Pazopanib

Pazopanib is een oraal toegediende, krachtige tyrosinekinaseremmer met meerdere doelwitten. Het werkt op receptoren van de angiogeneseroute, waarlangs tumoren nieuwe bloedvaten vormen, en op de stamcelfactorreceptor c-KIT.

Werkingsmechanisme

• Doelwitten: pazopanib remt VEGFR-1, -2 en -3, PDGFR-α en -β en c-KIT, met IC50-waarden van respectievelijk 10, 30, 47, 71, 84 en 74 nM.
• Receptorremming: in cellen blokkeerde het dosisafhankelijk de door ligand geïnduceerde auto-fosforylering van VEGFR-2, c-Kit en PDGFR. Bij muizen remde het de door VEGF geïnduceerde VEGFR-2-fosforylering in de long, de angiogenese in verschillende diermodellen en de groei van meerdere xenografts van menselijke tumoren.
• Effecten bij patiënten: bij de concentraties die met de behandeling worden bereikt, zijn een verminderde bloedstroom in de tumor, verhoogde apoptose van tumorcellen, tragere tumorgroei en een lagere interstitiële vloeistofdruk waargenomen.
• Farmacogenomica: in een meta-analyse van 31 klinische studies kwam ALAT boven 5 maal de bovengrens van normaal (graad 3) voor bij 19% van de dragers van het HLA-B*57:01-allel en bij 10% van de niet-dragers; 133 van de 2.235 patiënten (6%) waren drager.

Farmacokinetiek

• Absorptie: langzaam en onvolledig; de absolute biologische beschikbaarheid van een tablet van 800 mg is ongeveer 21% bij kankerpatiënten. Na een eenmalige dosis van 800 mg werd de piekconcentratie (ongeveer 19 ± 13 µg/ml) bereikt na een mediaan van 3,5 uur (bereik 1,0–11,9) en bedroeg de AUC0–∞ ongeveer 650 ± 500 µg·h/ml. Dagelijkse dosering verhoogt de AUC 1,23- tot 4-voudig, en doses boven 800 mg gaven geen consistente verdere stijging. Een vetrijke of vetarme maaltijd verdubbelt de AUC en de piekconcentratie ongeveer, daarom wordt pazopanib ten minste 2 uur na of 1 uur vóór voedsel ingenomen. Een fijngemaakte tablet van 400 mg verhoogde de AUC(0–72) met 46% en de piek ongeveer 2-voudig.
• Distributie: voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie over 10–100 µg/ml. Pazopanib is een substraat van P-glycoproteïne en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4, met kleine bijdragen van CYP1A2 en CYP2C8. De vier belangrijkste metabolieten vormen slechts 6% van de plasmablootstelling; één is in vitro ongeveer even krachtig als pazopanib en de andere zijn 10- tot 20-voudig minder actief, dus de activiteit hangt voornamelijk af van de moederverbinding.
• Eliminatie: langzaam, met een gemiddelde halfwaardetijd van 30,9 uur na 800 mg. De eliminatie gebeurt voornamelijk via de feces; minder dan 4% van een dosis wordt als pazopanib en metabolieten in de urine uitgescheiden.
• Speciale populaties: nierfunctiestoornis heeft waarschijnlijk geen klinisch relevant effect op de blootstelling. Bij ernstige leverfunctiestoornis is de blootstelling bij een dosis van 200 mg duidelijk verlaagd en sterk wisselend.

• Niercelcarcinoom (RCC): bij volwassenen, voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder cytokinetherapie hebben gehad voor de gevorderde ziekte.
• Wekedelensarcoom (WDS): bij volwassen patiënten met geselecteerde subtypen van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie hebben gehad voor gemetastaseerde ziekte of bij wie de ziekte is gevorderd binnen 12 maanden na (neo)adjuvante therapie. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische subtypen van wekedelensarcoom (zie rubriek 5.1 van de SmPC).

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van gepoolde studies bij niercelcarcinoom (1.149 patiënten) en wekedelensarcoom (382 patiënten) en van meldingen na het in de handel brengen. De meest voorkomende reacties (ten minste 10% van de patiënten, elke graad) waren diarree, verandering van haarkleur, huidhypopigmentatie, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsafname, pijn en verhoogd ALAT en ASAT. De onderstaande groepen volgen de tabel voor niercelcarcinoom; verschillen in de tabel voor sarcoom worden aan het eind vermeld.

Zeer vaak (≥1/10): verminderde eetlust; dysgeusie, hoofdpijn; hypertensie; diarree, misselijkheid, braken, buikpijn; verandering van haarkleur, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, alopecia, huiduitslag; proteïnurie; vermoeidheid; verhoogd ALAT en ASAT.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infecties (met of zonder neutropenie); trombocytopenie, neutropenie, leukopenie; hypothyreoïdie; hypofosfatemie, dehydratie; slapeloosheid; duizeligheid, lethargie, paresthesie, perifere sensorische neuropathie; wazig zien; opvliegers, blozen, veneuze trombo-embolische voorvallen; epistaxis, dysfonie, dyspneu, hemoptoë; stomatitis, dyspepsie, flatulentie, opgezette buik, mondzweren, droge mond; hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctie, hepatotoxiciteit; huidhypopigmentatie, droge huid, pruritus, erytheem, huiddepigmentatie, hyperhidrose; artralgie, myalgie, spierspasmen; slijmvliesontsteking, asthenie, oedeem, pijn op de borst; gewichtsafname en verhogingen van bilirubine in het bloed, creatinine, lipase, amylase, gamma-glutamyltransferase, thyreoïdstimulerend hormoon, bloeddruk en ureum in het bloed, met verlaagd aantal witte bloedcellen en afwijkende leverfunctietests.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): infectie van het tandvlees, infectieuze peritonitis; tumorpijn; polycytemie; hypomagnesiëmie; hypo-esthesie, voorbijgaande ischemische aanval, somnolentie, cerebrovasculair accident, ischemische beroerte; netvliesloslating, netvliesscheur, verkleuring van de wimpers; bradycardie, myocardinfarct, hartfunctiestoornis, myocardischemie; hypertensieve crisis, bloeding; rinorroe, longbloeding, pneumothorax; pancreatitis, rectale, anale, orale, bovenste gastro-intestinale, oesofageale, hemorroïdale en retroperitoneale bloeding, hematochezie, melena, hematemesis, perforatie van de dikke darm en het ileum, enterocutane fistel, frequente stoelgang; geelzucht, geneesmiddelgeïnduceerde leverschade, leverfalen; nagelaandoeningen, huidexfoliatie, fotosensitiviteitsreactie en verscheidene andere soorten huiduitslag; pijn van het skeletspierstelsel; bloeding van de urinewegen; menorragie, vaginale bloeding, metrorragie; koude rillingen, slijmvliesaandoening; verhoogde leverenzymen en transaminasen, verlaagde bloedglucose, QT-verlenging op het ECG, afwijkende schildklierfunctietests, verhoogde systolische of diastolische bloeddruk.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): trombotische microangiopathie (waaronder trombotische trombocytopenische purpura en hemolytisch-uremisch syndroom); posterieur reversibel encefalopathiesyndroom / reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom; aneurysma’s en arteriële dissecties; interstitiële longziekte / pneumonitis.

Niet bekend: tumorlysesyndroom.

Studies bij wekedelensarcoom: sommige categorieën verschillen. Tumorpijn, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie, hypoalbuminemie, stomatitis, huidhypopigmentatie, exfoliatieve huiduitslag en gewichtsafname kwamen zeer vaak voor, en hartfunctiestoornis, linkerventrikeldisfunctie, bradycardie, pneumothorax, longbloeding en hoest kwamen vaak voor. Neutropenie, trombocytopenie en palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom werden vaker gezien bij patiënten van Oost-Aziatische afkomst. Het veiligheidsprofiel bij de 101 onderzochte pediatrische patiënten was vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

Belangrijke ernstige reacties: de belangrijkste ernstige reacties in de studies, elk bij minder dan 1% van de patiënten, waren voorbijgaande ischemische aanval, ischemische beroerte, myocardischemie en -infarct, herseninfarct, hartfunctiestoornis, gastro-intestinale perforatie en fistel, QT-verlenging, torsade de pointes, en long-, gastro-intestinale en cerebrale bloeding. In sarcoomstudies waren veneuze trombo-embolische voorvallen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax ook belangrijk. Fatale voorvallen die mogelijk verband hielden met pazopanib waren gastro-intestinale bloeding, longbloeding of hemoptoë, afwijkende leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte.

Pazopanib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en is een substraat van P-glycoproteïne en BCRP, dus remmers en inductoren van deze routes veranderen de blootstelling eraan.

• Sterke remmers van CYP3A4, P-gp of BCRP (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, claritromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol): ketoconazol verhoogde de AUC(0–24) van pazopanib met 66% en de piek met 45%. De SmPC adviseert deze combinaties te vermijden en alternatieve geneesmiddelen te kiezen zonder of met minimaal remmend vermogen. In de interactiestudie gaf 400 mg eenmaal daags met ketoconazol bij de meeste patiënten een blootstelling vergelijkbaar met 800 mg alleen, hoewel sommige patiënten een hogere blootstelling hadden. Hyperglykemie is gezien bij gelijktijdig gebruik van ketoconazol.
• Inductoren van CYP3A4: vermijden, omdat de blootstelling aan pazopanib kan dalen. Sint-janskruid verlaagt de pazopanibconcentraties.
• Grapefruitsap: bevat een CYP3A4-remmer en kan de plasmaconcentraties verhogen; vermijd het tijdens de behandeling.
• Simvastatine: verhoogt het risico op ALAT-verhogingen; met voorzichtigheid en nauwlettende controle gebruiken.
• Substraten van UGT1A1 (bijvoorbeeld irinotecan): met voorzichtigheid gebruiken, omdat pazopanib UGT1A1 remt.
• Antiaritmica en andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: gebruik pazopanib met voorzichtigheid; zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.
• Andere antikankertherapieën: studies waarin pazopanib werd gecombineerd met pemetrexed, lapatinib of pembrolizumab zijn vroegtijdig gestopt wegens verhoogde toxiciteit en/of mortaliteit, en er is geen veilige en werkzame combinatiedosis vastgesteld.
• Voedsel en antacida: voedsel verdubbelt de blootstelling ongeveer, daarom wordt pazopanib zonder voedsel ingenomen. Antacida moeten enkele uren gescheiden worden van pazopanib.

De behandeling mag alleen worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Pazopanib wordt via de mond ingenomen zonder voedsel, ten minste een uur vóór of twee uur na een maaltijd. De tabletten worden heel doorgeslikt met water en niet gebroken of fijngemaakt.

Aanbevolen dosis

• 800 mg eenmaal daags voor zowel niercelcarcinoom als wekedelensarcoom.

Dosisaanpassingen

• De dosis kan worden verlaagd of verhoogd in stappen van 200 mg, afhankelijk van de individuele verdraagbaarheid, om bijwerkingen te beheersen. Zij mag niet hoger zijn dan 800 mg.
• Dosiswijzigingen bij geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit staan onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Speciale populaties

• Ouderen: gegevens bij patiënten van 65 jaar en ouder zijn beperkt. In de studies bij niercelcarcinoom waren er geen klinisch significante verschillen in veiligheid tussen patiënten van 65 jaar of ouder en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid bij sommige oudere patiënten kan niet worden uitgesloten.
• Nierfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig als de creatinineklaring hoger is dan 30 ml/min. Voorzichtigheid is geboden onder 30 ml/min omdat er geen ervaring is.
• Leverfunctiestoornis: bij alle patiënten worden leverfunctietests gedaan vóór en tijdens de behandeling. Bij lichte of matige stoornis wordt pazopanib met voorzichtigheid en nauwlettende controle van de verdraagbaarheid gebruikt. De dosis blijft 800 mg eenmaal daags bij lichte afwijkingen van de serumleverwaarden (normaal bilirubine met elke mate van ALAT-verhoging, of bilirubine boven normaal en tot 1,5 maal de bovengrens van normaal ongeacht ALAT). Bij matige stoornis (bilirubine boven 1,5 tot 3 maal de bovengrens van normaal, ongeacht ALAT) is de aanbevolen dosis 200 mg eenmaal daags. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij ernstige stoornis (totaal bilirubine boven 3 maal de bovengrens van normaal, ongeacht ALAT).
• Kinderen en adolescenten: pazopanib mag niet worden gebruikt onder de leeftijd van 2 jaar vanwege veiligheidsbezwaren voor de groei en rijping van organen. Veiligheid en werkzaamheid bij 2 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld en er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan.

Leverfunctie en hepatotoxiciteit

• Leverfalen: er zijn gevallen van leverfalen gemeld, waaronder sterfgevallen. In de studies stegen de serumtransaminasen (ALAT, ASAT) en bilirubine; in de meeste gevallen stegen alleen ALAT en ASAT, zonder stijging van alkalische fosfatase of bilirubine. Patiënten ouder dan 60 jaar hebben mogelijk een groter risico op een lichte (boven 3 maal de bovengrens van normaal) tot ernstige (boven 8 maal) ALAT-verhoging, en dragers van het HLA-B*57:01-allel hebben een hoger risico op aan pazopanib gerelateerde ALAT-verhogingen. De leverfunctie moet bij alle patiënten worden gecontroleerd, ongeacht genotype of leeftijd.
• Controleschema: serumleverwaarden vóór de start, in week 3, 5, 7 en 9, daarna in maand 3 en 4, met extra tests indien klinisch geïndiceerd. Na maand 4 moet periodieke controle worden voortgezet.
• Dosisaanpassing bij geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit (tabel 1 van de SmPC, die geldt voor patiënten met de daar vermelde uitgangswaarden voor bilirubine en transaminasen):
  • Transaminasen tussen 3 en 8 maal de bovengrens van normaal: pazopanib voortzetten met wekelijkse levercontrole totdat de transaminasen terugkeren naar graad 1 of de uitgangswaarde.
  • Transaminasen boven 8 maal de bovengrens van normaal: pazopanib onderbreken totdat ze terugkeren naar graad 1 of de uitgangswaarde. Als het mogelijke voordeel van herstarten groter wordt geacht dan het risico op hepatotoxiciteit, herstarten met een verlaagde dosis van 400 mg per dag met wekelijkse serumleverwaarden gedurende 8 weken. Als transaminasen boven 3 maal de bovengrens van normaal terugkeren, pazopanib definitief stoppen.
  • Transaminasen boven 3 maal de bovengrens van normaal samen met bilirubine boven 2 maal: pazopanib definitief stoppen en de patiënt controleren totdat de waarden terugkeren naar graad 1 of de uitgangswaarde.
• Syndroom van Gilbert: pazopanib remt UGT1A1, dus bij patiënten met het syndroom van Gilbert kan lichte indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie optreden. Als alleen lichte indirecte hyperbilirubinemie aanwezig is, bij bekend of vermoed syndroom van Gilbert, samen met ALAT boven 3 maal de bovengrens van normaal, behandel dan zoals bij geïsoleerde ALAT-verhogingen.
• Simvastatine: gebruik ervan met pazopanib verhoogt het risico op ALAT-verhogingen.

Cardiovasculaire en bloedingsrisico’s

• Hypertensie: hypertensie, waaronder hypertensieve crisis, trad op. De bloeddruk moet vóór de start goed onder controle zijn, binnen een week na de start worden gecontroleerd en daarna regelmatig (ongeveer 40% van de gevallen trad op vóór dag 9 en ongeveer 90% in de eerste 18 weken), en worden behandeld met antihypertensieve therapie en dosisaanpassing. Pazopanib wordt gestopt bij hypertensieve crisis of bij ernstige hypertensie die aanhoudt ondanks behandeling en dosisverlaging.
• Hartfunctiestoornis en hartfalen: bij patiënten met bestaande hartfunctiestoornis moeten voordeel en risico worden afgewogen; gebruik bij matig tot ernstig hartfalen of lage linkerventrikelejectiefractie is niet onderzocht. Bij risicopatiënten wordt een LVEF-beoordeling bij aanvang en periodiek aanbevolen. Onderbreking en/of dosisverlaging, samen met behandeling van de hypertensie, wordt geadviseerd bij een significante daling van de LVEF.
• QT-verlenging en torsade de pointes: voorzichtigheid bij patiënten met QT-verlenging in de voorgeschiedenis, die antiaritmica of andere QT-verlengende geneesmiddelen gebruiken of relevante hartziekte hebben. ECG’s bij aanvang en periodiek worden aanbevolen, waarbij calcium, magnesium en kalium binnen het normale bereik worden gehouden.
• Arteriële en veneuze trombotische voorvallen: myocardinfarct, myocardischemie, ischemische beroerte en voorbijgaande ischemische aanval, sommige fataal, zijn opgetreden; voorzichtigheid bij patiënten met een verhoogd risico of met voorgeschiedenis, en pazopanib is niet onderzocht na een voorval in de voorafgaande 6 maanden. Veneuze trombo-embolie, waaronder fatale longembolie, kwam vaker voor bij wekedelensarcoom (5%) dan bij niercelcarcinoom (2%).
• Trombotische microangiopathie: pazopanib wordt definitief gestopt; de effecten waren omkeerbaar na stopzetting.
• Bloeding: er zijn fatale bloedingen opgetreden. Pazopanib is niet onderzocht na hemoptoë, hersenbloeding of klinisch significante gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 6 maanden; met voorzichtigheid gebruiken wanneer het bloedingsrisico aanzienlijk is.
• Aneurysma’s en arteriële dissecties: remmers van de VEGF-route kunnen deze bevorderen, dus het risico wordt vóór de start afgewogen, vooral bij hypertensie of aneurysma’s in de voorgeschiedenis.

Overige waarschuwingen

• PRES/RPLS: posterieur reversibel encefalopathiesyndroom kan zich presenteren met hoofdpijn, hypertensie, convulsie, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele of neurologische stoornissen, en kan fataal zijn; pazopanib definitief stoppen.
• Interstitiële longziekte en pneumonitis: kunnen fataal zijn; patiënten worden gecontroleerd op pulmonale symptomen en pazopanib wordt gestopt.
• Gastro-intestinale perforatie en fistel: er zijn fatale perforaties opgetreden; met voorzichtigheid gebruiken bij risicopatiënten.
• Wondgenezing: VEGF-remmers kunnen deze verstoren, daarom wordt pazopanib ten minste 7 dagen vóór een geplande operatie gestopt, hervat wanneer de wondgenezing als voldoende wordt beoordeeld, en gestopt bij wonddehiscentie.
• Hypothyreoïdie en proteïnurie: de schildklierfunctie wordt bij aanvang en periodiek gemeten; urineonderzoek wordt bij aanvang en periodiek gedaan, en pazopanib wordt gestopt bij nefrotisch syndroom.
• Tumorlysesyndroom: waaronder fatale gevallen; het risico is hoger bij snel groeiende tumoren, hoge tumorlast, nierdisfunctie of dehydratie, en vóór de start moeten preventieve maatregelen worden overwogen, zoals behandeling van een hoog urinezuur en intraveneuze hydratatie.
• Pneumothorax en infecties: pneumothorax trad op in sarcoomstudies. Ernstige infecties, met of zonder neutropenie en soms fataal, zijn gemeld.
• Kinderen: niet te geven aan kinderen jonger dan 2 jaar.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens en dierstudies tonen reproductietoxiciteit aan. Pazopanib mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de toestand van de vrouw dit vereist, en het mogelijke risico voor de foetus moet dan worden uitgelegd.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis adequate anticonceptie gebruiken. Mannelijke patiënten, ook na een vasectomie, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis condooms gebruiken.
• Borstvoeding: veilig gebruik is niet vastgesteld en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten; de borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: dierstudies wijzen erop dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan worden beïnvloed.

Natrium

Elke filmomhulde tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Pazopanib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten vermijden te rijden of machines te bedienen als zij zich duizelig, moe of zwak voelen.

Votrient vereist geen speciale bewaarcondities. De tabletten worden geleverd in HDPE-flessen met kindveilige polypropyleen sluitingen: 200 mg in flessen van 30 of 90 tabletten, 400 mg in flessen van 30 of 60 tabletten (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).

3 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de handelsvergunning). De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De tabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.