Пазопаниб

Пазопаниб — пероральный мощный многоцелевой ингибитор тирозинкиназ. Он действует на рецепторы пути ангиогенеза, с помощью которого опухоли формируют новые кровеносные сосуды, и на рецептор фактора стволовых клеток c-KIT.

Механизм действия

• Мишени: пазопаниб ингибирует VEGFR-1, -2 и -3, PDGFR-α и -β и c-KIT со значениями IC50 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нМ соответственно.
• Ингибирование рецепторов: в клетках он дозозависимо блокировал лиганд-индуцированное аутофосфорилирование VEGFR-2, c-Kit и PDGFR. У мышей он ингибировал VEGF-индуцированное фосфорилирование VEGFR-2 в лёгких, ангиогенез в нескольких животных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухолей человека.
• Эффекты у пациентов: при концентрациях, достигаемых в ходе лечения, наблюдались снижение кровотока в опухоли, усиление апоптоза опухолевых клеток, замедление роста опухоли и снижение давления интерстициальной жидкости.
• Фармакогеномика: в метаанализе 31 клинического исследования повышение АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (3-я степень) отмечалось у 19 % носителей аллеля HLA-B*57:01 и у 10 % неносителей; из 2 235 пациентов 133 (6 %) были носителями.

Фармакокинетика

• Абсорбция: медленная и неполная; абсолютная биодоступность таблетки 800 мг составляет около 21 % у онкологических пациентов. После однократного приёма 800 мг пиковая концентрация (около 19 ± 13 мкг/мл) достигалась через 3,5 часа (медиана; диапазон 1,0–11,9), а AUC0–∞ составляла около 650 ± 500 мкг·ч/мл. Ежедневный приём увеличивает AUC в 1,23–4 раза, а дозы выше 800 мг не давали постоянного дальнейшего увеличения. Приём пищи с высоким или низким содержанием жиров примерно вдвое увеличивает AUC и пиковую концентрацию, поэтому пазопаниб принимают не менее чем через 2 часа после или за 1 час до приёма пищи. Измельчённая таблетка 400 мг увеличила AUC(0–72) на 46 %, а пиковую концентрацию — примерно в 2 раза.
• Распределение: более 99 % связывается с белками плазмы независимо от концентрации в диапазоне 10–100 мкг/мл. Пазопаниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
• Метаболизм: главным образом CYP3A4, с небольшим вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Четыре основных метаболита составляют лишь 6 % плазменной экспозиции; один из них in vitro примерно так же активен, как пазопаниб, а остальные в 10–20 раз менее активны, поэтому активность определяется в основном исходным соединением.
• Выведение: медленное, средний период полувыведения составляет 30,9 часа после приёма 800 мг. Выведение происходит в основном с калом; менее 4 % дозы выводится с мочой в виде пазопаниба и метаболитов.
• Особые группы пациентов: нарушение функции почек, вероятно, не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию. При тяжёлом нарушении функции печени экспозиция при дозе 200 мг заметно снижена и сильно варьирует.

• Почечно-клеточная карцинома (ПКК): у взрослых — для терапии первой линии распространённой почечно-клеточной карциномы и для пациентов, ранее получавших цитокиновую терапию по поводу распространённого заболевания.
• Саркома мягких тканей (СМТ): у взрослых пациентов с отдельными подтипами распространённой саркомы мягких тканей, ранее получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания или у которых наступило прогрессирование в течение 12 месяцев после (нео)адъювантной терапии. Эффективность и безопасность установлены только при некоторых гистологических подтипах саркомы мягких тканей (см. раздел 5.1 SmPC).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные о безопасности получены из объединённых исследований при почечно-клеточной карциноме (1 149 пациентов) и саркоме мягких тканей (382 пациента), а также из пострегистрационных сообщений. Наиболее частыми реакциями (не менее чем у 10 % пациентов, любой степени) были диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, эксфолиативная сыпь, артериальная гипертензия, тошнота, головная боль, утомляемость, анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, снижение массы тела, боль, а также повышение АЛТ и АСТ. Приведённые ниже группы соответствуют таблице для почечно-клеточной карциномы; отличия в таблице для саркомы указаны в конце.

Очень частые (≥1/10): снижение аппетита; дисгевзия, головная боль; артериальная гипертензия; диарея, тошнота, рвота, боль в животе; изменение цвета волос, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, сыпь; протеинурия; утомляемость; повышение АЛТ и АСТ.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции (с нейтропенией или без неё); тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; гипотиреоз; гипофосфатемия, обезвоживание; бессонница; головокружение, вялость, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия; нечёткость зрения; приливы жара, покраснение кожи лица, венозные тромбоэмболические явления; носовое кровотечение, дисфония, одышка, кровохарканье; стоматит, диспепсия, метеоризм, вздутие живота, изъязвление слизистой рта, сухость во рту; гипербилирубинемия, нарушение функции печени, гепатотоксичность; гипопигментация кожи, сухость кожи, зуд, эритема, депигментация кожи, гипергидроз; артралгия, миалгия, мышечные спазмы; воспаление слизистых оболочек, астения, отёки, боль в груди; снижение массы тела и повышение билирубина крови, креатинина, липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы, тиреотропного гормона, артериального давления и мочевины крови, со снижением числа лейкоцитов и отклонениями печёночных проб.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): инфекция дёсен, инфекционный перитонит; боль в опухоли; полицитемия; гипомагниемия; гипестезия, транзиторная ишемическая атака, сонливость, нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт; отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, изменение цвета ресниц; брадикардия, инфаркт миокарда, сердечная дисфункция, ишемия миокарда; гипертонический криз, кровотечение; ринорея, лёгочное кровотечение, пневмоторакс; панкреатит, ректальное, анальное, ротовое, из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, пищеводное, геморроидальное и забрюшинное кровотечение, гематохезия, мелена, кровавая рвота, перфорация толстой и подвздошной кишки, энтерокожный свищ, учащённый стул; желтуха, лекарственное поражение печени, печёночная недостаточность; поражения ногтей, шелушение кожи, реакция фотосенсибилизации и несколько других видов сыпи; скелетно-мышечная боль; кровотечение из мочевыводящих путей; менорагия, вагинальное кровотечение, метроррагия; озноб, поражение слизистых оболочек; повышение печёночных ферментов и трансаминаз, снижение глюкозы крови, удлинение интервала QT на ЭКГ, отклонения показателей функции щитовидной железы, повышение систолического или диастолического артериального давления.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром); синдром задней обратимой энцефалопатии / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии; аневризмы и расслоения артерий; интерстициальное заболевание лёгких / пневмонит.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли.

Исследования при саркоме мягких тканей: некоторые категории отличаются. Боль в опухоли, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, гипоальбуминемия, стоматит, гипопигментация кожи, эксфолиативная сыпь и снижение массы тела были очень частыми, а сердечная дисфункция, дисфункция левого желудочка, брадикардия, пневмоторакс, лёгочное кровотечение и кашель — частыми. Нейтропения, тромбоцитопения и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения. Профиль безопасности у 101 изученного педиатрического пациента был сходен с таковым у взрослых.

Важные серьёзные реакции: наиболее важными серьёзными реакциями в исследованиях, каждая менее чем у 1 % пациентов, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия и инфаркт миокарда, инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и свищ желудочно-кишечного тракта, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт», а также лёгочное, желудочно-кишечное и внутримозговое кровотечение. В исследованиях при саркоме также были важны венозные тромбоэмболические явления, дисфункция левого желудочка и пневмоторакс. К фатальным событиям, возможно связанным с пазопанибом, относились желудочно-кишечное кровотечение, лёгочное кровотечение или кровохарканье, нарушение функции печени, перфорация кишечника и ишемический инсульт.

Пазопаниб метаболизируется главным образом CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина и BCRP, поэтому ингибиторы и индукторы этих путей изменяют его экспозицию.

• Сильные ингибиторы CYP3A4, P-gp или BCRP (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол): кетоконазол повышал AUC(0–24) пазопаниба на 66 %, а пиковую концентрацию — на 45 %. SmPC рекомендует избегать этих сочетаний и выбирать альтернативные препараты без ингибирующего потенциала или с минимальным потенциалом. В исследовании взаимодействия 400 мг один раз в сутки с кетоконазолом давали у большинства пациентов экспозицию, сходную с таковой при приёме 800 мг в отдельности, хотя у некоторых пациентов экспозиция была выше. При одновременном применении кетоконазола наблюдалась гипергликемия.
• Индукторы CYP3A4: следует избегать, так как экспозиция пазопаниба может снижаться. Зверобой снижает концентрации пазопаниба.
• Грейпфрутовый сок: содержит ингибитор CYP3A4 и может повышать концентрации в плазме; его следует избегать во время лечения.
• Симвастатин: повышает риск повышения АЛТ; применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.
• Субстраты UGT1A1 (например, иринотекан): применять с осторожностью, поскольку пазопаниб ингибирует UGT1A1.
• Антиаритмические препараты и другие препараты, удлиняющие интервал QT: применять пазопаниб с осторожностью; см. раздел «Особые указания».
• Другие противоопухолевые методы лечения: исследования, в которых пазопаниб сочетали с пеметрекседом, лапатинибом или пембролизумабом, были досрочно прекращены из-за повышенной токсичности и/или смертности, и безопасная и эффективная доза комбинации не установлена.
• Пища и антациды: пища примерно вдвое повышает экспозицию, поэтому пазопаниб принимают без пищи. Между приёмом антацидов и пазопаниба должно пройти несколько часов.

Лечение должен начинать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Пазопаниб принимают внутрь без пищи, не менее чем за один час до или через два часа после приёма пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой; их не разламывают и не измельчают.

Рекомендуемая доза

• 800 мг один раз в сутки как при почечно-клеточной карциноме, так и при саркоме мягких тканей.

Коррекция дозы

• Дозу можно уменьшать или увеличивать шагами по 200 мг в зависимости от индивидуальной переносимости для устранения нежелательных реакций. Она не должна превышать 800 мг.
• Изменения дозы при лекарственной гепатотоксичности изложены в разделе «Особые указания».

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: данные у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. В исследованиях при почечно-клеточной карциноме не было клинически значимых различий в безопасности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами, но более высокую чувствительность у некоторых пожилых пациентов исключить нельзя.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется, если клиренс креатинина превышает 30 мл/мин. При значениях ниже 30 мл/мин рекомендуется осторожность, так как опыта нет.
• Нарушение функции печени: функциональные пробы печени проводят у всех пациентов до и во время лечения. При лёгком или умеренном нарушении пазопаниб применяют с осторожностью и тщательным наблюдением за переносимостью. Доза остаётся 800 мг один раз в сутки при лёгких отклонениях печёночных проб сыворотки (нормальный билирубин при любой степени повышения АЛТ либо билирубин выше нормы и до 1,5 раза выше верхней границы нормы независимо от АЛТ). При умеренном нарушении (билирубин выше 1,5 до 3 раз верхней границы нормы независимо от АЛТ) рекомендуемая доза составляет 200 мг один раз в сутки. Пазопаниб не рекомендуется при тяжёлом нарушении (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы независимо от АЛТ).
• Дети и подростки: пазопаниб нельзя применять у детей младше 2 лет из-за опасений по поводу безопасности в отношении роста и созревания органов. Безопасность и эффективность в возрасте от 2 до 18 лет не установлены, и рекомендации по дозе дать нельзя.

Функция печени и гепатотоксичность

• Печёночная недостаточность: сообщалось о случаях печёночной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. В исследованиях повышались сывороточные трансаминазы (АЛТ, АСТ) и билирубин; в большинстве случаев повышались только АЛТ и АСТ без повышения щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет может быть выше риск повышения АЛТ — от лёгкого (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) до тяжёлого (более чем в 8 раз), а у носителей аллеля HLA-B*57:01 выше риск повышения АЛТ, связанного с пазопанибом. Функцию печени следует контролировать у всех пациентов независимо от генотипа или возраста.
• График контроля: сывороточные печёночные пробы до начала лечения, на 3-й, 5-й, 7-й и 9-й неделях, затем на 3-м и 4-м месяцах, с дополнительными пробами по клиническим показаниям. После 4-го месяца периодический контроль следует продолжать.
• Коррекция дозы при лекарственной гепатотоксичности (таблица 1 SmPC, применимая к пациентам с указанными там исходными значениями билирубина и трансаминаз):
  • Трансаминазы в пределах от 3 до 8 раз выше верхней границы нормы: продолжать пазопаниб с еженедельным контролем печени до возвращения трансаминаз к 1-й степени или исходному уровню.
  • Трансаминазы более чем в 8 раз выше верхней границы нормы: прервать приём пазопаниба до их возвращения к 1-й степени или исходному уровню. Если потенциальная польза возобновления лечения признана превосходящей риск гепатотоксичности, возобновить приём в сниженной дозе 400 мг в сутки с еженедельными сывороточными печёночными пробами в течение 8 недель. Если трансаминазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы появятся вновь, пазопаниб отменить навсегда.
  • Трансаминазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы вместе с билирубином более чем в 2 раза выше нормы: пазопаниб отменить навсегда и наблюдать за пациентом до возвращения значений к 1-й степени или исходному уровню.
• Синдром Жильбера: пазопаниб ингибирует UGT1A1, поэтому у пациентов с синдромом Жильбера может возникать лёгкая непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия. Если при известном или предполагаемом синдроме Жильбера имеется только лёгкая непрямая гипербилирубинемия вместе с АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, действуют так же, как при изолированном повышении АЛТ.
• Симвастатин: его применение вместе с пазопанибом повышает риск повышения АЛТ.

Сердечно-сосудистые риски и риск кровотечений

• Артериальная гипертензия: наблюдалась артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым до начала лечения, проверяться в течение недели после начала и часто в дальнейшем (около 40 % случаев возникли к 9-му дню и около 90 % — в первые 18 недель), а лечение проводится антигипертензивной терапией и коррекцией дозы. Пазопаниб отменяют при гипертоническом кризе или при тяжёлой гипертензии, сохраняющейся несмотря на лечение и снижение дозы.
• Сердечная дисфункция и сердечная недостаточность: у пациентов с ранее существовавшей сердечной дисфункцией следует оценивать пользу и риск; применение при сердечной недостаточности средней и тяжёлой степени или при сниженной фракции выброса левого желудочка не изучалось. У пациентов группы риска рекомендуется оценка ФВ ЛЖ до начала лечения и периодически. При значительном снижении ФВ ЛЖ рекомендуются прерывание и/или снижение дозы вместе с лечением гипертензии.
• Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт»: осторожность у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или другие препараты, удлиняющие интервал QT, или имеющих значимое заболевание сердца. Рекомендуется ЭКГ до начала лечения и периодически, при этом уровни кальция, магния и калия следует поддерживать в пределах нормы.
• Артериальные и венозные тромботические события: наблюдались инфаркт миокарда, ишемия миокарда, ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака, в ряде случаев со смертельным исходом; осторожность у пациентов с повышенным риском или с такими событиями в анамнезе, а пазопаниб не изучался после события в предшествующие 6 месяцев. Венозная тромбоэмболия, включая фатальную тромбоэмболию лёгочной артерии, возникала чаще при саркоме мягких тканей (5 %), чем при почечно-клеточной карциноме (2 %).
• Тромботическая микроангиопатия: пазопаниб отменяют навсегда; после прекращения лечения эффекты были обратимы.
• Кровотечения: наблюдались кровотечения с летальным исходом. Пазопаниб не изучался после кровохарканья, внутримозгового кровоизлияния или клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения за последние 6 месяцев; применять с осторожностью при значительном риске кровотечения.
• Аневризмы и расслоения артерий: ингибиторы пути VEGF могут способствовать их возникновению, поэтому перед началом лечения риск оценивают, особенно при гипертензии или аневризмах в анамнезе.

Другие предупреждения

• PRES/RPLS: синдром задней обратимой энцефалопатии может проявляться головной болью, гипертензией, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями и может закончиться смертью; пазопаниб отменить навсегда.
• Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит: могут закончиться смертью; за пациентами наблюдают на предмет лёгочных симптомов, и пазопаниб отменяют.
• Перфорация и свищ желудочно-кишечного тракта: наблюдались перфорации с летальным исходом; применять с осторожностью у пациентов группы риска.
• Заживление ран: ингибиторы VEGF могут нарушать его, поэтому пазопаниб отменяют не менее чем за 7 дней до планового хирургического вмешательства, возобновляют, когда заживление раны признано достаточным, и отменяют при расхождении краёв раны.
• Гипотиреоз и протеинурия: функцию щитовидной железы определяют до начала лечения и периодически; анализ мочи проводят до начала лечения и периодически, а пазопаниб отменяют при нефротическом синдроме.
• Синдром лизиса опухоли: включая случаи со смертельным исходом; риск выше при быстро растущих опухолях, большой опухолевой массе, нарушении функции почек или обезвоживании, и перед началом лечения следует рассмотреть профилактические меры, такие как лечение высокого уровня мочевой кислоты и внутривенная гидратация.
• Пневмоторакс и инфекции: пневмоторакс возникал в исследованиях при саркоме. Сообщалось о серьёзных инфекциях, с нейтропенией или без неё, иногда со смертельным исходом.
• Дети: не назначать детям младше 2 лет.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных данных нет, а исследования на животных показывают репродуктивную токсичность. Пазопаниб не следует применять при беременности, если состояние женщины не требует этого, и тогда необходимо объяснить потенциальную опасность для плода.
• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 2 недель после последней дозы. Пациенты-мужчины, включая перенёсших вазэктомию, должны использовать презервативы во время лечения и в течение не менее 2 недель после последней дозы.
• Грудное вскармливание: безопасность применения не установлена, и риск для ребёнка исключить нельзя; грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: исследования на животных показывают, что мужская и женская фертильность может нарушаться.

Натрий

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Пазопаниб не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами, если они чувствуют головокружение, усталость или слабость.

Для препарата Votrient особых условий хранения не требуется. Таблетки поставляются во флаконах из HDPE с защищёнными от детей полипропиленовыми крышками: 200 мг — во флаконах по 30 или 90 таблеток, 400 мг — во флаконах по 30 или 60 таблеток (возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу).

3 года.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (приложение II B к регистрационному удостоверению). Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.