Panobinostat

O panobinostat é um inibidor da desacetilase das histonas (HDAC) que bloqueia a atividade enzimática das HDAC em concentrações nanomolares. As HDAC removem grupos acetilo dos resíduos de lisina das histonas e de algumas outras proteínas, e estão sobreexpressas no mieloma múltiplo. O panobinostat é mais citotóxico para as células tumorais do que para as células normais.

Mecanismo de ação

• Inibição das HDAC: o panobinostat inibe as HDAC das classes I, II e IV. Estas enzimas regulam a acetilação de um número muito elevado de proteínas envolvidas na transcrição genética, na reparação do ADN, no ciclo celular e na degradação de proteínas.
• Efeito epigenético: uma maior acetilação das histonas relaxa a cromatina e conduz à ativação transcricional. Nas células tumorais, o panobinostat provocou um aumento dependente da dose da acetilação das histonas H3 e H4 e uma maior expressão do gene supressor tumoral p21 (inibidor 1 da cinase dependente de ciclina), um mediador fundamental da paragem em G1 e da diferenciação.
• Paragem do ciclo celular e morte celular: in vitro, a acumulação de histonas e de outras proteínas acetiladas induziu paragem do ciclo celular e/ou apoptose de algumas células transformadas.
• Sinergia com o bortezomib: os dados laboratoriais mostram sinergia citotóxica com o inibidor do proteassoma bortezomib, o parceiro da associação no regime autorizado.
• Eletrofisiologia cardíaca: o panobinostat pode prolongar a repolarização ventricular (o intervalo QT); ver Advertências e precauções especiais.

Farmacocinética

• Absorção: rápida e quase completa, com concentrações máximas nas 2 horas seguintes a uma dose oral; a biodisponibilidade oral absoluta é de cerca de 21 %. A exposição é linear entre 10 e 30 mg e aumenta menos do que proporcionalmente com doses mais elevadas. Os alimentos não alteram a exposição global (AUC), mas reduzem a concentração máxima em menos de 45 % e atrasam-na 1 a 2,5 horas, pelo que as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.
• Distribuição: cerca de 90 % ligado às proteínas plasmáticas; a fração nos eritrócitos é de 0,60 in vitro; o volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 1000 l.
• Metabolismo: extenso; uma grande parte da dose é metabolizada antes de chegar à circulação sistémica. As vias são a redução, a hidrólise, a oxidação e a glucuronidação. A oxidação corresponde a cerca de 40 % da dose, principalmente através do CYP3A4, com participação menor do CYP2D6 e do CYP2C19. O panobinostat inalterado representa apenas 6–9 % da exposição plasmática relacionada com o fármaco, mas é considerado responsável pela atividade global. É um substrato da glicoproteína P (P-gp).
• Eliminação: após uma dose radiomarcada, 29–51 % da radioatividade foi encontrada na urina e 44–77 % nas fezes; o fármaco inalterado representou menos de 2,5 % da dose na urina e menos de 3,5 % nas fezes. A depuração renal aparente é de 2,4–5,5 l/h e a semivida terminal é de cerca de 37 horas.
• Populações especiais: a exposição aumentou 43 % no compromisso hepático ligeiro e 105 % (2 vezes) no moderado. Manteve-se inalterada no compromisso renal ligeiro a grave (não estudada na doença renal terminal nem em diálise). O panobinostat não foi avaliado em doentes com menos de 18 anos.

• Mieloma múltiplo: em associação com bortezomib e dexametasona, para o tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo recidivante e/ou refratário que tenham recebido pelo menos dois regimes de tratamento anteriores, incluindo bortezomib e um agente imunomodulador.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.

Os dados de segurança provêm principalmente do estudo de fase III Panorama 1, no qual 381 doentes com mieloma múltiplo receberam panobinostat 20 mg três vezes por semana (duas semanas de toma, uma semana de pausa) com bortezomib e dexametasona; a exposição mediana foi de 5,0 meses. As reações não hematológicas mais frequentes foram diarreia, fadiga, náuseas e vómitos, e as toxicidades hematológicas foram trombocitopenia, anemia, neutropenia e linfopenia. As frequências indicadas a seguir aplicam-se a toda a associação de panobinostat, bortezomib e dexametasona; as reações associadas ao bortezomib ou à dexametasona estão descritas nos respetivos RCM. As frequências das alterações das células sanguíneas e das alterações dos eletrólitos, da bilirrubina, da creatinina e das aminotransferases baseiam-se em valores laboratoriais.

Muito frequentes (≥1/10): infeções (infeção das vias respiratórias superiores, pneumonia); sangue e sistema linfático (pancitopenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia, linfopenia); metabolismo (diminuição do apetite, hipofosfatemia, hiponatremia, hipocaliemia); insónia; sistema nervoso (tonturas, cefaleias); hipotensão; respiratório (tosse, dispneia); gastrointestinal (diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, dispepsia); geral (fadiga, edema periférico, pirexia, astenia); diminuição de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções (choque séptico, infeção do trato urinário, infeção viral, herpes oral, colite por Clostridium difficile, otite média, celulite, sépsis, gastroenterite, infeção das vias respiratórias inferiores, candidíase); hipotiroidismo; metabolismo (hiperglicemia, desidratação, hipoalbuminemia, retenção de líquidos, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia); sistema nervoso (hemorragia intracraniana, síncope, tremor, disgeusia); hemorragia conjuntival; cardíaco (bradicardia, fibrilhação auricular, taquicardia sinusal, taquicardia, palpitações); vascular (hipertensão, hematoma, hipotensão ortostática); respiratório (insuficiência respiratória, fervores, pieira, epistaxe); gastrointestinal (hemorragia gastrointestinal, hematoquézia, gastrite, queilite, distensão abdominal, boca seca, flatulência); hepatobiliar (função hepática anormal, hiperbilirrubinemia); pele (lesões cutâneas, erupção cutânea, eritema); tumefação articular; renal e urinário (insuficiência renal, hematúria, incontinência urinária); arrepios e mal-estar; exames complementares (aumento da ureia no sangue, diminuição da taxa de filtração glomerular, aumento da fosfatase alcalina, prolongamento do QT no ECG, aumento da creatinina, da ALT e da AST).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pneumonia fúngica, hepatite B, aspergilose; enfarte do miocárdio; choque hemorrágico; hemorragia pulmonar, hemoptise; colite, hematemese, dor gastrointestinal; petéquias.

A tabela do RCM não lista reações raras, muito raras ou de frequência desconhecida.

Reações graves importantes: hemorragia de grau 3 ou 4 ocorreu em 4,2 % dos doentes, incluindo hemorragias gastrointestinais e pulmonares fatais (cinco doentes, 1,3 %, morreram de acontecimentos associados a hemorragia). Foram notificadas infeções graves e fatais (pneumonia, sépsis). Ocorreu neutropenia laboratorial em 75 % dos doentes (de grau 3 em 28 %, de grau 4 em 6,6 %), com neutropenia febril em 1,0 %; foram administradas transfusões de plaquetas a 33,3 % dos doentes (10,3 % com placebo). Ocorreram acontecimentos cardíacos (mais frequentemente fibrilhação auricular, taquicardia e palpitações) em 17,6 % dos doentes, contra 9,8 % com placebo mais bortezomib e dexametasona, e síncope em 6,0 % contra 2,4 %. Ocorreram valores de QTcF entre 480 e 500 ms em 1,3 % dos doentes e nenhum excedeu 500 ms. Os acontecimentos adversos levaram à descontinuação em 36,2 % dos doentes, mais frequentemente diarreia (4,5 %), astenia e fadiga (2,9 % cada) e pneumonia (1,3 %). Ocorreram mortes não devidas ao mieloma em 6,8 % dos doentes, contra 3,2 % com placebo, e em 8,8 % dos doentes com 65 anos ou mais, contra 5,4 % dos doentes mais jovens.

Cerca de 40 % do panobinostat é metabolizado pelo CYP3A4 e é um substrato da P-gp, pelo que os medicamentos que alteram a atividade do CYP3A4 ou da P-gp podem alterar os seus níveis.

• Inibidores potentes do CYP3A e/ou da P-gp (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol, nefazodona): o cetoconazol aumentou a concentração máxima 1,6 vezes e a AUC 1,8 vezes após uma dose única de 20 mg. A dose de panobinostat é reduzida para 10 mg (ver Administração e posologia); no compromisso hepático, a associação deve ser evitada.
• Indutores potentes do CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hipericão): previsivelmente reduzem a exposição e a eficácia; evitar. A dexametasona, um indutor do CYP3A4 ligeiro a moderado e dependente da dose, reduziu a exposição ao panobinostat em cerca de 20 % nos estudos em mieloma.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: utilizar com precaução. Os antieméticos com risco conhecido de prolongamento do QT (dolasetrom, granisetrom, ondansetrom, tropisetrom) requerem cuidado especial.
• Alimentos e produtos à base de plantas: evitar carambola, toranja e sumo de toranja, e romã e sumo de romã, que inibem as enzimas CYP3A e podem aumentar a biodisponibilidade. Evitar o hipericão.
• Contracetivos hormonais: a dexametasona administrada com panobinostat pode reduzir a sua eficácia, e desconhece-se se o próprio panobinostat o faz; é necessário acrescentar um método de barreira.
• Anticoagulantes: atenção redobrada às hemorragias em doentes sob terapêutica anticoagulante crónica, devido ao risco de trombocitopenia.
• Laxantes: utilizar com precaução, pois podem agravar a diarreia.
• Parceiros da associação: antes do início do tratamento, devem também ser consultados os RCM do bortezomib e da dexametasona.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. As cápsulas são tomadas uma vez por dia apenas nos dias previstos, à mesma hora todos os dias, e são engolidas inteiras com água, com ou sem alimentos. Não devem ser abertas, esmagadas ou mastigadas.

Dose e esquema recomendados

• Panobinostat: 20 mg por via oral uma vez por dia nos dias 1, 3, 5, 8, 10 e 12 de um ciclo de 21 dias. Os doentes são tratados inicialmente durante oito ciclos; aos que obtêm benefício clínico é aconselhado continuar durante mais oito ciclos, pelo que o total é de até 16 ciclos (48 semanas).
• Bortezomib: 1,3 mg/m² em injeção. Nos ciclos 1–8 é administrado nos dias 1, 4, 8 e 11; nos ciclos 9–16, nos dias 1 e 8.
• Dexametasona: 20 mg por via oral com o estômago cheio. Nos ciclos 1–8 é tomada nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12; nos ciclos 9–16, nos dias 1, 2, 8 e 9.
• Os RCM do bortezomib e da dexametasona devem ser consultados antes do início da associação, para avaliar se é necessária uma redução da dose desses medicamentos.

Monitorização

• Hemogramas: antes do início e com frequência durante o tratamento, em particular antes de cada injeção de bortezomib (dias 1, 4, 8 e 11 dos ciclos 1–8; dias 1 e 8 dos ciclos 9–16). No início, as plaquetas devem ser pelo menos 100 × 10⁹/l e os neutrófilos pelo menos 1,0 × 10⁹/l, e as plaquetas devem ser pelo menos 100 × 10⁹/l antes de qualquer ciclo. Devem ser ponderados hemogramas adicionais no período de repouso (por exemplo, nos dias 15 e/ou 18), especialmente em doentes com 65 anos ou mais e naqueles com plaquetas iniciais inferiores a 150 × 10⁹/l.
• ECG: antes do início e periodicamente antes de cada ciclo; o QTcF deve ser inferior a 480 ms antes de o tratamento começar.
• Eletrólitos (potássio, magnésio, fósforo): no início e periodicamente, especialmente em doentes com diarreia; os valores anormais são corrigidos.
• Função hepática antes do tratamento e regularmente, especialmente no compromisso hepático; função tiroideia e hipofisária (por exemplo, T4 livre e TSH) conforme clinicamente indicado.

Ajustes da dose em caso de efeitos indesejáveis

• O panobinostat é reduzido em passos de 5 mg (de 20 mg para 15 mg e para 10 mg), nunca abaixo de 10 mg, mantendo o ciclo de 3 semanas.
• Trombocitopenia: com plaquetas abaixo de 50 × 10⁹/l e hemorragia, ou abaixo de 25 × 10⁹/l, a dose é omitida e retomada com uma dose reduzida quando as plaquetas voltarem a, pelo menos, 50 × 10⁹/l; até lá, as plaquetas são verificadas pelo menos duas vezes por semana. O bortezomib também é omitido e retomado com a mesma dose se tiver sido omitida uma dose, ou com uma dose reduzida se tiver sido omitida mais do que uma. O tratamento pode ser interrompido se a trombocitopenia não melhorar ou se forem necessárias transfusões repetidas de plaquetas.
• Diarreia: de grau 2 apesar dos antidiarreicos, a dose é omitida e retomada com a mesma dose após recuperação para grau 1 ou inferior; de grau 3, omitida e retomada com uma dose reduzida; de grau 4, descontinuação permanente. Náuseas de grau 3 ou vómitos de grau 3–4 apesar de um antiemético: interromper temporariamente e retomar com uma dose reduzida após recuperação para grau 1.
• Neutropenia: de grau 3 (neutrófilos de 0,5 a menos de 1,0 × 10⁹/l), a dose é omitida e retomada com a mesma dose após recuperação para grau 2; de grau 4 (menos de 0,5 × 10⁹/l) ou neutropenia febril (menos de 1,0 × 10⁹/l com febre de 38,5 °C ou mais), omitida e retomada com uma dose reduzida. Devem ser ponderados fatores de crescimento como o G-CSF, e pode ser ponderada a interrupção do tratamento se a neutropenia não melhorar ou se ocorrerem infeções secundárias graves.
• Prolongamento do QTc: se o QTcF for de 480 ms ou mais no início, o começo do tratamento é adiado até que a média pré-dose seja inferior a 480 ms, e são corrigidas as alterações do potássio, do magnésio ou do fósforo. Durante o tratamento, a dose é omitida se o QTcF atingir 480 ms ou mais, ou aumentar mais de 60 ms em relação ao valor inicial. Se isto se resolver em 7 dias, o tratamento é retomado com a dose anterior (primeira ocorrência) ou com uma dose reduzida (recorrência); se não se resolver em 7 dias, é descontinuado, e qualquer QTcF acima de 500 ms implica descontinuação permanente.
• Outras reações graves: a recorrência de uma toxicidade de grau 2, ou qualquer toxicidade de grau 3–4, implica omitir a dose até à recuperação para grau 1 ou inferior e retomá-la com uma dose reduzida.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem alteração da dose inicial no compromisso ligeiro a grave; não estudado na doença renal terminal nem em diálise.
• Compromisso hepático: ligeiro, iniciar com 15 mg no primeiro ciclo (pode ser ponderado o aumento para 20 mg); moderado, iniciar com 10 mg no primeiro ciclo (pode ser ponderado o aumento para 15 mg); a monitorização é mais frequente. Compromisso grave: o panobinostat não é administrado, por falta de experiência e de dados de segurança. Os graus são definidos pelos níveis de bilirrubina e de AST no RCM, que também aconselha a ponderar um ajuste da dose do bortezomib.
• Idosos: os doentes com mais de 65 anos são monitorizados com maior frequência quanto a trombocitopenia e toxicidade gastrointestinal. Acima dos 75 anos, as doses iniciais ou o esquema podem ser ajustados: panobinostat 15 mg, aumentado para 20 mg no segundo ciclo se tolerado; bortezomib 1,3 mg/m² uma vez por semana nos dias 1 e 8; dexametasona 20 mg nos dias 1 e 8.
• Crianças e adolescentes: sem utilização relevante abaixo dos 18 anos no mieloma múltiplo.
• Inibidores potentes do CYP3A e/ou da P-gp: a dose de panobinostat é reduzida para 10 mg; se o inibidor for necessário de forma contínua, pode ser ponderado o aumento para 15 mg consoante a tolerabilidade. Estes inibidores não devem ser iniciados em doentes que já recebem uma dose reduzida devido a reações adversas; se for inevitável, é necessária monitorização rigorosa.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida pode ser tomada até 12 horas após a hora prevista. Se ocorrerem vómitos, não se toma uma dose adicional; a dose habitual seguinte é tomada conforme prescrito.

Hemogramas, trombocitopenia e hemorragia

Podem ocorrer trombocitopenia, neutropenia e anemia graves (grau 3–4 CTC). No estudo de fase III, a trombocitopenia de grau 3–4 teve início após uma mediana de um mês e recuperou após uma mediana de 12 dias, geralmente até ao valor inicial no ciclo seguinte. Foram notificadas hemorragias, incluindo hemorragias gastrointestinais e pulmonares fatais; os doentes com perturbações da coagulação ou sob anticoagulação crónica têm um risco particular. Pode ser necessário suspender ou reduzir o panobinostat com plaquetas abaixo de 50 × 10⁹/l e hemorragia, e podem ser necessárias transfusões de plaquetas.

Infeções

Foram notificadas infeções localizadas e sistémicas, incluindo pneumonia, outras infeções bacterianas, infeções fúngicas invasivas como aspergilose ou candidíase, e infeções virais, incluindo o vírus da hepatite B e o herpes simplex. Algumas foram graves e fatais. O tratamento não é iniciado em doentes com infeção ativa, e as infeções existentes são tratadas primeiro. Os doentes são monitorizados quanto a sinais de infeção; é iniciado prontamente um tratamento anti-infecioso adequado e pondera-se a interrupção ou a descontinuação. Em caso de infeção fúngica sistémica invasiva, o panobinostat é interrompido e administra-se terapêutica antifúngica.

Toxicidade gastrointestinal

Podem ocorrer náuseas, diarreia, obstipação e vómitos graves, que podem exigir medicamentos antieméticos e antidiarreicos. Os níveis de líquidos e de eletrólitos, especialmente de potássio, magnésio e fosfato, são monitorizados e corrigidos para prevenir a desidratação. Podem ser ponderados antieméticos profiláticos como a proclorperazina; os antieméticos com risco de prolongamento do QT são utilizados com precaução. Aos primeiros sinais de cólicas abdominais, fezes moles ou diarreia, recomenda-se um antidiarreico como a loperamida, com líquidos e eletrólitos por via intravenosa, se necessário. Os laxantes são utilizados com precaução, e os doentes devem falar com o seu médico antes de utilizar um.

Prolongamento do intervalo QT e alterações do ECG

O panobinostat pode prolongar o intervalo QT. Não ocorreu qualquer QTcF acima de 500 ms com 20 mg no estudo de fase III; em dados agrupados de mais de 500 doentes que receberam panobinostat isolado em várias doses, ocorreu um QTcF acima de 500 ms em cerca de 1 % no total e em 5 % ou mais com doses de 60 mg ou superiores, sem torsades de pointes. No estudo de fase III foram notificados infradesnivelamento ST-T (21,7 %) e alterações da onda T (39,6 %). Os eletrólitos e o ECG são verificados no início e periodicamente, particularmente em reações gastrointestinais graves. É necessária precaução em doentes com síndrome do QT longo ou doença cardíaca não controlada ou significativa (enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, bradicardia clinicamente significativa) e com outros medicamentos que prolonguem o QT.

Fígado e tiroide

Foi notificada disfunção hepática, sobretudo aumentos ligeiros e transitórios das aminotransferases e da bilirrubina total; a função hepática é verificada antes e regularmente durante o tratamento. Ocorreu hipotiroidismo em 8 de 381 doentes (2 necessitaram de tratamento), pelo que a função tiroideia e hipofisária é monitorizada conforme clinicamente indicado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar precisam de um teste de gravidez antes do tratamento e devem utilizar um método contracetivo altamente eficaz durante o tratamento e durante três meses após a última dose. As mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem utilizar também um método de barreira.
• Homens: o panobinostat pode afetar a qualidade do esperma formado durante o tratamento. Os homens sexualmente ativos e as suas parceiras devem utilizar um método contracetivo altamente eficaz durante o tratamento do homem e durante seis meses após a sua última dose.
• Gravidez: não existem estudos clínicos em doentes grávidas. Os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva e embriofetal, e prevê-se que o risco para o feto seja elevado. O panobinostat só deve ser utilizado na gravidez se o benefício esperado superar o risco para o feto.
• Amamentação: contraindicada.

Efeito sobre a condução

O panobinostat tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas.

Não conservar as cápsulas de Farydak acima de 30 °C. Conservá-las na embalagem de origem para as proteger da humidade. São fornecidas em blisters de PVC/PCTFE/alumínio de 6 cápsulas, em embalagens de 6, 12 ou 24 (nem todas as dimensões de embalagem podem ser comercializadas). Não é necessária cadeia de frio.

4 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. As cápsulas são tomadas em casa, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.