Panobinostat

Panobinostat jest inhibitorem deacetylaz histonowych (HDAC), który blokuje aktywność enzymatyczną HDAC w stężeniach nanomolowych. HDAC usuwają grupy acetylowe z reszt lizyny histonów i niektórych innych białek oraz ulegają nadmiernej ekspresji w szpiczaku mnogim. Panobinostat działa bardziej cytotoksycznie na komórki nowotworowe niż na komórki prawidłowe.

Mechanizm działania

• Hamowanie HDAC: panobinostat hamuje HDAC klas I, II i IV. Enzymy te regulują acetylację bardzo wielu białek zaangażowanych w transkrypcję genów, naprawę DNA, cykl komórkowy i degradację białek.
• Efekt epigenetyczny: zwiększona acetylacja histonów rozluźnia chromatynę i prowadzi do aktywacji transkrypcji. W komórkach nowotworowych panobinostat powodował zależny od dawki wzrost acetylacji histonów H3 i H4 oraz zwiększoną ekspresję genu supresorowego nowotworów p21 (inhibitor kinazy zależnej od cyklin 1), kluczowego mediatora zatrzymania w fazie G1 i różnicowania.
• Zatrzymanie cyklu komórkowego i śmierć komórek: in vitro gromadzenie się acetylowanych histonów i innych białek wywoływało zatrzymanie cyklu komórkowego i (lub) apoptozę niektórych przekształconych komórek.
• Synergizm z bortezomibem: dane laboratoryjne wskazują na synergizm cytotoksyczny z inhibitorem proteasomu bortezomibem, partnerem skojarzenia w dopuszczonym schemacie.
• Elektrofizjologia serca: panobinostat może wydłużać repolaryzację komór (odstęp QT); patrz Specjalne ostrzeżenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie i prawie całkowite, ze stężeniami maksymalnymi w ciągu 2 godzin po dawce doustnej; bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 21%. Ekspozycja jest liniowa w zakresie od 10 do 30 mg i przy wyższych dawkach rośnie mniej niż proporcjonalnie. Pokarm nie zmienia całkowitej ekspozycji (AUC), ale obniża stężenie maksymalne o mniej niż 45% i opóźnia je o 1 do 2,5 godziny, dlatego kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez.
• Dystrybucja: około 90% wiąże się z białkami osocza; frakcja w erytrocytach wynosi 0,60 in vitro; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1000 l.
• Metabolizm: rozległy; duża część dawki jest metabolizowana, zanim dotrze do krążenia ogólnego. Szlaki metabolizmu to redukcja, hydroliza, utlenianie i glukuronidacja. Utlenianie odpowiada za około 40% dawki, głównie za pośrednictwem CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2D6 i CYP2C19. Niezmieniony panobinostat stanowi tylko 6–9% ekspozycji osoczowej związanej z lekiem, ale uważa się go za odpowiedzialnego za całkowitą aktywność. Jest substratem glikoproteiny P (P-gp).
• Eliminacja: po podaniu dawki znakowanej radioizotopowo 29–51% radioaktywności stwierdzono w moczu i 44–77% w kale; niezmieniony lek stanowił mniej niż 2,5% dawki w moczu i mniej niż 3,5% w kale. Pozorny klirens nerkowy wynosi 2,4–5,5 l/h, a końcowy okres półtrwania około 37 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja wzrosła o 43% przy łagodnych i o 105% (2-krotnie) przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Pozostawała niezmieniona przy zaburzeniach czynności nerek od łagodnych do ciężkich (nie badano w schyłkowej niewydolności nerek ani podczas dializy). Panobinostatu nie oceniano u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

• Szpiczak mnogi: w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej dwa wcześniejsze schematy leczenia, w tym bortezomib i lek immunomodulujący.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą głównie z badania III fazy Panorama 1, w którym 381 pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymywało panobinostat w dawce 20 mg trzy razy w tygodniu (dwa tygodnie przyjmowania, tydzień przerwy) z bortezomibem i deksametazonem; mediana ekspozycji wynosiła 5,0 miesiąca. Najczęstszymi reakcjami niehematologicznymi były biegunka, zmęczenie, nudności i wymioty, a toksycznościami hematologicznymi — małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i limfopenia. Podane niżej częstości dotyczą całego skojarzenia panobinostatu, bortezomibu i deksametazonu; reakcje związane z bortezomibem lub deksametazonem opisano w ich własnych SmPC. Częstości zaburzeń komórek krwi oraz zmian stężeń elektrolitów, bilirubiny, kreatyniny i aminotransferaz opierają się na wartościach laboratoryjnych.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia (zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc); krew i układ chłonny (pancytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, limfopenia); metabolizm (zmniejszony apetyt, hipofosfatemia, hiponatremia, hipokaliemia); bezsenność; układ nerwowy (zawroty głowy, ból głowy); niedociśnienie; układ oddechowy (kaszel, duszność); przewód pokarmowy (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność); ogólne (zmęczenie, obrzęk obwodowy, gorączka, astenia); zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia (wstrząs septyczny, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusowe, opryszczka jamy ustnej, zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile, zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, posocznica, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza); niedoczynność tarczycy; metabolizm (hiperglikemia, odwodnienie, hipoalbuminemia, zatrzymanie płynów, hiperurykemia, hipokalcemia, hipomagnezemia); układ nerwowy (krwotok śródczaszkowy, omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku); krwotok do spojówki; serce (bradykardia, migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, tachykardia, kołatanie serca); naczynia (nadciśnienie tętnicze, krwiak, niedociśnienie ortostatyczne); układ oddechowy (niewydolność oddechowa, rzężenia, świsty, krwawienie z nosa); przewód pokarmowy (krwotok z przewodu pokarmowego, krwawe stolce, zapalenie żołądka, zapalenie warg, wzdęcie brzucha, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów); wątroba i drogi żółciowe (nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia); skóra (zmiany skórne, wysypka, rumień); obrzęk stawów; nerki i drogi moczowe (niewydolność nerek, krwiomocz, nietrzymanie moczu); dreszcze i złe samopoczucie; badania diagnostyczne (zwiększone stężenie mocznika we krwi, zmniejszony współczynnik filtracji kłębuszkowej, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, wydłużenie odstępu QT w EKG, zwiększone stężenie kreatyniny, zwiększona aktywność AlAT i AspAT).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): grzybicze zapalenie płuc, wirusowe zapalenie wątroby typu B, aspergiloza; zawał mięśnia sercowego; wstrząs krwotoczny; krwotok płucny, krwioplucie; zapalenie jelita grubego, krwawe wymioty, ból w obrębie przewodu pokarmowego; wybroczyny.

Tabela w SmPC nie zawiera reakcji rzadkich, bardzo rzadkich ani o nieznanej częstości.

Ważne ciężkie reakcje: krwotok stopnia 3 lub 4 wystąpił u 4,2% pacjentów, w tym śmiertelne krwotoki z przewodu pokarmowego i płuc (pięciu pacjentów, 1,3%, zmarło z powodu zdarzeń związanych z krwotokiem). Zgłaszano ciężkie i śmiertelne zakażenia (zapalenie płuc, posocznica). Neutropenia stwierdzona w badaniach laboratoryjnych wystąpiła u 75% pacjentów (stopnia 3 u 28%, stopnia 4 u 6,6%), a neutropenia z gorączką u 1,0%; przetoczenia płytek krwi otrzymało 33,3% pacjentów (10,3% w grupie placebo). Zdarzenia sercowe (najczęściej migotanie przedsionków, tachykardia i kołatanie serca) wystąpiły u 17,6% pacjentów wobec 9,8% w grupie placebo z bortezomibem i deksametazonem, a omdlenia u 6,0% wobec 2,4%. Wartości QTcF między 480 a 500 ms wystąpiły u 1,3% pacjentów i żadna nie przekroczyła 500 ms. Zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia u 36,2% pacjentów, najczęściej biegunka (4,5%), astenia i zmęczenie (po 2,9%) oraz zapalenie płuc (1,3%). Zgony niezwiązane ze szpiczakiem wystąpiły u 6,8% pacjentów wobec 3,2% w grupie placebo, a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych u 8,8% wobec 5,4% u młodszych pacjentów.

Około 40% panobinostatu jest metabolizowane przez CYP3A4 i jest on substratem P-gp, dlatego leki zmieniające aktywność CYP3A4 lub P-gp mogą zmieniać jego stężenia.

• Silne inhibitory CYP3A i (lub) P-gp (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, pozakonazol, nefazodon): ketokonazol zwiększył stężenie maksymalne 1,6-krotnie, a AUC 1,8-krotnie po pojedynczej dawce 20 mg. Dawkę panobinostatu zmniejsza się do 10 mg (patrz Podawanie i dawkowanie); przy zaburzeniach czynności wątroby należy unikać tego skojarzenia.
• Silne induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca): oczekuje się, że zmniejszają ekspozycję i skuteczność; należy ich unikać. Deksametazon, łagodny do umiarkowanego, zależny od dawki induktor CYP3A4, zmniejszał ekspozycję na panobinostat o około 20% w badaniach w szpiczaku.
• Leki wydłużające odstęp QT: stosować ostrożnie. Leki przeciwwymiotne o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT (dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron) wymagają szczególnej ostrożności.
• Żywność i produkty ziołowe: należy unikać karambola, grejpfruta i soku grejpfrutowego oraz granatu i soku z granatu, które hamują enzymy CYP3A i mogą zwiększać biodostępność. Unikać ziela dziurawca.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: deksametazon podawany z panobinostatem może zmniejszać ich skuteczność, a nie wiadomo, czy robi to sam panobinostat; należy dodać metodę mechaniczną.
• Leki przeciwzakrzepowe: szczególna uwaga na krwawienia u pacjentów przewlekle leczonych lekami przeciwzakrzepowymi, z powodu ryzyka małopłytkowości.
• Leki przeczyszczające: stosować ostrożnie, ponieważ mogą nasilać biegunkę.
• Partnerzy skojarzenia: przed rozpoczęciem leczenia należy również zapoznać się z SmPC bortezomibu i deksametazonu.

Leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Kapsułki przyjmuje się raz na dobę wyłącznie w zaplanowane dni, o tej samej porze każdego dnia, i połyka się je w całości, popijając wodą, z jedzeniem lub bez. Nie wolno ich otwierać, kruszyć ani żuć.

Zalecana dawka i schemat

• Panobinostat: 20 mg doustnie raz na dobę w dniach 1, 3, 5, 8, 10 i 12 21-dniowego cyklu. Pacjentów leczy się najpierw przez osiem cykli; tym, u których występuje korzyść kliniczna, zaleca się kontynuację przez kolejnych osiem cykli, tak więc łącznie do 16 cykli (48 tygodni).
• Bortezomib: 1,3 mg/m² we wstrzyknięciu. W cyklach 1–8 podaje się go w dniach 1, 4, 8 i 11; w cyklach 9–16 w dniach 1 i 8.
• Deksametazon: 20 mg doustnie na pełny żołądek. W cyklach 1–8 przyjmuje się go w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12; w cyklach 9–16 w dniach 1, 2, 8 i 9.
• Przed rozpoczęciem skojarzenia należy zapoznać się z SmPC bortezomibu i deksametazonu, aby ocenić, czy konieczne jest zmniejszenie dawek tych leków.

Monitorowanie

• Morfologia krwi: przed rozpoczęciem i często w trakcie leczenia, w szczególności przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu (dni 1, 4, 8 i 11 cykli 1–8; dni 1 i 8 cykli 9–16). Na początku liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej 100 × 10⁹/l, a neutrofili co najmniej 1,0 × 10⁹/l, a przed każdym cyklem liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej 100 × 10⁹/l. Należy rozważyć dodatkowe badania morfologii w okresie przerwy (na przykład w dniach 15 i (lub) 18), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi poniżej 150 × 10⁹/l.
• EKG: przed rozpoczęciem i okresowo przed każdym cyklem; QTcF musi być niższy niż 480 ms przed rozpoczęciem leczenia.
• Elektrolity (potas, magnez, fosfor): na początku i okresowo, zwłaszcza u pacjentów z biegunką; nieprawidłowe wartości koryguje się.
• Czynność wątroby przed leczeniem i regularnie, zwłaszcza przy zaburzeniach czynności wątroby; czynność tarczycy i przysadki (na przykład wolna T4 i TSH) według wskazań klinicznych.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

• Dawkę panobinostatu zmniejsza się o 5 mg (z 20 mg do 15 mg, następnie do 10 mg), nigdy poniżej 10 mg, zachowując 3-tygodniowy cykl.
• Małopłytkowość: przy liczbie płytek krwi poniżej 50 × 10⁹/l z krwawieniem lub poniżej 25 × 10⁹/l dawkę pomija się i wznawia w zmniejszonej dawce, gdy liczba płytek krwi wróci do co najmniej 50 × 10⁹/l; do tego czasu liczbę płytek krwi sprawdza się co najmniej dwa razy w tygodniu. Bortezomib również się pomija i wznawia w tej samej dawce, jeśli pominięto jedną dawkę, lub w zmniejszonej dawce, jeśli pominięto więcej niż jedną. Leczenie można przerwać, jeśli małopłytkowość nie ustępuje lub konieczne są powtarzane przetoczenia płytek krwi.
• Biegunka: stopnia 2 mimo stosowania leków przeciwbiegunkowych — dawkę pomija się i wznawia w tej samej dawce po ustąpieniu do stopnia 1 lub niższego; stopnia 3 — pomija się i wznawia w zmniejszonej dawce; stopnia 4 — trwałe przerwanie leczenia. Nudności stopnia 3 lub wymioty stopnia 3–4 mimo leku przeciwwymiotnego: czasowo przerwać i wznowić w zmniejszonej dawce po ustąpieniu do stopnia 1.
• Neutropenia: stopnia 3 (neutrofile od 0,5 do poniżej 1,0 × 10⁹/l) — dawkę pomija się i wznawia w tej samej dawce po ustąpieniu do stopnia 2; stopnia 4 (poniżej 0,5 × 10⁹/l) lub neutropenia z gorączką (poniżej 1,0 × 10⁹/l z gorączką 38,5 °C lub wyższą) — pomija się i wznawia w zmniejszonej dawce. Należy rozważyć czynniki wzrostu, takie jak G-CSF, a przerwanie leczenia można rozważyć, jeśli neutropenia nie ustępuje lub wystąpią ciężkie wtórne zakażenia.
• Wydłużenie QTc: jeśli QTcF na początku wynosi 480 ms lub więcej, rozpoczęcie leczenia opóźnia się do czasu, gdy średnia przed podaniem dawki będzie niższa niż 480 ms, a nieprawidłowe stężenia potasu, magnezu lub fosforu koryguje się. W trakcie leczenia dawkę pomija się, jeśli QTcF osiągnie 480 ms lub więcej albo wzrośnie o ponad 60 ms w stosunku do wartości wyjściowej. Jeśli ustąpi to w ciągu 7 dni, leczenie wznawia się w poprzedniej dawce (pierwszy epizod) lub w zmniejszonej dawce (nawrót); jeśli nie ustąpi w ciągu 7 dni, leczenie przerywa się, a każda wartość QTcF powyżej 500 ms oznacza trwałe przerwanie leczenia.
• Inne ciężkie reakcje: nawrót toksyczności stopnia 2 lub jakakolwiek toksyczność stopnia 3–4 oznacza pominięcie dawki do czasu ustąpienia do stopnia 1 lub niższego i wznowienie w zmniejszonej dawce.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez zmiany dawki początkowej przy zaburzeniach od łagodnych do ciężkich; nie badano w schyłkowej niewydolności nerek ani podczas dializy.
• Zaburzenia czynności wątroby: łagodne — rozpocząć od 15 mg w pierwszym cyklu (można rozważyć zwiększenie do 20 mg); umiarkowane — rozpocząć od 10 mg w pierwszym cyklu (można rozważyć zwiększenie do 15 mg); monitorowanie jest częstsze. Ciężkie zaburzenia: panobinostatu nie podaje się z powodu braku doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa. Stopnie są zdefiniowane w SmPC na podstawie stężeń bilirubiny i AspAT; zaleca ono również rozważenie dostosowania dawki bortezomibu.
• Pacjenci w podeszłym wieku: pacjentów powyżej 65 lat monitoruje się częściej pod kątem małopłytkowości i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Powyżej 75 lat dawki początkowe lub schemat można dostosować: panobinostat 15 mg, zwiększony do 20 mg w drugim cyklu, jeśli jest tolerowany; bortezomib 1,3 mg/m² raz w tygodniu w dniach 1 i 8; deksametazon 20 mg w dniach 1 i 8.
• Dzieci i młodzież: brak właściwego zastosowania poniżej 18 lat w szpiczaku mnogim.
• Silne inhibitory CYP3A i (lub) P-gp: dawkę panobinostatu zmniejsza się do 10 mg; jeśli inhibitor jest potrzebny stale, można rozważyć zwiększenie do 15 mg w zależności od tolerancji. Takich inhibitorów nie należy rozpoczynać u pacjentów już otrzymujących zmniejszoną dawkę z powodu działań niepożądanych; jeśli jest to nieuniknione, konieczne jest ścisłe monitorowanie.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Pominiętą dawkę można przyjąć do 12 godzin po zaplanowanym czasie. W przypadku wymiotów nie przyjmuje się dodatkowej dawki; następną zwykłą dawkę przyjmuje się zgodnie z zaleceniem.

Morfologia krwi, małopłytkowość i krwotok

Może wystąpić ciężka małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość (stopnia 3–4 wg CTC). W badaniu III fazy małopłytkowość stopnia 3–4 rozpoczynała się po medianie jednego miesiąca i ustępowała po medianie 12 dni, zwykle do wartości wyjściowej przed kolejnym cyklem. Zgłaszano krwotoki, w tym śmiertelne krwotoki z przewodu pokarmowego i płuc; szczególnie zagrożeni są pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia lub przewlekle leczeni lekami przeciwzakrzepowymi. Może być konieczne wstrzymanie lub zmniejszenie dawki panobinostatu przy liczbie płytek krwi poniżej 50 × 10⁹/l z krwawieniem, a także mogą być potrzebne przetoczenia płytek krwi.

Zakażenia

Zgłaszano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza lub kandydoza, oraz zakażenia wirusowe, w tym wirusem zapalenia wątroby typu B i wirusem opryszczki zwykłej. Niektóre były ciężkie i śmiertelne. Leczenia nie rozpoczyna się u pacjentów z czynnym zakażeniem, a istniejące zakażenia leczy się w pierwszej kolejności. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów zakażenia; niezwłocznie rozpoczyna się odpowiednie leczenie przeciwzakaźne i rozważa przerwanie lub zakończenie leczenia. W przypadku inwazyjnego uogólnionego zakażenia grzybiczego panobinostat odstawia się i stosuje leczenie przeciwgrzybicze.

Toksyczność ze strony przewodu pokarmowego

Mogą wystąpić ciężkie nudności, biegunka, zaparcia i wymioty, które mogą wymagać stosowania leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Stężenia płynów i elektrolitów, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforanów, monitoruje się i koryguje, aby zapobiec odwodnieniu. Można rozważyć profilaktyczne leki przeciwwymiotne, takie jak proklorperazyna; leki przeciwwymiotne o ryzyku wydłużenia QT stosuje się ostrożnie. Przy pierwszych objawach skurczów brzucha, luźnych stolców lub biegunki zaleca się lek przeciwbiegunkowy, taki jak loperamid, w razie potrzeby z dożylnym podaniem płynów i elektrolitów. Leki przeczyszczające stosuje się ostrożnie, a pacjenci powinni porozmawiać z lekarzem przed ich użyciem.

Wydłużenie odstępu QT i zmiany w EKG

Panobinostat może wydłużać odstęp QT. W badaniu III fazy przy dawce 20 mg nie wystąpiła wartość QTcF powyżej 500 ms; w zbiorczych danych od ponad 500 pacjentów otrzymujących panobinostat w monoterapii w różnych dawkach QTcF powyżej 500 ms wystąpił u około 1% ogółem i u 5% lub więcej przy dawkach 60 mg lub wyższych, bez przypadków torsade de pointes. W badaniu III fazy zgłaszano obniżenie odcinka ST-T (21,7%) i zmiany załamka T (39,6%). Elektrolity i EKG kontroluje się na początku i okresowo, zwłaszcza przy ciężkich reakcjach ze strony przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem długiego QT lub niekontrolowaną albo istotną chorobą serca (niedawny zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, klinicznie istotna bradykardia) oraz przy stosowaniu innych leków wydłużających odstęp QT.

Wątroba i tarczyca

Zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, głównie łagodne przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej; czynność wątroby kontroluje się przed leczeniem i regularnie w jego trakcie. Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8 z 381 pacjentów (2 wymagało leczenia), dlatego czynność tarczycy i przysadki monitoruje się według wskazań klinicznych.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy przed leczeniem i stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą dodatkowo stosować metodę mechaniczną.
• Mężczyźni: panobinostat może wpływać na jakość plemników powstających w trakcie leczenia. Aktywni seksualnie mężczyźni i ich partnerki muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia mężczyzny oraz przez sześć miesięcy po przyjęciu przez niego ostatniej dawki.
• Ciąża: nie ma badań klinicznych u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazują toksyczność reprodukcyjną oraz toksyczność dla zarodka i płodu, a ryzyko dla płodu przewiduje się jako wysokie. Panobinostat należy stosować w ciąży wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Panobinostat ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zawroty głowy.

Nie przechowywać kapsułek Farydak w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Są dostarczane w blistrach z PVC/PCTFE/aluminium po 6 kapsułek, w opakowaniach po 6, 12 lub 24 (nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie). Łańcuch chłodniczy nie jest wymagany.

4 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Kapsułki są przyjmowane w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.