Панобиностат

Панобиностат — ингибитор гистоновых деацетилаз (HDAC), который блокирует ферментативную активность HDAC в наномолярных концентрациях. HDAC удаляют ацетильные группы с остатков лизина гистонов и некоторых других белков и гиперэкспрессируются при множественной миеломе. Панобиностат оказывает более выраженное цитотоксическое действие на опухолевые клетки, чем на нормальные.

Механизм действия

• Ингибирование HDAC: панобиностат ингибирует HDAC классов I, II и IV. Эти ферменты регулируют ацетилирование очень большого числа белков, участвующих в транскрипции генов, репарации ДНК, клеточном цикле и деградации белков.
• Эпигенетический эффект: усиленное ацетилирование гистонов разрыхляет хроматин и приводит к активации транскрипции. В опухолевых клетках панобиностат вызывал дозозависимое повышение ацетилирования гистонов H3 и H4 и более высокую экспрессию гена-супрессора опухолей p21 (ингибитора циклинзависимой киназы 1) — ключевого медиатора остановки в фазе G1 и дифференцировки.
• Остановка клеточного цикла и гибель клеток: in vitro накопление ацетилированных гистонов и других белков вызывало остановку клеточного цикла и/или апоптоз некоторых трансформированных клеток.
• Синергизм с бортезомибом: лабораторные данные показывают цитотоксический синергизм с ингибитором протеасомы бортезомибом — партнёром по комбинации в разрешённой схеме.
• Электрофизиология сердца: панобиностат может удлинять желудочковую реполяризацию (интервал QT); см. раздел «Особые указания».

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое и почти полное, максимальные концентрации достигаются в течение 2 часов после приёма внутрь; абсолютная пероральная биодоступность составляет около 21 %. Экспозиция линейна в диапазоне от 10 до 30 мг и при более высоких дозах возрастает менее чем пропорционально. Пища не изменяет общую экспозицию (AUC), но снижает максимальную концентрацию менее чем на 45 % и замедляет её достижение на 1–2,5 часа, поэтому капсулы можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: около 90 % связывается с белками плазмы; доля в эритроцитах in vitro составляет 0,60; объём распределения в равновесном состоянии — около 1 000 л.
• Метаболизм: интенсивный; значительная часть дозы метаболизируется до поступления в системный кровоток. Пути метаболизма — восстановление, гидролиз, окисление и глюкуронидирование. На окисление приходится около 40 % дозы, главным образом через CYP3A4 при незначительном участии CYP2D6 и CYP2C19. Неизменённый панобиностат составляет лишь 6–9 % плазменной экспозиции, связанной с препаратом, но считается ответственным за общую активность. Является субстратом P-гликопротеина (P-gp).
• Выведение: после приёма радиоактивно меченной дозы 29–51 % радиоактивности обнаружено в моче и 44–77 % — в кале; в неизменённом виде выводилось менее 2,5 % дозы с мочой и менее 3,5 % — с калом. Кажущийся почечный клиренс составляет 2,4–5,5 л/ч, конечный период полувыведения — около 37 часов.
• Особые группы пациентов: экспозиция повышалась на 43 % при лёгком и на 105 % (в 2 раза) при умеренном нарушении функции печени. Она не изменялась при нарушении функции почек от лёгкой до тяжёлой степени (не изучалась при терминальной стадии почечной недостаточности и на диализе). Панобиностат не оценивали у пациентов младше 18 лет.

• Множественная миелома: в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих режимов терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующий препарат.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.

Данные по безопасности получены главным образом в исследовании III фазы Panorama 1, в котором 381 пациент с множественной миеломой получал панобиностат 20 мг три раза в неделю (две недели приёма, одна неделя перерыва) вместе с бортезомибом и дексаметазоном; медиана длительности экспозиции составила 5,0 месяца. Наиболее частыми негематологическими реакциями были диарея, утомляемость, тошнота и рвота, а гематологическими видами токсичности — тромбоцитопения, анемия, нейтропения и лимфопения. Приведённые ниже частоты относятся ко всей комбинации панобиностата, бортезомиба и дексаметазона; реакции, связанные с бортезомибом или дексаметазоном, описаны в их собственных SmPC. Частоты нарушений со стороны клеток крови, а также изменений уровней электролитов, билирубина, креатинина и аминотрансфераз основаны на лабораторных показателях.

Очень частые (≥1/10): инфекции (инфекция верхних дыхательных путей, пневмония); кровь и лимфатическая система (панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения); обмен веществ (снижение аппетита, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокалиемия); бессонница; нервная система (головокружение, головная боль); артериальная гипотензия; дыхательная система (кашель, одышка); желудочно-кишечный тракт (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия); общие нарушения (утомляемость, периферические отёки, лихорадка, астения); снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции (септический шок, инфекция мочевыводящих путей, вирусная инфекция, герпес полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile, средний отит, целлюлит, сепсис, гастроэнтерит, инфекция нижних дыхательных путей, кандидоз); гипотиреоз; обмен веществ (гипергликемия, обезвоживание, гипоальбуминемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия); нервная система (внутричерепное кровоизлияние, обморок, тремор, дисгевзия); кровоизлияние в конъюнктиву; сердце (брадикардия, фибрилляция предсердий, синусовая тахикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения); сосуды (артериальная гипертензия, гематома, ортостатическая гипотензия); дыхательная система (дыхательная недостаточность, влажные хрипы, свистящее дыхание, носовое кровотечение); желудочно-кишечный тракт (желудочно-кишечное кровотечение, гематохезия, гастрит, хейлит, вздутие живота, сухость во рту, метеоризм); печень и желчевыводящие пути (нарушение функции печени, гипербилирубинемия); кожа (поражения кожи, сыпь, эритема); отёк суставов; почки и мочевыводящие пути (почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи); озноб и недомогание; лабораторные и инструментальные данные (повышение мочевины в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение щелочной фосфатазы, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение креатинина, АЛТ и АСТ).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): грибковая пневмония, гепатит B, аспергиллёз; инфаркт миокарда; геморрагический шок; лёгочное кровотечение, кровохарканье; колит, кровавая рвота, боль в желудочно-кишечном тракте; петехии.

Таблица в SmPC не содержит редких, очень редких реакций и реакций с неизвестной частотой.

Важные серьёзные реакции: кровотечения 3-й или 4-й степени развились у 4,2 % пациентов, включая смертельные желудочно-кишечные и лёгочные кровотечения (пять пациентов, 1,3 %, умерли от событий, связанных с кровотечением). Сообщалось о тяжёлых и смертельных инфекциях (пневмония, сепсис). Лабораторная нейтропения развилась у 75 % пациентов (3-й степени — у 28 %, 4-й степени — у 6,6 %), фебрильная нейтропения — у 1,0 %; трансфузии тромбоцитов получили 33,3 % пациентов (10,3 % при приёме плацебо). Нарушения со стороны сердца (чаще всего фибрилляция предсердий, тахикардия и ощущение сердцебиения) возникли у 17,6 % пациентов против 9,8 % при приёме плацебо с бортезомибом и дексаметазоном, а обмороки — у 6,0 % против 2,4 %. Значения QTcF от 480 до 500 мс отмечены у 1,3 % пациентов, и ни одно не превысило 500 мс. Нежелательные явления привели к отмене лечения у 36,2 % пациентов, чаще всего диарея (4,5 %), астения и утомляемость (по 2,9 %) и пневмония (1,3 %). Смерти, не связанные с миеломой, наступили у 6,8 % пациентов против 3,2 % при приёме плацебо, а среди пациентов в возрасте 65 лет и старше — у 8,8 % против 5,4 % среди более молодых.

Около 40 % панобиностата метаболизируется CYP3A4, и он является субстратом P-gp, поэтому лекарственные средства, изменяющие активность CYP3A4 или P-gp, могут менять его уровни.

• Сильные ингибиторы CYP3A и/или P-gp (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол, нефазодон): кетоконазол повышал максимальную концентрацию в 1,6 раза, а AUC — в 1,8 раза после однократной дозы 20 мг. Доза панобиностата снижается до 10 мг (см. раздел «Применение и дозировка»); при печёночной недостаточности комбинации следует избегать.
• Сильные индукторы CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный): ожидаемо снижают экспозицию и эффективность; их следует избегать. Дексаметазон, слабый или умеренный дозозависимый индуктор CYP3A4, снижал экспозицию панобиностата примерно на 20 % в исследованиях при миеломе.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: применять с осторожностью. Противорвотные средства с известным риском удлинения интервала QT (долазетрон, гранисетрон, ондансетрон, трописетрон) требуют особой осторожности.
• Продукты питания и растительные средства: избегать карамболы, грейпфрута и грейпфрутового сока, граната и гранатового сока, которые ингибируют ферменты CYP3A и могут повышать биодоступность. Избегать зверобоя продырявленного.
• Гормональные контрацептивы: дексаметазон, применяемый с панобиностатом, может снижать их эффективность, а влияет ли на неё сам панобиностат, неизвестно; необходимо дополнительно использовать барьерный метод.
• Антикоагулянты: особое внимание следует уделять кровотечениям у пациентов, длительно получающих антикоагулянты, из-за риска тромбоцитопении.
• Слабительные: применять с осторожностью, так как они могут усиливать диарею.
• Партнёры по комбинации: перед началом лечения необходимо также ознакомиться с SmPC бортезомиба и дексаметазона.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Капсулы принимают один раз в сутки только в запланированные дни, в одно и то же время, проглатывая целиком и запивая водой, независимо от приёма пищи. Их нельзя вскрывать, измельчать или разжёвывать.

Рекомендуемая доза и схема

• Панобиностат: 20 мг внутрь один раз в сутки в дни 1, 3, 5, 8, 10 и 12 21-дневного цикла. Сначала пациентов лечат в течение восьми циклов; тем, у кого есть клиническая польза, рекомендуется продолжить ещё восемь циклов, так что общая продолжительность составляет до 16 циклов (48 недель).
• Бортезомиб: 1,3 мг/м² в виде инъекции. В циклах 1–8 вводится в дни 1, 4, 8 и 11; в циклах 9–16 — в дни 1 и 8.
• Дексаметазон: 20 мг внутрь после еды (на полный желудок). В циклах 1–8 принимается в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12; в циклах 9–16 — в дни 1, 2, 8 и 9.
• Перед началом комбинации необходимо ознакомиться с SmPC бортезомиба и дексаметазона, чтобы оценить, нужно ли снижение доз этих препаратов.

Контроль

• Анализ крови: перед началом и часто в ходе лечения, в частности перед каждой инъекцией бортезомиба (дни 1, 4, 8 и 11 циклов 1–8; дни 1 и 8 циклов 9–16). Исходно тромбоциты должны быть не менее 100 × 10⁹/л, нейтрофилы — не менее 1,0 × 10⁹/л, а перед любым циклом тромбоциты должны быть не менее 100 × 10⁹/л. Следует рассмотреть дополнительные анализы в период перерыва (например, в дни 15 и/или 18), особенно у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у пациентов с исходным уровнем тромбоцитов ниже 150 × 10⁹/л.
• ЭКГ: перед началом и периодически перед каждым циклом; QTcF до начала лечения должен быть менее 480 мс.
• Электролиты (калий, магний, фосфор): исходно и периодически, особенно у пациентов с диареей; отклонения корректируются.
• Функция печени — перед лечением и регулярно, особенно при печёночной недостаточности; функция щитовидной железы и гипофиза (например, свободный T4 и ТТГ) — по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Панобиностат снижают шагами по 5 мг (с 20 мг до 15 мг и до 10 мг), но не ниже 10 мг, сохраняя 3-недельный цикл.
• Тромбоцитопения: при количестве тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л с кровотечением или ниже 25 × 10⁹/л приём пропускают и возобновляют в сниженной дозе после восстановления тромбоцитов как минимум до 50 × 10⁹/л; до этого момента тромбоциты проверяют не реже двух раз в неделю. Бортезомиб также пропускают и возобновляют в прежней дозе, если пропущена одна доза, или в сниженной дозе, если пропущено более одной. Лечение может быть прекращено, если тромбоцитопения не уменьшается или требуются повторные трансфузии тромбоцитов.
• Диарея: 2-й степени, несмотря на противодиарейные средства, — приём пропускают и возобновляют в прежней дозе при улучшении до 1-й степени или ниже; 3-й степени — пропускают и возобновляют в сниженной дозе; 4-й степени — окончательная отмена. Тошнота 3-й степени или рвота 3–4-й степени, несмотря на противорвотное средство: временно прекратить приём и возобновить в сниженной дозе при улучшении до 1-й степени.
• Нейтропения: 3-й степени (нейтрофилы от 0,5 до менее 1,0 × 10⁹/л) — приём пропускают и возобновляют в прежней дозе при улучшении до 2-й степени; 4-й степени (менее 0,5 × 10⁹/л) или фебрильная нейтропения (менее 1,0 × 10⁹/л с лихорадкой 38,5 °C и выше) — пропускают и возобновляют в сниженной дозе. Следует рассмотреть применение факторов роста, таких как Г-КСФ, а прекращение лечения можно рассмотреть, если нейтропения не уменьшается или развиваются тяжёлые вторичные инфекции.
• Удлинение QTc: если QTcF исходно составляет 480 мс или более, начало лечения откладывают до тех пор, пока среднее значение до приёма дозы не станет ниже 480 мс, а отклонения калия, магния или фосфора корректируют. Во время лечения приём пропускают, если QTcF достигает 480 мс или более либо повышается более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением. Если это разрешается в течение 7 дней, лечение возобновляют в прежней дозе (при первом эпизоде) или в сниженной дозе (при повторном); если не разрешается в течение 7 дней, лечение прекращают, а любое значение QTcF выше 500 мс означает окончательную отмену.
• Другие тяжёлые реакции: повторное развитие токсичности 2-й степени или любая токсичность 3–4-й степени означает пропуск дозы до улучшения до 1-й степени или ниже и возобновление в сниженной дозе.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: изменения начальной дозы при недостаточности от лёгкой до тяжёлой степени не требуется; не изучалась при терминальной стадии почечной недостаточности и на диализе.
• Печёночная недостаточность: лёгкая — начинать с 15 мг в первом цикле (можно рассмотреть повышение до 20 мг); умеренная — начинать с 10 мг в первом цикле (можно рассмотреть повышение до 15 мг); мониторинг проводится чаще. Тяжёлая недостаточность: панобиностат не назначают из-за отсутствия опыта и данных по безопасности. Степени определяются по уровням билирубина и АСТ в SmPC, где также рекомендуется рассмотреть коррекцию дозы бортезомиба.
• Пожилые пациенты: за пациентами старше 65 лет чаще наблюдают в отношении тромбоцитопении и желудочно-кишечной токсичности. У пациентов старше 75 лет начальные дозы или схему можно скорректировать: панобиностат 15 мг с повышением до 20 мг во втором цикле при хорошей переносимости; бортезомиб 1,3 мг/м² один раз в неделю в дни 1 и 8; дексаметазон 20 мг в дни 1 и 8.
• Дети и подростки: значимого применения в возрасте до 18 лет при множественной миеломе нет.
• Сильные ингибиторы CYP3A и/или P-gp: доза панобиностата снижается до 10 мг; если ингибитор необходим постоянно, можно рассмотреть повышение до 15 мг в зависимости от переносимости. Такие ингибиторы не следует начинать применять у пациентов, уже получающих сниженную дозу из-за нежелательных реакций; если этого нельзя избежать, необходим тщательный мониторинг.

Пропущенная доза или рвота

Пропущенную дозу можно принять в течение 12 часов после запланированного времени. При рвоте дополнительная доза не принимается; следующая обычная доза принимается по назначению.

Анализ крови, тромбоцитопения и кровотечения

Могут развиваться тяжёлая тромбоцитопения, нейтропения и анемия (степени 3–4 по CTC). В исследовании III фазы тромбоцитопения 3–4-й степени начиналась через один месяц (медиана) и разрешалась через 12 дней (медиана), обычно до исходного уровня к следующему циклу. Сообщалось о кровотечениях, включая смертельные желудочно-кишечные и лёгочные кровотечения; особенно подвержены риску пациенты с нарушениями свёртывания крови или длительно получающие антикоагулянты. Приём панобиностата может потребоваться приостановить или снизить его дозу при количестве тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л с кровотечением, а также могут потребоваться трансфузии тромбоцитов.

Инфекции

Сообщалось о локализованных и системных инфекциях, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллёз или кандидоз, и вирусные инфекции, включая вирус гепатита B и простой герпес. Некоторые из них были тяжёлыми и закончились смертью. Лечение не начинают у пациентов с активной инфекцией, а имеющиеся инфекции лечат в первую очередь. За пациентами наблюдают для выявления признаков инфекции; незамедлительно назначают соответствующую противоинфекционную терапию и рассматривают прерывание или прекращение лечения. При инвазивной системной грибковой инфекции панобиностат отменяют и назначают противогрибковую терапию.

Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта

Могут развиваться тяжёлая тошнота, диарея, запор и рвота, для купирования которых могут потребоваться противорвотные и противодиарейные средства. Уровни жидкости и электролитов, особенно калия, магния и фосфата, контролируют и корректируют для предотвращения обезвоживания. Можно рассмотреть профилактическое назначение противорвотных средств, таких как прохлорперазин; противорвотные средства с риском удлинения интервала QT применяют с осторожностью. При первых признаках спазмов в животе, жидкого стула или диареи рекомендуется противодиарейное средство, такое как лоперамид, при необходимости с внутривенным введением жидкости и электролитов. Слабительные применяют с осторожностью, и пациентам следует поговорить с врачом, прежде чем их использовать.

Удлинение интервала QT и изменения ЭКГ

Панобиностат может удлинять интервал QT. В исследовании III фазы при дозе 20 мг QTcF выше 500 мс не отмечалось; в объединённых данных более чем 500 пациентов, получавших панобиностат в монотерапии в различных дозах, QTcF выше 500 мс наблюдался примерно у 1 % в целом и у 5 % и более при дозах 60 мг и выше, без желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes). В исследовании III фазы сообщалось о депрессии ST-T (21,7 %) и изменениях зубца T (39,6 %). Электролиты и ЭКГ проверяют исходно и периодически, особенно при тяжёлых желудочно-кишечных реакциях. Необходима осторожность у пациентов с синдромом удлинённого интервала QT или неконтролируемым либо значимым заболеванием сердца (недавний инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, клинически значимая брадикардия) и при применении других препаратов, удлиняющих интервал QT.

Печень и щитовидная железа

Сообщалось о нарушении функции печени, преимущественно о слабом преходящем повышении уровней аминотрансфераз и общего билирубина; функцию печени проверяют перед лечением и регулярно в ходе лечения. Гипотиреоз развился у 8 из 381 пациента (2 потребовалось лечение), поэтому функцию щитовидной железы и гипофиза контролируют по клиническим показаниям.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом необходим тест на беременность перед лечением, и они должны применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение трёх месяцев после последней дозы. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод.
• Мужчины: панобиностат может влиять на качество сперматозоидов, образующихся во время лечения. Сексуально активные мужчины и их партнёрши должны применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения мужчины и в течение шести месяцев после его последней дозы.
• Беременность: клинических исследований у беременных пациенток нет. Исследования на животных показывают репродуктивную и эмбриофетальную токсичность, а риск для плода прогнозируется как высокий. Панобиностат следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказано.

Влияние на вождение

Панобиностат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Может возникать головокружение.

Не хранить капсулы Farydak при температуре выше 30 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Они поставляются в блистерах из ПВХ/ПХТФЭ/алюминия по 6 капсул, в упаковках по 6, 12 или 24 (не все размеры упаковок могут находиться в обращении). Холодовая цепь не требуется.

4 года.

Только по рецепту (Rx). Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Капсулы принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.