Panobinostat

Panobinostat es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) que bloquea la actividad enzimática de las HDAC a concentraciones nanomolares. Las HDAC eliminan grupos acetilo de los residuos de lisina de las histonas y de algunas otras proteínas, y están sobreexpresadas en el mieloma múltiple. Panobinostat es más citotóxico para las células tumorales que para las células normales.

Mecanismo de acción

• Inhibición de las HDAC: panobinostat inhibe las HDAC de las clases I, II y IV. Estas enzimas regulan la acetilación de un número muy elevado de proteínas que intervienen en la transcripción génica, la reparación del ADN, el ciclo celular y la degradación de proteínas.
• Efecto epigenético: una mayor acetilación de las histonas relaja la cromatina y conduce a la activación transcripcional. En las células tumorales, panobinostat provocó un aumento dependiente de la dosis de la acetilación de las histonas H3 y H4 y una mayor expresión del gen supresor tumoral p21 (inhibidor 1 de la cinasa dependiente de ciclina), un mediador clave de la detención en G1 y de la diferenciación.
• Detención del ciclo celular y muerte celular: in vitro, la acumulación de histonas y otras proteínas acetiladas indujo la detención del ciclo celular y/o la apoptosis de algunas células transformadas.
• Sinergia con bortezomib: los datos de laboratorio muestran una sinergia citotóxica con el inhibidor del proteasoma bortezomib, el fármaco con el que se combina en el régimen autorizado.
• Electrofisiología cardíaca: panobinostat puede prolongar la repolarización ventricular (el intervalo QT); ver Precauciones especiales.

Farmacocinética

• Absorción: rápida y casi completa, con concentraciones máximas en las 2 horas siguientes a una dosis oral; la biodisponibilidad oral absoluta es de aproximadamente el 21 %. La exposición es lineal entre 10 y 30 mg y aumenta de forma menos que proporcional con dosis mayores. Los alimentos no modifican la exposición global (AUC), pero reducen la concentración máxima en menos del 45 % y la retrasan entre 1 y 2,5 horas, por lo que las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: aproximadamente el 90 % se une a proteínas plasmáticas; la fracción en los eritrocitos es de 0,60 in vitro; el volumen de distribución en el estado estacionario es de aproximadamente 1.000 l.
• Metabolismo: extenso; una gran parte de la dosis se metaboliza antes de llegar a la circulación sistémica. Las vías son la reducción, la hidrólisis, la oxidación y la glucuronidación. La oxidación representa aproximadamente el 40 % de la dosis, principalmente a través del CYP3A4, con una participación menor del CYP2D6 y del CYP2C19. Panobinostat inalterado supone solo el 6–9 % de la exposición plasmática relacionada con el fármaco, pero se considera responsable de la actividad global. Es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp).
• Eliminación: tras una dosis marcada radiactivamente, el 29–51 % de la radiactividad se encontró en la orina y el 44–77 % en las heces; el fármaco inalterado representó menos del 2,5 % de la dosis en la orina y menos del 3,5 % en las heces. El aclaramiento renal aparente es de 2,4–5,5 l/h y la semivida terminal es de aproximadamente 37 horas.
• Poblaciones especiales: la exposición aumentó un 43 % en la insuficiencia hepática leve y un 105 % (2 veces) en la moderada. No varió en la insuficiencia renal de leve a grave (no se estudió en la enfermedad renal terminal ni en diálisis). Panobinostat no se evaluó en pacientes menores de 18 años.

• Mieloma múltiple: en combinación con bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario que hayan recibido al menos dos regímenes previos, incluidos bortezomib y un agente inmunomodulador.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.

Los datos de seguridad proceden principalmente del estudio de fase III Panorama 1, en el que 381 pacientes con mieloma múltiple recibieron panobinostat 20 mg tres veces por semana (dos semanas de tratamiento y una de descanso) con bortezomib y dexametasona; la exposición mediana fue de 5,0 meses. Las reacciones no hematológicas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, náuseas y vómitos, y las toxicidades hematológicas fueron trombocitopenia, anemia, neutropenia y linfopenia. Las frecuencias que se indican a continuación corresponden a toda la combinación de panobinostat, bortezomib y dexametasona; las reacciones relacionadas con bortezomib o dexametasona se describen en sus propias fichas técnicas. Las frecuencias de los trastornos de las células sanguíneas y de las alteraciones de los electrolitos, la bilirrubina, la creatinina y las aminotransferasas se basan en valores de laboratorio.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones (infección de las vías respiratorias altas, neumonía); sangre y sistema linfático (pancitopenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia, linfopenia); metabolismo (disminución del apetito, hipofosfatemia, hiponatremia, hipopotasemia); insomnio; sistema nervioso (mareo, cefalea); hipotensión; respiratorio (tos, disnea); gastrointestinal (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia); general (fatiga, edema periférico, pirexia, astenia); disminución de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones (shock séptico, infección de las vías urinarias, infección vírica, herpes oral, colitis por Clostridium difficile, otitis media, celulitis, sepsis, gastroenteritis, infección de las vías respiratorias bajas, candidiasis); hipotiroidismo; metabolismo (hiperglucemia, deshidratación, hipoalbuminemia, retención de líquidos, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia); sistema nervioso (hemorragia intracraneal, síncope, temblor, disgeusia); hemorragia conjuntival; cardiaco (bradicardia, fibrilación auricular, taquicardia sinusal, taquicardia, palpitaciones); vascular (hipertensión, hematoma, hipotensión ortostática); respiratorio (insuficiencia respiratoria, estertores, sibilancias, epistaxis); gastrointestinal (hemorragia gastrointestinal, hematoquecia, gastritis, queilitis, distensión abdominal, sequedad de boca, flatulencia); hepatobiliar (función hepática anormal, hiperbilirrubinemia); piel (lesiones cutáneas, erupción cutánea, eritema); hinchazón articular; renal y urinario (insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria); escalofríos y malestar; exploraciones complementarias (aumento de la urea en sangre, disminución de la tasa de filtración glomerular, aumento de la fosfatasa alcalina, prolongación del QT en el ECG, aumento de la creatinina, de la ALT y de la AST).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neumonía fúngica, hepatitis B, aspergilosis; infarto de miocardio; shock hemorrágico; hemorragia pulmonar, hemoptisis; colitis, hematemesis, dolor gastrointestinal; petequias.

La tabla de la ficha técnica no incluye reacciones raras, muy raras ni de frecuencia no conocida.

Reacciones graves importantes: la hemorragia de grado 3 o 4 se produjo en el 4,2 % de los pacientes, incluidas hemorragias gastrointestinales y pulmonares mortales (cinco pacientes, el 1,3 %, fallecieron por acontecimientos asociados a hemorragia). Se notificaron infecciones graves y mortales (neumonía, sepsis). La neutropenia de laboratorio se produjo en el 75 % de los pacientes (de grado 3 en el 28 %, de grado 4 en el 6,6 %), con neutropenia febril en el 1,0 %; recibieron transfusiones de plaquetas el 33,3 % de los pacientes (el 10,3 % con placebo). Los acontecimientos cardiacos (con mayor frecuencia fibrilación auricular, taquicardia y palpitaciones) se produjeron en el 17,6 % de los pacientes frente al 9,8 % con placebo más bortezomib y dexametasona, y el síncope en el 6,0 % frente al 2,4 %. Se observaron valores de QTcF entre 480 y 500 ms en el 1,3 % de los pacientes y ninguno superó los 500 ms. Los acontecimientos adversos condujeron a la suspensión del tratamiento en el 36,2 % de los pacientes, con mayor frecuencia diarrea (4,5 %), astenia y fatiga (2,9 % cada una) y neumonía (1,3 %). Las muertes no debidas al mieloma se produjeron en el 6,8 % de los pacientes frente al 3,2 % con placebo, y en el 8,8 % de los pacientes de 65 años o más frente al 5,4 % de los más jóvenes.

Aproximadamente el 40 % de panobinostat se metaboliza por el CYP3A4 y es sustrato de la P-gp, por lo que los medicamentos que modifican la actividad del CYP3A4 o de la P-gp pueden alterar sus concentraciones.

• Inhibidores potentes del CYP3A y/o de la P-gp (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol, nefazodona): ketoconazol aumentó la concentración máxima 1,6 veces y el AUC 1,8 veces tras una dosis única de 20 mg. La dosis de panobinostat se reduce a 10 mg (ver Administración y posología); en la insuficiencia hepática debe evitarse la combinación.
• Inductores potentes del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan): se espera que reduzcan la exposición y la eficacia; evitar. Dexametasona, un inductor del CYP3A4 de leve a moderado y dependiente de la dosis, redujo la exposición a panobinostat en aproximadamente un 20 % en los estudios en mieloma.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: usar con precaución. Los antieméticos con riesgo conocido de prolongación del QT (dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón) requieren especial cuidado.
• Alimentos y productos a base de plantas: evitar la carambola, el pomelo y el zumo de pomelo, y la granada y el zumo de granada, que inhiben las enzimas CYP3A y pueden aumentar la biodisponibilidad. Evitar la hierba de San Juan.
• Anticonceptivos hormonales: la dexametasona administrada con panobinostat puede reducir su eficacia, y se desconoce si panobinostat por sí mismo lo hace; debe añadirse un método de barrera.
• Anticoagulantes: prestar especial atención a las hemorragias en pacientes con tratamiento anticoagulante crónico, debido al riesgo de trombocitopenia.
• Laxantes: usar con precaución porque pueden empeorar la diarrea.
• Fármacos de la combinación: antes de iniciar el tratamiento deben consultarse también las fichas técnicas de bortezomib y dexametasona.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Las cápsulas se toman una vez al día únicamente los días programados, a la misma hora cada día, y se tragan enteras con agua, con o sin alimentos. No deben abrirse, triturarse ni masticarse.

Dosis y pauta recomendadas

• Panobinostat: 20 mg por vía oral una vez al día los días 1, 3, 5, 8, 10 y 12 de un ciclo de 21 días. Los pacientes se tratan primero durante ocho ciclos; a los que obtienen beneficio clínico se les aconseja continuar ocho ciclos más, por lo que el total es de hasta 16 ciclos (48 semanas).
• Bortezomib: 1,3 mg/m² en inyección. En los ciclos 1–8 se administra los días 1, 4, 8 y 11; en los ciclos 9–16, los días 1 y 8.
• Dexametasona: 20 mg por vía oral con el estómago lleno. En los ciclos 1–8 se toma los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12; en los ciclos 9–16, los días 1, 2, 8 y 9.
• Deben consultarse las fichas técnicas de bortezomib y dexametasona antes de iniciar la combinación, para valorar si es necesaria una reducción de la dosis de esos medicamentos.

Monitorización

• Recuentos sanguíneos: antes de iniciar el tratamiento y con frecuencia durante el mismo, en particular antes de cada inyección de bortezomib (días 1, 4, 8 y 11 de los ciclos 1–8; días 1 y 8 de los ciclos 9–16). Al inicio, las plaquetas deben ser al menos de 100 × 10⁹/l y los neutrófilos al menos de 1,0 × 10⁹/l, y las plaquetas deben ser al menos de 100 × 10⁹/l antes de cualquier ciclo. Debe considerarse realizar recuentos adicionales en el período de descanso (por ejemplo, los días 15 y/o 18), especialmente en pacientes de 65 años o más y en aquellos con plaquetas basales inferiores a 150 × 10⁹/l.
• ECG: antes de iniciar el tratamiento y periódicamente antes de cada ciclo; el QTcF debe ser inferior a 480 ms antes de comenzar el tratamiento.
• Electrolitos (potasio, magnesio, fósforo): al inicio y periódicamente, especialmente en pacientes con diarrea; se corrigen los valores anormales.
• Función hepática antes del tratamiento y de forma regular, especialmente en la insuficiencia hepática; función tiroidea e hipofisaria (por ejemplo, T4 libre y TSH) según esté clínicamente indicado.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Panobinostat se reduce en pasos de 5 mg (de 20 mg a 15 mg y a 10 mg), nunca por debajo de 10 mg, manteniendo el ciclo de 3 semanas.
• Trombocitopenia: con plaquetas por debajo de 50 × 10⁹/l y hemorragia, o por debajo de 25 × 10⁹/l, se omite la dosis y se reinicia con una dosis reducida cuando las plaquetas vuelvan a ser al menos de 50 × 10⁹/l; hasta entonces se comprueban las plaquetas al menos dos veces por semana. Bortezomib también se omite y se reinicia con la misma dosis si se omitió una dosis, o con una dosis reducida si se omitió más de una. El tratamiento puede suspenderse si la trombocitopenia no mejora o si se necesitan transfusiones de plaquetas repetidas.
• Diarrea: de grado 2 a pesar de los antidiarreicos, se omite la dosis y se reanuda con la misma dosis al recuperarse hasta grado 1 o inferior; de grado 3, se omite y se reanuda con una dosis reducida; de grado 4, suspensión definitiva. Náuseas de grado 3 o vómitos de grado 3–4 a pesar de un antiemético: interrumpir temporalmente y reanudar con una dosis reducida al recuperarse hasta grado 1.
• Neutropenia: de grado 3 (neutrófilos de 0,5 a menos de 1,0 × 10⁹/l), se omite la dosis y se reanuda con la misma dosis al recuperarse hasta grado 2; de grado 4 (menos de 0,5 × 10⁹/l) o neutropenia febril (menos de 1,0 × 10⁹/l con fiebre de 38,5 °C o más), se omite y se reanuda con una dosis reducida. Deben considerarse factores de crecimiento como el G-CSF, y puede considerarse la suspensión del tratamiento si la neutropenia no mejora o aparecen infecciones secundarias graves.
• Prolongación del QTc: si el QTcF es de 480 ms o más al inicio, se retrasa el comienzo hasta que la media previa a la dosis sea inferior a 480 ms, y se corrigen el potasio, el magnesio o el fósforo anormales. Durante el tratamiento se omite la dosis si el QTcF alcanza 480 ms o más, o aumenta en más de 60 ms respecto al valor basal. Si esto se resuelve en 7 días, el tratamiento se reanuda con la dosis anterior (primera aparición) o con una dosis reducida (recurrencia); si no se resuelve en 7 días, se suspende, y cualquier QTcF superior a 500 ms implica la suspensión definitiva.
• Otras reacciones graves: una recurrencia de toxicidad de grado 2, o cualquier toxicidad de grado 3–4, implica omitir la dosis hasta la recuperación hasta grado 1 o inferior y reanudarla con una dosis reducida.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin cambio de la dosis inicial en la insuficiencia de leve a grave; no se ha estudiado en la enfermedad renal terminal ni en diálisis.
• Insuficiencia hepática: leve, comenzar con 15 mg en el primer ciclo (puede considerarse el aumento a 20 mg); moderada, comenzar con 10 mg en el primer ciclo (puede considerarse el aumento a 15 mg); la monitorización es más frecuente. Insuficiencia grave: no se administra panobinostat, por falta de experiencia y de datos de seguridad. Los grados se definen por los niveles de bilirrubina y AST en la ficha técnica, que también aconseja considerar un ajuste de la dosis de bortezomib.
• Pacientes de edad avanzada: los pacientes de más de 65 años se vigilan con más frecuencia por trombocitopenia y toxicidad gastrointestinal. A partir de los 75 años pueden ajustarse las dosis iniciales o la pauta: panobinostat 15 mg, aumentado a 20 mg en el segundo ciclo si se tolera; bortezomib 1,3 mg/m² una vez por semana los días 1 y 8; dexametasona 20 mg los días 1 y 8.
• Niños y adolescentes: sin uso relevante por debajo de los 18 años en el mieloma múltiple.
• Inhibidores potentes del CYP3A y/o de la P-gp: la dosis de panobinostat se reduce a 10 mg; si el inhibidor es necesario de forma continua, puede considerarse el aumento a 15 mg según la tolerabilidad. No deben iniciarse estos inhibidores en pacientes que ya reciben una dosis reducida por reacciones adversas; si es inevitable, se requiere una monitorización estrecha.

Dosis omitida o vomitada

Una dosis omitida puede tomarse hasta 12 horas después de la hora programada. Si se producen vómitos, no se toma una dosis adicional; la siguiente dosis habitual se toma según lo prescrito.

Recuentos sanguíneos, trombocitopenia y hemorragia

Pueden producirse trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (grado 3–4 según los CTC). En el estudio de fase III, la trombocitopenia de grado 3–4 comenzó tras una mediana de un mes y se recuperó tras una mediana de 12 días, normalmente hasta el valor basal antes del ciclo siguiente. Se han notificado hemorragias, incluidas hemorragias gastrointestinales y pulmonares mortales; los pacientes con trastornos de la coagulación o en tratamiento anticoagulante crónico tienen un riesgo especial. Puede ser necesario suspender o reducir panobinostat con plaquetas por debajo de 50 × 10⁹/l con hemorragia, y pueden ser necesarias transfusiones de plaquetas.

Infecciones

Se han notificado infecciones localizadas y sistémicas, incluidas neumonía, otras infecciones bacterianas, infecciones fúngicas invasivas como aspergilosis o candidiasis, e infecciones víricas, entre ellas el virus de la hepatitis B y el herpes simple. Algunas fueron graves y mortales. No se inicia el tratamiento en pacientes con infección activa, y las infecciones existentes se tratan primero. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos de infección; se inicia sin demora el tratamiento antiinfeccioso adecuado y se considera la interrupción o la suspensión. En caso de infección fúngica sistémica invasiva, se suspende panobinostat y se administra tratamiento antifúngico.

Toxicidad gastrointestinal

Pueden aparecer náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos graves, que pueden requerir medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Se vigilan y corrigen los niveles de líquidos y electrolitos, en especial potasio, magnesio y fosfato, para evitar la deshidratación. Pueden considerarse antieméticos profilácticos como la proclorperazina; los antieméticos con riesgo de prolongación del QT se usan con precaución. Ante los primeros signos de calambres abdominales, deposiciones blandas o diarrea se recomienda un antidiarreico como la loperamida, con líquidos y electrolitos por vía intravenosa si es necesario. Los laxantes se usan con precaución, y los pacientes deben consultar a su médico antes de usar uno.

Prolongación del QT y alteraciones del ECG

Panobinostat puede prolongar el intervalo QT. No se observó ningún QTcF superior a 500 ms con 20 mg en el estudio de fase III; en datos agrupados de más de 500 pacientes que recibieron panobinostat solo a diversas dosis, se observó un QTcF superior a 500 ms en aproximadamente el 1 % en conjunto y en el 5 % o más con dosis de 60 mg o superiores, sin torsade de pointes. En el estudio de fase III se notificaron depresión del segmento ST-T (21,7 %) y alteraciones de la onda T (39,6 %). Los electrolitos y el ECG se comprueban al inicio y periódicamente, en particular ante reacciones gastrointestinales graves. Se requiere precaución en pacientes con síndrome de QT largo o con cardiopatía no controlada o significativa (infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable, bradicardia clínicamente significativa) y con otros medicamentos que prolonguen el QT.

Hígado y tiroides

Se ha notificado disfunción hepática, sobre todo aumentos leves y transitorios de las aminotransferasas y de la bilirrubina total; la función hepática se comprueba antes y de forma regular durante el tratamiento. El hipotiroidismo se produjo en 8 de 381 pacientes (2 necesitaron tratamiento), por lo que la función tiroidea e hipofisaria se vigila según esté clínicamente indicado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil necesitan una prueba de embarazo antes del tratamiento y deben usar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante tres meses después de la última dosis. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben usar además un método de barrera.
• Hombres: panobinostat puede afectar a la calidad de los espermatozoides formados durante el tratamiento. Los hombres sexualmente activos y sus parejas femeninas deben usar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento del hombre y durante seis meses después de su última dosis.
• Embarazo: no hay estudios clínicos en pacientes embarazadas. Los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción y toxicidad embriofetal, y se prevé que el riesgo para el feto sea alto. Panobinostat solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio esperado supera el riesgo para el feto.
• Lactancia: contraindicada.

Efecto sobre la conducción

Panobinostat tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede producirse mareo.

No conservar las cápsulas de Farydak a una temperatura superior a 30 °C. Conservarlas en el envase original para protegerlas de la humedad. Se presentan en blísteres de PVC/PCTFE/aluminio de 6 cápsulas, en envases de 6, 12 o 24 (puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase). No se necesita cadena de frío.

4 años.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Las cápsulas se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.