Panobinostat

Le panobinostat est un inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC) qui bloque l’activité enzymatique des HDAC à des concentrations nanomolaires. Les HDAC retirent les groupements acétyle des résidus de lysine des histones et de certaines autres protéines, et elles sont surexprimées dans le myélome multiple. Le panobinostat est plus cytotoxique pour les cellules tumorales que pour les cellules normales.

Mécanisme d’action

• Inhibition des HDAC : le panobinostat inhibe les HDAC de classes I, II et IV. Ces enzymes régulent l’acétylation d’un très grand nombre de protéines impliquées dans la transcription des gènes, la réparation de l’ADN, le cycle cellulaire et la dégradation des protéines.
• Effet épigénétique : une acétylation accrue des histones relâche la chromatine et conduit à une activation de la transcription. Dans les cellules tumorales, le panobinostat a provoqué une augmentation dose-dépendante de l’acétylation des histones H3 et H4 et une expression accrue du gène suppresseur de tumeur p21 (inhibiteur 1 de la kinase cyclino-dépendante), un médiateur clé de l’arrêt en G1 et de la différenciation.
• Arrêt du cycle cellulaire et mort cellulaire : in vitro, l’accumulation d’histones et d’autres protéines acétylées a induit un arrêt du cycle cellulaire et/ou l’apoptose de certaines cellules transformées.
• Synergie avec le bortézomib : les données de laboratoire montrent une synergie cytotoxique avec l’inhibiteur du protéasome bortézomib, le partenaire de l’association dans le schéma autorisé.
• Électrophysiologie cardiaque : le panobinostat peut allonger la repolarisation ventriculaire (l’intervalle QT) ; voir Précautions particulières.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide et presque complète, avec des concentrations maximales dans les 2 heures suivant une dose orale ; la biodisponibilité orale absolue est d’environ 21 %. L’exposition est linéaire entre 10 et 30 mg et augmente de façon moins que proportionnelle avec des doses plus élevées. Les aliments ne modifient pas l’exposition globale (ASC) mais abaissent la concentration maximale de moins de 45 % et la retardent de 1 à 2,5 heures ; les gélules peuvent donc être prises pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : environ 90 % sont liés aux protéines plasmatiques ; la fraction dans les érythrocytes est de 0,60 in vitro ; le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 1 000 l.
• Métabolisme : important ; une grande partie de la dose est métabolisée avant d’atteindre la circulation générale. Les voies sont la réduction, l’hydrolyse, l’oxydation et la glucuronidation. L’oxydation représente environ 40 % de la dose, principalement par le CYP3A4, avec une participation mineure du CYP2D6 et du CYP2C19. Le panobinostat inchangé ne représente que 6–9 % de l’exposition plasmatique liée au médicament, mais il est considéré comme responsable de l’activité globale. C’est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
• Élimination : après une dose radiomarquée, 29–51 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 44–77 % dans les fèces ; le médicament inchangé représentait moins de 2,5 % de la dose dans les urines et moins de 3,5 % dans les fèces. La clairance rénale apparente est de 2,4–5,5 l/h et la demi-vie terminale est d’environ 37 heures.
• Populations particulières : l’exposition a augmenté de 43 % en cas d’insuffisance hépatique légère et de 105 % (2 fois) en cas d’insuffisance hépatique modérée. Elle était inchangée en cas d’insuffisance rénale légère à sévère (non étudiée en cas d’insuffisance rénale terminale ou de dialyse). Le panobinostat n’a pas été évalué chez les patients de moins de 18 ans.

• Myélome multiple : en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire ayant reçu au moins deux traitements antérieurs, dont le bortézomib et un agent immunomodulateur.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Allaitement.

Les données de sécurité proviennent principalement de l’étude de phase III Panorama 1, dans laquelle 381 patients atteints d’un myélome multiple ont reçu 20 mg de panobinostat trois fois par semaine (deux semaines de traitement, une semaine de pause) avec le bortézomib et la dexaméthasone ; l’exposition médiane était de 5,0 mois. Les réactions non hématologiques les plus fréquentes étaient la diarrhée, la fatigue, les nausées et les vomissements, et les toxicités hématologiques étaient la thrombocytopénie, l’anémie, la neutropénie et la lymphopénie. Les fréquences ci-dessous s’appliquent à l’ensemble de l’association panobinostat, bortézomib et dexaméthasone ; les réactions liées au bortézomib ou à la dexaméthasone sont décrites dans leurs propres RCP. Les fréquences des anomalies des cellules sanguines et des modifications des électrolytes, de la bilirubine, de la créatinine et des aminotransférases reposent sur des valeurs biologiques.

Très fréquents (≥1/10) : infections (infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie) ; sang et système lymphatique (pancytopénie, thrombocytopénie, anémie, leucopénie, neutropénie, lymphopénie) ; métabolisme (diminution de l’appétit, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypokaliémie) ; insomnie ; système nerveux (sensations vertigineuses, céphalées) ; hypotension ; respiratoire (toux, dyspnée) ; gastro-intestinal (diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie) ; général (fatigue, œdème périphérique, pyrexie, asthénie) ; perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections (choc septique, infection des voies urinaires, infection virale, herpès buccal, colite à Clostridium difficile, otite moyenne, cellulite, sepsis, gastro-entérite, infection des voies respiratoires inférieures, candidose) ; hypothyroïdie ; métabolisme (hyperglycémie, déshydratation, hypoalbuminémie, rétention hydrique, hyperuricémie, hypocalcémie, hypomagnésémie) ; système nerveux (hémorragie intracrânienne, syncope, tremblement, dysgueusie) ; hémorragie conjonctivale ; cardiaque (bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale, tachycardie, palpitations) ; vasculaire (hypertension, hématome, hypotension orthostatique) ; respiratoire (insuffisance respiratoire, râles, sifflements, épistaxis) ; gastro-intestinal (hémorragie gastro-intestinale, hématochézie, gastrite, chéilite, distension abdominale, sécheresse buccale, flatulence) ; hépatobiliaire (anomalie de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie) ; peau (lésions cutanées, éruption cutanée, érythème) ; gonflement articulaire ; rénal et urinaire (insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire) ; frissons et malaise ; investigations (augmentation de l’urée sanguine, diminution du débit de filtration glomérulaire, augmentation des phosphatases alcalines, allongement de l’intervalle QT à l’ECG, augmentation de la créatinine, de l’ALAT et de l’ASAT).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumonie fongique, hépatite B, aspergillose ; infarctus du myocarde ; choc hémorragique ; hémorragie pulmonaire, hémoptysie ; colite, hématémèse, douleurs gastro-intestinales ; pétéchies.

Le tableau du RCP ne mentionne aucune réaction rare, très rare ou de fréquence indéterminée.

Réactions graves importantes : des hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 4,2 % des patients, dont des hémorragies gastro-intestinales et pulmonaires d’issue fatale (cinq patients, 1,3 %, sont décédés d’événements associés à une hémorragie). Des infections sévères et d’issue fatale (pneumonie, sepsis) ont été rapportées. Une neutropénie biologique est survenue chez 75 % des patients (de grade 3 chez 28 %, de grade 4 chez 6,6 %), avec une neutropénie fébrile chez 1,0 % ; des transfusions de plaquettes ont été administrées à 33,3 % des patients (10,3 % sous placebo). Des événements cardiaques (le plus souvent fibrillation auriculaire, tachycardie et palpitations) sont survenus chez 17,6 % des patients contre 9,8 % sous placebo associé au bortézomib et à la dexaméthasone, et une syncope chez 6,0 % contre 2,4 %. Des valeurs de QTcF comprises entre 480 et 500 ms sont survenues chez 1,3 % des patients et aucune n’a dépassé 500 ms. Les événements indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 36,2 % des patients, le plus souvent la diarrhée (4,5 %), l’asthénie et la fatigue (2,9 % chacune) et la pneumonie (1,3 %). Des décès non dus au myélome sont survenus chez 6,8 % des patients contre 3,2 % sous placebo, et chez 8,8 % des patients âgés de 65 ans ou plus contre 5,4 % des patients plus jeunes.

Environ 40 % du panobinostat sont métabolisés par le CYP3A4 et il est un substrat de la P-gp ; les médicaments qui modifient l’activité du CYP3A4 ou de la P-gp peuvent donc modifier ses concentrations.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, saquinavir, télithromycine, posaconazole, néfazodone) : le kétoconazole a multiplié la concentration maximale par 1,6 et l’ASC par 1,8 après une dose unique de 20 mg. La dose de panobinostat est réduite à 10 mg (voir Administration et posologie) ; en cas d’insuffisance hépatique, l’association doit être évitée.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis) : ils devraient diminuer l’exposition et l’efficacité ; à éviter. La dexaméthasone, inducteur du CYP3A4 de faible à modéré et dose-dépendant, a réduit l’exposition au panobinostat d’environ 20 % dans les études sur le myélome.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : à utiliser avec prudence. Les antiémétiques à risque connu d’allongement du QT (dolasétron, granisétron, ondansétron, tropisétron) nécessitent une attention particulière.
• Aliments et produits à base de plantes : éviter la carambole, le pamplemousse et le jus de pamplemousse, ainsi que la grenade et le jus de grenade, qui inhibent les enzymes du CYP3A et peuvent augmenter la biodisponibilité. Éviter le millepertuis.
• Contraceptifs hormonaux : la dexaméthasone administrée avec le panobinostat peut réduire leur efficacité, et on ne sait pas si le panobinostat lui-même le fait ; une méthode barrière doit être ajoutée.
• Anticoagulants : attention particulière aux saignements chez les patients sous traitement anticoagulant chronique, en raison du risque de thrombocytopénie.
• Laxatifs : à utiliser avec prudence car ils peuvent aggraver la diarrhée.
• Partenaires de l’association : les RCP du bortézomib et de la dexaméthasone doivent aussi être consultés avant le début du traitement.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les gélules sont prises une fois par jour uniquement les jours prévus, à la même heure chaque jour, et sont avalées entières avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas. Elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ni mâchées.

Dose et schéma recommandés

• Panobinostat : 20 mg par voie orale une fois par jour les jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d’un cycle de 21 jours. Les patients sont d’abord traités pendant huit cycles ; il est conseillé à ceux qui tirent un bénéfice clinique de poursuivre pendant huit cycles supplémentaires, soit un total pouvant aller jusqu’à 16 cycles (48 semaines).
• Bortézomib : 1,3 mg/m² en injection. Aux cycles 1–8, il est administré les jours 1, 4, 8 et 11 ; aux cycles 9–16, les jours 1 et 8.
• Dexaméthasone : 20 mg par voie orale, l’estomac plein. Aux cycles 1–8, elle est prise les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 ; aux cycles 9–16, les jours 1, 2, 8 et 9.
• Les RCP du bortézomib et de la dexaméthasone doivent être consultés avant le début de l’association, afin d’évaluer si une réduction de la dose de ces médicaments est nécessaire.

Surveillance

• Numérations sanguines : avant le début et fréquemment pendant le traitement, en particulier avant chaque injection de bortézomib (jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1–8 ; jours 1 et 8 des cycles 9–16). Au départ, les plaquettes doivent être d’au moins 100 × 10⁹/l et les neutrophiles d’au moins 1,0 × 10⁹/l, et les plaquettes doivent être d’au moins 100 × 10⁹/l avant tout cycle. Des numérations supplémentaires pendant la période de repos (par exemple les jours 15 et/ou 18) doivent être envisagées, en particulier chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez ceux dont les plaquettes initiales sont inférieures à 150 × 10⁹/l.
• ECG : avant le début et périodiquement avant chaque cycle ; le QTcF doit être inférieur à 480 ms avant le début du traitement.
• Électrolytes (potassium, magnésium, phosphore) : au départ et périodiquement, en particulier chez les patients présentant une diarrhée ; les valeurs anormales sont corrigées.
• Fonction hépatique avant le traitement et régulièrement, surtout en cas d’insuffisance hépatique ; fonction thyroïdienne et hypophysaire (par exemple T4 libre et TSH) selon l’indication clinique.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Le panobinostat est réduit par paliers de 5 mg (de 20 mg à 15 mg puis à 10 mg), jamais en dessous de 10 mg, en conservant le cycle de 3 semaines.
• Thrombocytopénie : si les plaquettes sont inférieures à 50 × 10⁹/l avec saignement, ou inférieures à 25 × 10⁹/l, la dose est omise puis reprise à une dose réduite lorsque les plaquettes sont revenues à au moins 50 × 10⁹/l ; les plaquettes sont contrôlées au moins deux fois par semaine jusque-là. Le bortézomib est également omis puis repris à la même dose si une dose a été manquée, ou à une dose réduite si plus d’une dose a été manquée. Le traitement peut être arrêté si la thrombocytopénie ne s’améliore pas ou si des transfusions plaquettaires répétées sont nécessaires.
• Diarrhée : de grade 2 malgré les antidiarrhéiques, la dose est omise puis reprise à la même dose lors du retour au grade 1 ou moins ; de grade 3, omise puis reprise à une dose réduite ; de grade 4, arrêt définitif. Nausées de grade 3 ou vomissements de grade 3–4 malgré un antiémétique : interrompre temporairement puis reprendre à une dose réduite lors du retour au grade 1.
• Neutropénie : de grade 3 (neutrophiles de 0,5 à moins de 1,0 × 10⁹/l), la dose est omise puis reprise à la même dose lors du retour au grade 2 ; de grade 4 (moins de 0,5 × 10⁹/l) ou neutropénie fébrile (moins de 1,0 × 10⁹/l avec une fièvre de 38,5 °C ou plus), omise puis reprise à une dose réduite. Les facteurs de croissance tels que le G-CSF doivent être envisagés, et l’arrêt du traitement peut être envisagé si la neutropénie ne s’améliore pas ou en cas d’infections secondaires sévères.
• Allongement du QTc : si le QTcF est de 480 ms ou plus au départ, le début du traitement est retardé jusqu’à ce que la moyenne avant la dose soit inférieure à 480 ms, et les anomalies du potassium, du magnésium ou du phosphore sont corrigées. Pendant le traitement, la dose est omise si le QTcF atteint 480 ms ou plus, ou augmente de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale. Si cela se résout dans les 7 jours, le traitement reprend à la dose antérieure (première survenue) ou à une dose réduite (récidive) ; en l’absence de résolution dans les 7 jours, il est arrêté, et tout QTcF supérieur à 500 ms entraîne l’arrêt définitif.
• Autres réactions sévères : la récidive d’une toxicité de grade 2, ou toute toxicité de grade 3–4, implique d’omettre la dose jusqu’au retour au grade 1 ou moins puis de la reprendre à une dose réduite.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère à sévère ; non étudiée en cas d’insuffisance rénale terminale ou de dialyse.
• Insuffisance hépatique : légère, commencer à 15 mg au premier cycle (une augmentation à 20 mg peut être envisagée) ; modérée, commencer à 10 mg au premier cycle (une augmentation à 15 mg peut être envisagée) ; la surveillance est plus fréquente. Insuffisance sévère : le panobinostat n’est pas administré, faute d’expérience et de données de sécurité. Les grades sont définis par les taux de bilirubine et d’ASAT dans le RCP, qui conseille également d’envisager un ajustement de la dose de bortézomib.
• Sujets âgés : les patients de plus de 65 ans sont surveillés plus souvent pour la thrombocytopénie et la toxicité gastro-intestinale. Au-delà de 75 ans, les doses initiales ou le schéma peuvent être ajustés : panobinostat 15 mg, porté à 20 mg au deuxième cycle s’il est toléré ; bortézomib 1,3 mg/m² une fois par semaine les jours 1 et 8 ; dexaméthasone 20 mg les jours 1 et 8.
• Enfants et adolescents : pas d’utilisation justifiée avant 18 ans dans le myélome multiple.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp : la dose de panobinostat est réduite à 10 mg ; si l’inhibiteur est nécessaire en continu, une augmentation à 15 mg peut être envisagée selon la tolérance. Ces inhibiteurs ne doivent pas être instaurés chez les patients déjà à dose réduite en raison d’effets indésirables ; si c’est inévitable, une surveillance étroite est nécessaire.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée peut être prise jusqu’à 12 heures après l’heure prévue. En cas de vomissements, aucune dose supplémentaire n’est prise ; la dose habituelle suivante est prise comme prescrit.

Numérations sanguines, thrombocytopénie et hémorragie

Une thrombocytopénie, une neutropénie et une anémie sévères (grade 3–4 selon les CTC) peuvent survenir. Dans l’étude de phase III, la thrombocytopénie de grade 3–4 est apparue après une médiane d’un mois et s’est résolue après une médiane de 12 jours, généralement jusqu’à la valeur initiale avant le cycle suivant. Des hémorragies, dont des hémorragies gastro-intestinales et pulmonaires d’issue fatale, ont été rapportées ; les patients présentant des troubles de la coagulation ou sous anticoagulation chronique sont particulièrement à risque. Le panobinostat peut devoir être suspendu ou réduit si les plaquettes sont inférieures à 50 × 10⁹/l avec saignement, et des transfusions plaquettaires peuvent être nécessaires.

Infections

Des infections localisées et systémiques ont été rapportées, notamment des pneumonies, d’autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles que l’aspergillose ou la candidose, et des infections virales dont le virus de l’hépatite B et l’herpès simplex. Certaines étaient sévères et d’issue fatale. Le traitement n’est pas instauré chez les patients présentant une infection active, et les infections existantes sont traitées en premier. Les patients sont surveillés à la recherche de signes d’infection ; un traitement anti-infectieux approprié est instauré rapidement et une interruption ou un arrêt est envisagé. En cas d’infection fongique systémique invasive, le panobinostat est arrêté et un traitement antifongique est administré.

Toxicité gastro-intestinale

Des nausées, une diarrhée, une constipation et des vomissements sévères peuvent survenir et nécessiter des antiémétiques et des antidiarrhéiques. Les taux de liquides et d’électrolytes, en particulier de potassium, de magnésium et de phosphate, sont surveillés et corrigés pour prévenir la déshydratation. Des antiémétiques prophylactiques tels que la prochlorpérazine peuvent être envisagés ; les antiémétiques comportant un risque d’allongement du QT sont utilisés avec prudence. Dès les premiers signes de crampes abdominales, de selles molles ou de diarrhée, un antidiarrhéique tel que le lopéramide est recommandé, avec des liquides et des électrolytes par voie intraveineuse si nécessaire. Les laxatifs sont utilisés avec prudence, et les patients doivent en parler à leur médecin avant d’en utiliser.

Allongement de l’intervalle QT et modifications de l’ECG

Le panobinostat peut allonger l’intervalle QT. Aucun QTcF supérieur à 500 ms n’est survenu à 20 mg dans l’étude de phase III ; dans des données groupées de plus de 500 patients ayant reçu du panobinostat seul à différentes doses, un QTcF supérieur à 500 ms est survenu chez environ 1 % des patients au total et chez 5 % ou plus aux doses de 60 mg ou plus, sans torsades de pointes. Un sous-décalage ST-T (21,7 %) et des modifications de l’onde T (39,6 %) ont été rapportés dans l’étude de phase III. Les électrolytes et l’ECG sont contrôlés au départ et périodiquement, en particulier en cas de réactions gastro-intestinales sévères. La prudence est nécessaire chez les patients présentant un syndrome du QT long ou une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angor instable, bradycardie cliniquement significative) et chez ceux recevant d’autres médicaments allongeant le QT.

Foie et thyroïde

Un dysfonctionnement hépatique, principalement des élévations transitoires légères des aminotransférases et de la bilirubine totale, a été rapporté ; la fonction hépatique est contrôlée avant et régulièrement pendant le traitement. Une hypothyroïdie est survenue chez 8 patients sur 381 (2 ont nécessité un traitement) ; la fonction thyroïdienne et hypophysaire est donc surveillée selon l’indication clinique.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer doivent passer un test de grossesse avant le traitement et utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant trois mois après la dernière dose. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent aussi utiliser une méthode barrière.
• Hommes : le panobinostat peut affecter la qualité des spermatozoïdes formés pendant le traitement. Les hommes sexuellement actifs et leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement de l’homme et pendant six mois après sa dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas d’études cliniques chez les patientes enceintes. Les études chez l’animal montrent une toxicité sur la reproduction et une toxicité embryofœtale, et le risque pour le fœtus est prévu comme élevé. Le panobinostat ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué.

Effet sur la conduite

Le panobinostat a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir.

Ne pas conserver les gélules de Farydak à une température supérieure à 30 °C. Les conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Elles sont présentées en plaquettes PVC/PCTFE/aluminium de 6 gélules, en boîtes de 6, 12 ou 24 (toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées). Aucune chaîne du froid n’est nécessaire.

4 ans.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les gélules se prennent à domicile ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.