Panobinostat

Panobinostat ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDAC-Inhibitor), der die enzymatische Aktivität der HDAC in nanomolaren Konzentrationen hemmt. HDAC entfernen Acetylgruppen von Lysinresten der Histone und einiger anderer Proteine und sind beim multiplen Myelom überexprimiert. Panobinostat ist für Tumorzellen zytotoxischer als für normale Zellen.

Wirkmechanismus

• HDAC-Hemmung: Panobinostat hemmt HDAC der Klassen I, II und IV. Diese Enzyme regulieren die Acetylierung einer sehr großen Zahl von Proteinen, die an der Gentranskription, der DNA-Reparatur, dem Zellzyklus und dem Proteinabbau beteiligt sind.
• Epigenetische Wirkung: Eine stärkere Acetylierung der Histone lockert das Chromatin und führt zur Transkriptionsaktivierung. In Tumorzellen bewirkte Panobinostat einen dosisabhängigen Anstieg der Acetylierung der Histone H3 und H4 sowie eine höhere Expression des Tumorsuppressorgens p21 (Cyclin-abhängiger-Kinase-Inhibitor 1), eines zentralen Mediators des G1-Arrests und der Differenzierung.
• Zellzyklusarrest und Zelltod: In vitro führte die Anreicherung acetylierter Histone und anderer Proteine zu einem Zellzyklusarrest und/oder zur Apoptose einiger transformierter Zellen.
• Synergie mit Bortezomib: Labordaten zeigen eine zytotoxische Synergie mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib, dem Kombinationspartner im zugelassenen Behandlungsschema.
• Kardiale Elektrophysiologie: Panobinostat kann die ventrikuläre Repolarisation (das QT-Intervall) verlängern; siehe Besondere Hinweise.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell und nahezu vollständig, mit maximalen Konzentrationen innerhalb von 2 Stunden nach einer oralen Dosis; die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 21 %. Die Exposition ist zwischen 10 und 30 mg linear und steigt bei höheren Dosen weniger als proportional an. Nahrung verändert die Gesamtexposition (AUC) nicht, senkt aber die maximale Konzentration um weniger als 45 % und verzögert sie um 1 bis 2,5 Stunden, sodass die Kapseln mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Verteilung: etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden; der Anteil in Erythrozyten beträgt in vitro 0,60; Verteilungsvolumen im Steady State etwa 1.000 l.
• Metabolismus: umfangreich; ein großer Teil der Dosis wird metabolisiert, bevor er den systemischen Kreislauf erreicht. Die Stoffwechselwege sind Reduktion, Hydrolyse, Oxidation und Glucuronidierung. Die Oxidation macht etwa 40 % der Dosis aus, hauptsächlich über CYP3A4 mit geringer Beteiligung von CYP2D6 und CYP2C19. Unverändertes Panobinostat macht nur 6–9 % der arzneimittelbezogenen Plasmaexposition aus, wird aber als verantwortlich für die Gesamtaktivität angesehen. Es ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp).
• Elimination: Nach einer radioaktiv markierten Dosis fanden sich 29–51 % der Radioaktivität im Urin und 44–77 % in den Fäzes; unverändertes Arzneimittel machte weniger als 2,5 % der Dosis im Urin und weniger als 3,5 % in den Fäzes aus. Die scheinbare renale Clearance beträgt 2,4–5,5 l/h, die terminale Halbwertszeit etwa 37 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition stieg bei leichter Leberfunktionsstörung um 43 % und bei mittelgradiger um 105 % (2-fach). Sie war bei leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung unverändert (nicht untersucht bei terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse). Panobinostat wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

• Multiples Myelom: in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom, die mindestens zwei vorangegangene Therapien einschließlich Bortezomib und einer immunmodulatorischen Substanz erhalten haben.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillen.

Die Sicherheitsdaten stammen hauptsächlich aus der Phase-III-Studie Panorama 1, in der 381 Patienten mit multiplem Myelom Panobinostat 20 mg dreimal wöchentlich (zwei Wochen Einnahme, eine Woche Pause) zusammen mit Bortezomib und Dexamethason erhielten; die mediane Exposition betrug 5,0 Monate. Die häufigsten nicht-hämatologischen Reaktionen waren Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, die hämatologischen Toxizitäten waren Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Die nachfolgend genannten Häufigkeiten gelten für die gesamte Kombination aus Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason; Reaktionen, die mit Bortezomib oder Dexamethason in Verbindung stehen, sind in deren eigenen Fachinformationen beschrieben. Die Häufigkeiten der Blutzellveränderungen sowie der Veränderungen von Elektrolyten, Bilirubin, Kreatinin und Aminotransferasen beruhen auf Laborwerten.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen (Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie); Blut und Lymphsystem (Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie); Stoffwechsel (verminderter Appetit, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie); Schlaflosigkeit; Nervensystem (Schwindel, Kopfschmerzen); Hypotonie; Atemwege (Husten, Dyspnoe); Magen-Darm-Trakt (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie); Allgemeinerkrankungen (Fatigue, periphere Ödeme, Pyrexie, Asthenie); Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen (septischer Schock, Harnwegsinfektion, Virusinfektion, oraler Herpes, Clostridium-difficile-Kolitis, Otitis media, Zellulitis, Sepsis, Gastroenteritis, Infektion der unteren Atemwege, Candidiasis); Hypothyreose; Stoffwechsel (Hyperglykämie, Dehydratation, Hypoalbuminämie, Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie); Nervensystem (intrakranielle Blutung, Synkope, Tremor, Dysgeusie); Bindehautblutung; Herz (Bradykardie, Vorhofflimmern, Sinustachykardie, Tachykardie, Palpitation); Gefäße (Hypertonie, Hämatom, orthostatische Hypotonie); Atemwege (Atemversagen, Rasselgeräusche, Giemen, Epistaxis); Magen-Darm-Trakt (gastrointestinale Blutung, Hämatochezie, Gastritis, Cheilitis, aufgetriebenes Abdomen, Mundtrockenheit, Flatulenz); Leber und Galle (anomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämie); Haut (Hautläsionen, Hautausschlag, Erythem); Gelenkschwellung; Nieren und Harnwege (Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz); Schüttelfrost und Unwohlsein; Untersuchungen (erhöhter Blutharnstoff, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, erhöhte alkalische Phosphatase, QT-Verlängerung im EKG, erhöhtes Kreatinin, erhöhte ALT und AST).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pilzpneumonie, Hepatitis B, Aspergillose; Myokardinfarkt; hämorrhagischer Schock; Lungenblutung, Hämoptyse; Kolitis, Hämatemesis, gastrointestinale Schmerzen; Petechien.

Die Tabelle in der Fachinformation führt keine seltenen, sehr seltenen oder nicht bekannten Reaktionen auf.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: Blutungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 4,2 % der Patienten auf, darunter tödliche gastrointestinale und pulmonale Blutungen (fünf Patienten, 1,3 %, starben an Ereignissen im Zusammenhang mit Blutungen). Schwere und tödliche Infektionen (Pneumonie, Sepsis) wurden berichtet. Eine im Labor festgestellte Neutropenie trat bei 75 % der Patienten auf (Grad 3 bei 28 %, Grad 4 bei 6,6 %), mit febriler Neutropenie bei 1,0 %; Thrombozytentransfusionen erhielten 33,3 % der Patienten (10,3 % unter Placebo). Kardiale Ereignisse (am häufigsten Vorhofflimmern, Tachykardie und Palpitation) traten bei 17,6 % der Patienten auf, gegenüber 9,8 % unter Placebo plus Bortezomib und Dexamethason, und Synkopen bei 6,0 % gegenüber 2,4 %. QTcF-Werte zwischen 480 und 500 ms traten bei 1,3 % der Patienten auf, und keiner überschritt 500 ms. Unerwünschte Ereignisse führten bei 36,2 % der Patienten zum Abbruch, am häufigsten Diarrhö (4,5 %), Asthenie und Fatigue (je 2,9 %) und Pneumonie (1,3 %). Todesfälle, die nicht auf das Myelom zurückzuführen waren, traten bei 6,8 % der Patienten auf, gegenüber 3,2 % unter Placebo, und bei 8,8 % der Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter gegenüber 5,4 % der jüngeren Patienten.

Etwa 40 % des Panobinostats werden über CYP3A4 metabolisiert, und es ist ein P-gp-Substrat; daher können Arzneimittel, die die CYP3A4- oder P-gp-Aktivität verändern, seine Spiegel verändern.

• Starke CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol, Nefazodon): Ketoconazol erhöhte nach einer Einzeldosis von 20 mg die maximale Konzentration auf das 1,6-Fache und die AUC auf das 1,8-Fache. Die Panobinostat-Dosis wird auf 10 mg reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung); bei Leberfunktionsstörung sollte die Kombination vermieden werden.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut): verringern voraussichtlich Exposition und Wirksamkeit; zu vermeiden. Dexamethason, ein schwacher bis mäßiger, dosisabhängiger CYP3A4-Induktor, verringerte die Panobinostat-Exposition in Myelomstudien um etwa 20 %.
• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern: mit Vorsicht anwenden. Antiemetika mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (Dolasetron, Granisetron, Ondansetron, Tropisetron) erfordern besondere Vorsicht.
• Nahrungs- und pflanzliche Produkte: Sternfrucht, Grapefruit und Grapefruitsaft sowie Granatapfel und Granatapfelsaft meiden, da sie CYP3A-Enzyme hemmen und die Bioverfügbarkeit erhöhen können. Johanniskraut meiden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Dexamethason, zusammen mit Panobinostat gegeben, kann deren Wirksamkeit verringern, und es ist nicht bekannt, ob Panobinostat selbst dies tut; eine Barrieremethode muss zusätzlich angewendet werden.
• Antikoagulanzien: besondere Aufmerksamkeit auf Blutungen bei Patienten unter chronischer Antikoagulation, wegen des Risikos einer Thrombozytopenie.
• Laxanzien: mit Vorsicht anwenden, da sie die Diarrhö verschlimmern können.
• Kombinationspartner: Vor Behandlungsbeginn müssen auch die Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason herangezogen werden.

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist. Die Kapseln werden einmal täglich nur an den vorgesehenen Tagen jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen und im Ganzen mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Sie dürfen nicht geöffnet, zerdrückt oder gekaut werden.

Empfohlene Dosis und Behandlungsschema

• Panobinostat: 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-Tage-Zyklus. Die Patienten werden zunächst über acht Zyklen behandelt; Patienten mit klinischem Nutzen wird empfohlen, acht weitere Zyklen fortzusetzen, sodass insgesamt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen) behandelt wird.
• Bortezomib: 1,3 mg/m² als Injektion. In den Zyklen 1–8 wird es an den Tagen 1, 4, 8 und 11 gegeben; in den Zyklen 9–16 an den Tagen 1 und 8.
• Dexamethason: 20 mg oral bei vollem Magen. In den Zyklen 1–8 wird es an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eingenommen; in den Zyklen 9–16 an den Tagen 1, 2, 8 und 9.
• Die Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason müssen vor Beginn der Kombination herangezogen werden, um zu beurteilen, ob eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel erforderlich ist.

Überwachung

• Blutbild: vor Beginn und während der Behandlung häufig, insbesondere vor jeder Bortezomib-Injektion (Tage 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1–8; Tage 1 und 8 der Zyklen 9–16). Zu Beginn sollten die Thrombozyten mindestens 100 × 10⁹/l und die Neutrophilen mindestens 1,0 × 10⁹/l betragen, und die Thrombozyten sollten vor jedem Zyklus mindestens 100 × 10⁹/l betragen. Zusätzliche Blutbildkontrollen in der Ruhephase (zum Beispiel an den Tagen 15 und/oder 18) sollten erwogen werden, besonders bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und bei Patienten mit Thrombozytenwerten unter 150 × 10⁹/l zu Beginn.
• EKG: vor Beginn und regelmäßig vor jedem Zyklus; der QTcF-Wert muss vor Behandlungsbeginn unter 480 ms liegen.
• Elektrolyte (Kalium, Magnesium, Phosphor): zu Beginn und regelmäßig, besonders bei Patienten mit Diarrhö; abnorme Werte werden korrigiert.
• Leberfunktion vor der Behandlung und regelmäßig, besonders bei Leberfunktionsstörung; Schilddrüsen- und Hypophysenfunktion (zum Beispiel freies T4 und TSH) nach klinischer Indikation.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Panobinostat wird in Schritten von 5 mg reduziert (20 mg auf 15 mg auf 10 mg), nie unter 10 mg, wobei der 3-Wochen-Zyklus beibehalten wird.
• Thrombozytopenie: Bei Thrombozytenwerten unter 50 × 10⁹/l mit Blutung oder unter 25 × 10⁹/l wird die Dosis ausgelassen und mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen, sobald die Thrombozyten wieder mindestens 50 × 10⁹/l betragen; bis dahin werden die Thrombozyten mindestens zweimal pro Woche kontrolliert. Auch Bortezomib wird ausgesetzt und mit derselben Dosis wieder aufgenommen, wenn eine Dosis versäumt wurde, oder mit einer reduzierten Dosis, wenn mehr als eine Dosis versäumt wurde. Die Behandlung kann abgebrochen werden, wenn sich die Thrombozytopenie nicht bessert oder wiederholt Thrombozytentransfusionen erforderlich sind.
• Diarrhö: Grad 2 trotz Antidiarrhoika: Die Dosis wird ausgelassen und bei Besserung auf Grad 1 oder darunter mit derselben Dosis wieder aufgenommen; Grad 3: ausgelassen und mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen; Grad 4: dauerhaftes Absetzen. Übelkeit Grad 3 oder Erbrechen Grad 3–4 trotz eines Antiemetikums: vorübergehend absetzen und bei Besserung auf Grad 1 mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen.
• Neutropenie: Grad 3 (Neutrophile von 0,5 bis unter 1,0 × 10⁹/l): Die Dosis wird ausgelassen und bei Besserung auf Grad 2 mit derselben Dosis wieder aufgenommen; Grad 4 (unter 0,5 × 10⁹/l) oder febrile Neutropenie (unter 1,0 × 10⁹/l mit Fieber von 38,5 °C oder mehr): ausgelassen und mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen. Wachstumsfaktoren wie G-CSF sollten erwogen werden, und ein Abbruch der Behandlung kann erwogen werden, wenn sich die Neutropenie nicht bessert oder schwere sekundäre Infektionen auftreten.
• QTc-Verlängerung: Beträgt der QTcF-Wert zu Beginn 480 ms oder mehr, wird der Behandlungsbeginn verzögert, bis der Durchschnittswert vor der Dosis unter 480 ms liegt, und abnorme Kalium-, Magnesium- oder Phosphorwerte werden korrigiert. Während der Behandlung wird die Dosis ausgelassen, wenn der QTcF-Wert 480 ms oder mehr erreicht oder um mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert ansteigt. Bildet sich dies innerhalb von 7 Tagen zurück, wird die Behandlung mit der vorherigen Dosis (erstes Auftreten) oder mit einer reduzierten Dosis (Wiederauftreten) fortgesetzt; bei fehlender Rückbildung innerhalb von 7 Tagen wird sie abgebrochen, und jeder QTcF-Wert über 500 ms bedeutet ein dauerhaftes Absetzen.
• Weitere schwere Reaktionen: Das Wiederauftreten einer Toxizität Grad 2 oder jede Toxizität Grad 3–4 bedeutet, die Dosis bis zur Besserung auf Grad 1 oder darunter auszulassen und mit einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter bis schwerer Funktionsstörung; nicht untersucht bei terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse.
• Leberfunktionsstörung: leicht: Beginn mit 15 mg im ersten Zyklus (eine Steigerung auf 20 mg kann erwogen werden); mittelgradig: Beginn mit 10 mg im ersten Zyklus (eine Steigerung auf 15 mg kann erwogen werden); die Überwachung erfolgt häufiger. Schwere Funktionsstörung: Panobinostat wird wegen fehlender Erfahrung und Sicherheitsdaten nicht gegeben. Die Schweregrade sind in der Fachinformation anhand der Bilirubin- und AST-Werte definiert; diese rät außerdem, eine Anpassung der Bortezomib-Dosis zu erwägen.
• Ältere Patienten: Patienten über 65 Jahre werden häufiger auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität überwacht. Bei Patienten über 75 Jahre können die Anfangsdosen oder das Schema angepasst werden: Panobinostat 15 mg, im zweiten Zyklus bei guter Verträglichkeit auf 20 mg erhöht; Bortezomib 1,3 mg/m² einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8; Dexamethason 20 mg an den Tagen 1 und 8.
• Kinder und Jugendliche: keine relevante Anwendung unter 18 Jahren beim multiplen Myelom.
• Starke CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren: Die Panobinostat-Dosis wird auf 10 mg reduziert; wenn der Inhibitor dauerhaft benötigt wird, kann je nach Verträglichkeit eine Steigerung auf 15 mg erwogen werden. Solche Inhibitoren sollten bei Patienten, die wegen Nebenwirkungen bereits eine reduzierte Dosis erhalten, nicht begonnen werden; ist dies unvermeidlich, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Versäumte oder erbrochene Dosis

Eine versäumte Dosis kann bis zu 12 Stunden nach dem vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden. Bei Erbrechen wird keine zusätzliche Dosis eingenommen; die nächste übliche Dosis wird wie verordnet eingenommen.

Blutbild, Thrombozytopenie und Blutungen

Es können schwere Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (CTC-Grad 3–4) auftreten. In der Phase-III-Studie begann die Thrombozytopenie Grad 3–4 nach einem Median von einem Monat und bildete sich nach einem Median von 12 Tagen zurück, in der Regel bis zum nächsten Zyklus auf den Ausgangswert. Blutungen, darunter tödliche gastrointestinale und pulmonale Blutungen, wurden berichtet; Patienten mit Gerinnungsstörungen oder unter chronischer Antikoagulation sind besonders gefährdet. Panobinostat muss bei Thrombozytenwerten unter 50 × 10⁹/l mit Blutung gegebenenfalls ausgesetzt oder reduziert werden, und es können Thrombozytentransfusionen erforderlich sein.

Infektionen

Lokalisierte und systemische Infektionen wurden berichtet, darunter Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose oder Candidiasis und Virusinfektionen einschließlich Hepatitis-B-Virus und Herpes simplex. Einige waren schwer und verliefen tödlich. Die Behandlung wird bei Patienten mit aktiver Infektion nicht begonnen, und bestehende Infektionen werden zuerst behandelt. Die Patienten werden auf Anzeichen einer Infektion überwacht; eine geeignete antiinfektive Behandlung wird umgehend eingeleitet, und eine Unterbrechung oder ein Abbruch wird erwogen. Bei einer invasiven systemischen Pilzinfektion wird Panobinostat abgesetzt und eine antimykotische Therapie gegeben.

Gastrointestinale Toxizität

Es können schwere Übelkeit, Diarrhö, Obstipation und Erbrechen auftreten, die Antiemetika und Antidiarrhoika erforderlich machen können. Flüssigkeits- und Elektrolytspiegel, insbesondere von Kalium, Magnesium und Phosphat, werden überwacht und korrigiert, um eine Dehydratation zu verhindern. Prophylaktische Antiemetika wie Prochlorperazin können erwogen werden; Antiemetika mit QT-Risiko werden mit Vorsicht angewendet. Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder Diarrhö wird ein Antidiarrhoikum wie Loperamid empfohlen, bei Bedarf mit intravenöser Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr. Laxanzien werden mit Vorsicht angewendet, und die Patienten sollten vor der Anwendung mit ihrem Arzt sprechen.

QT-Verlängerung und EKG-Veränderungen

Panobinostat kann das QT-Intervall verlängern. In der Phase-III-Studie trat bei 20 mg kein QTcF-Wert über 500 ms auf; in gepoolten Daten von über 500 Patienten, die Panobinostat allein in verschiedenen Dosen erhielten, trat ein QTcF-Wert über 500 ms insgesamt bei etwa 1 % und bei Dosen von 60 mg oder höher bei 5 % oder mehr auf, ohne Torsade de pointes. In der Phase-III-Studie wurden eine ST-T-Senkung (21,7 %) und T-Wellen-Veränderungen (39,6 %) berichtet. Elektrolyte und EKG werden zu Beginn und regelmäßig kontrolliert, insbesondere bei schweren gastrointestinalen Reaktionen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Long-QT-Syndrom oder unkontrollierter oder bedeutsamer Herzerkrankung (kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Bradykardie) und bei gleichzeitiger Anwendung anderer QT-verlängernder Arzneimittel.

Leber und Schilddrüse

Eine Leberfunktionsstörung, überwiegend leichte vorübergehende Anstiege der Aminotransferasen und des Gesamtbilirubins, wurde berichtet; die Leberfunktion wird vor und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert. Hypothyreose trat bei 8 von 381 Patienten auf (2 benötigten eine Behandlung), daher werden Schilddrüsen- und Hypophysenfunktion nach klinischer Indikation überwacht.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter benötigen vor der Behandlung einen Schwangerschaftstest und müssen während der Behandlung und noch drei Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• Männer: Panobinostat kann die Qualität der während der Behandlung gebildeten Spermien beeinträchtigen. Sexuell aktive Männer und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung des Mannes und noch sechs Monate nach seiner letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es gibt keine klinischen Studien bei schwangeren Patientinnen. Tierstudien zeigen eine Reproduktionstoxizität und embryo-fetale Toxizität, und das Risiko für den Fetus wird als hoch eingeschätzt. Panobinostat sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko für den Fetus überwiegt.
• Stillzeit: kontraindiziert.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Panobinostat hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann Schwindel auftreten.

Farydak-Kapseln nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Sie werden in Blisterpackungen aus PVC/PCTFE/Aluminium zu je 6 Kapseln geliefert, in Packungen zu 6, 12 oder 24 (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Eine Kühlkette ist nicht erforderlich.

4 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist. Die Kapseln werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.