Panobinostat

Panobinostat è un inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) che blocca l’attività enzimatica delle HDAC a concentrazioni nanomolari. Le HDAC rimuovono i gruppi acetilici dai residui di lisina degli istoni e di alcune altre proteine e sono iperespresse nel mieloma multiplo. Panobinostat è più citotossico per le cellule tumorali che per le cellule normali.

Meccanismo d’azione

• Inibizione delle HDAC: panobinostat inibisce le HDAC di classe I, II e IV. Questi enzimi regolano l’acetilazione di un numero molto elevato di proteine coinvolte nella trascrizione genica, nella riparazione del DNA, nel ciclo cellulare e nella degradazione delle proteine.
• Effetto epigenetico: una maggiore acetilazione degli istoni rilassa la cromatina e porta all’attivazione trascrizionale. Nelle cellule tumorali, panobinostat ha causato un aumento dose-dipendente dell’acetilazione degli istoni H3 e H4 e una maggiore espressione del gene oncosoppressore p21 (inibitore 1 della chinasi ciclina-dipendente), un mediatore chiave dell’arresto in G1 e della differenziazione.
• Arresto del ciclo cellulare e morte cellulare: in vitro, l’accumulo di istoni e di altre proteine acetilati ha indotto l’arresto del ciclo cellulare e/o l’apoptosi di alcune cellule trasformate.
• Sinergia con bortezomib: i dati di laboratorio mostrano una sinergia citotossica con l’inibitore del proteasoma bortezomib, il partner dell’associazione nel regime autorizzato.
• Elettrofisiologia cardiaca: panobinostat può prolungare la ripolarizzazione ventricolare (l’intervallo QT); vedere Avvertenze speciali.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido e quasi completo, con concentrazioni massime entro 2 ore da una dose orale; la biodisponibilità orale assoluta è di circa il 21%. L’esposizione è lineare tra 10 e 30 mg e aumenta in modo meno che proporzionale a dosi più elevate. Il cibo non modifica l’esposizione complessiva (AUC) ma riduce la concentrazione massima di meno del 45% e la ritarda di 1–2,5 ore, per cui le capsule possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: legato per circa il 90% alle proteine plasmatiche; la frazione negli eritrociti è 0,60 in vitro; il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1.000 l.
• Metabolismo: esteso; una grande parte della dose viene metabolizzata prima di raggiungere la circolazione sistemica. Le vie sono riduzione, idrolisi, ossidazione e glucuronidazione. L’ossidazione rappresenta circa il 40% della dose, principalmente attraverso il CYP3A4 con un contributo minore di CYP2D6 e CYP2C19. Panobinostat immodificato costituisce solo il 6–9% dell’esposizione plasmatica correlata al farmaco, ma è considerato responsabile dell’attività complessiva. È un substrato della glicoproteina P (P-gp).
• Eliminazione: dopo una dose radiomarcata, il 29–51% della radioattività è stato rilevato nelle urine e il 44–77% nelle feci; il farmaco immodificato rappresentava meno del 2,5% della dose nelle urine e meno del 3,5% nelle feci. La clearance renale apparente è di 2,4–5,5 l/h e l’emivita terminale è di circa 37 ore.
• Popolazioni speciali: l’esposizione è aumentata del 43% nella compromissione epatica lieve e del 105% (2 volte) in quella moderata. È rimasta invariata nella compromissione renale da lieve a grave (non studiata nella malattia renale allo stadio terminale o in dialisi). Panobinostat non è stato valutato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

• Mieloma multiplo: in associazione a bortezomib e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici, tra cui bortezomib e un agente immunomodulatore.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.

I dati di sicurezza provengono principalmente dallo studio di fase III Panorama 1, in cui 381 pazienti con mieloma multiplo hanno ricevuto panobinostat 20 mg tre volte alla settimana (due settimane di trattamento, una di pausa) con bortezomib e desametasone; l’esposizione mediana è stata di 5,0 mesi. Le reazioni non ematologiche più comuni sono state diarrea, affaticamento, nausea e vomito, mentre le tossicità ematologiche sono state trombocitopenia, anemia, neutropenia e linfopenia. Le frequenze riportate di seguito si riferiscono all’intera associazione di panobinostat, bortezomib e desametasone; le reazioni correlate a bortezomib o desametasone sono descritte nei rispettivi RCP. Le frequenze delle alterazioni delle cellule del sangue e delle variazioni di elettroliti, bilirubina, creatinina e aminotransferasi si basano sui valori di laboratorio.

Molto comuni (≥1/10): infezioni (infezione delle vie respiratorie superiori, polmonite); sangue e sistema linfatico (pancitopenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia, linfopenia); metabolismo (appetito ridotto, ipofosfatemia, iponatriemia, ipokaliemia); insonnia; sistema nervoso (capogiro, cefalea); ipotensione; respiratorio (tosse, dispnea); gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, dispepsia); generale (affaticamento, edema periferico, piressia, astenia); peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni (shock settico, infezione delle vie urinarie, infezione virale, herpes orale, colite da Clostridium difficile, otite media, cellulite, sepsi, gastroenterite, infezione delle basse vie respiratorie, candidiasi); ipotiroidismo; metabolismo (iperglicemia, disidratazione, ipoalbuminemia, ritenzione di liquidi, iperuricemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia); sistema nervoso (emorragia intracranica, sincope, tremore, disgeusia); emorragia congiuntivale; cardiaco (bradicardia, fibrillazione atriale, tachicardia sinusale, tachicardia, palpitazioni); vascolare (ipertensione, ematoma, ipotensione ortostatica); respiratorio (insufficienza respiratoria, rantoli, respiro sibilante, epistassi); gastrointestinale (emorragia gastrointestinale, ematochezia, gastrite, cheilite, distensione addominale, secchezza delle fauci, flatulenza); epatobiliare (funzionalità epatica anormale, iperbilirubinemia); cute (lesioni cutanee, eruzione cutanea, eritema); tumefazione articolare; renale e urinario (insufficienza renale, ematuria, incontinenza urinaria); brividi e malessere; esami diagnostici (aumento dell’urea ematica, diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, aumento della fosfatasi alcalina, prolungamento del QT all’ECG, aumento di creatinina, ALT e AST).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): polmonite fungina, epatite B, aspergillosi; infarto del miocardio; shock emorragico; emorragia polmonare, emottisi; colite, ematemesi, dolore gastrointestinale; petecchie.

La tabella dell’RCP non elenca reazioni rare, molto rare o di frequenza non nota.

Reazioni gravi importanti: emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 4,2% dei pazienti, comprese emorragie gastrointestinali e polmonari fatali (cinque pazienti, 1,3%, sono morti per eventi associati a emorragia). Sono state segnalate infezioni gravi e fatali (polmonite, sepsi). Una neutropenia di laboratorio si è verificata nel 75% dei pazienti (di grado 3 nel 28%, di grado 4 nel 6,6%), con neutropenia febbrile nell’1,0%; trasfusioni di piastrine sono state somministrate al 33,3% dei pazienti (10,3% con placebo). Eventi cardiaci (più spesso fibrillazione atriale, tachicardia e palpitazioni) si sono verificati nel 17,6% dei pazienti contro il 9,8% con placebo più bortezomib e desametasone, e sincope nel 6,0% contro il 2,4%. Valori di QTcF compresi tra 480 e 500 ms si sono verificati nell’1,3% dei pazienti e nessuno ha superato 500 ms. Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione nel 36,2% dei pazienti, più spesso diarrea (4,5%), astenia e affaticamento (2,9% ciascuno) e polmonite (1,3%). Decessi non dovuti al mieloma si sono verificati nel 6,8% dei pazienti contro il 3,2% con placebo, e nell’8,8% dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni contro il 5,4% dei pazienti più giovani.

Circa il 40% di panobinostat è metabolizzato dal CYP3A4 ed è un substrato della P-gp, per cui i medicinali che modificano l’attività del CYP3A4 o della P-gp possono alterarne i livelli.

• Inibitori forti del CYP3A e/o della P-gp (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo, nefazodone): ketoconazolo ha aumentato la concentrazione massima di 1,6 volte e l’AUC di 1,8 volte dopo una singola dose da 20 mg. La dose di panobinostat viene ridotta a 10 mg (vedere Somministrazione e posologia); nella compromissione epatica l’associazione deve essere evitata.
• Induttori forti del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni): si prevede che riducano l’esposizione e l’efficacia; evitare. Il desametasone, un induttore del CYP3A4 da lieve a moderato e dose-dipendente, ha ridotto l’esposizione a panobinostat di circa il 20% negli studi sul mieloma.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: usare con cautela. Gli antiemetici con rischio noto di prolungamento del QT (dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron) richiedono particolare attenzione.
• Cibo e prodotti a base di erbe: evitare carambola, pompelmo e succo di pompelmo, melograno e succo di melograno, che inibiscono gli enzimi CYP3A e possono aumentare la biodisponibilità. Evitare l’erba di San Giovanni.
• Contraccettivi ormonali: il desametasone somministrato con panobinostat può ridurne l’efficacia e non è noto se lo faccia lo stesso panobinostat; deve essere aggiunto un metodo di barriera.
• Anticoagulanti: maggiore attenzione alle emorragie nei pazienti in terapia anticoagulante cronica, a causa del rischio di trombocitopenia.
• Lassativi: usare con cautela perché possono peggiorare la diarrea.
• Farmaci dell’associazione: prima di iniziare il trattamento si devono consultare anche gli RCP di bortezomib e desametasone.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le capsule si assumono una volta al giorno solo nei giorni previsti, alla stessa ora ogni giorno, e vanno deglutite intere con acqua, con o senza cibo. Non devono essere aperte, frantumate o masticate.

Dose e schema raccomandati

• Panobinostat: 20 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 3, 5, 8, 10 e 12 di un ciclo di 21 giorni. I pazienti vengono trattati inizialmente per otto cicli; a quelli che traggono beneficio clinico si consiglia di proseguire per altri otto cicli, per cui il totale è di un massimo di 16 cicli (48 settimane).
• Bortezomib: 1,3 mg/m² in iniezione. Nei cicli 1–8 viene somministrato nei giorni 1, 4, 8 e 11; nei cicli 9–16 nei giorni 1 e 8.
• Desametasone: 20 mg per via orale a stomaco pieno. Nei cicli 1–8 viene assunto nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12; nei cicli 9–16 nei giorni 1, 2, 8 e 9.
• Prima di iniziare l’associazione si devono consultare gli RCP di bortezomib e desametasone, per valutare se sia necessaria una riduzione della dose di questi medicinali.

Monitoraggio

• Emocromo: prima dell’inizio e frequentemente durante il trattamento, in particolare prima di ogni iniezione di bortezomib (giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli 1–8; giorni 1 e 8 dei cicli 9–16). Al basale le piastrine devono essere almeno 100 × 10⁹/l e i neutrofili almeno 1,0 × 10⁹/l, e le piastrine devono essere almeno 100 × 10⁹/l prima di ogni ciclo. Si devono considerare emocromi aggiuntivi nel periodo di riposo (ad esempio nei giorni 15 e/o 18), soprattutto nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e in quelli con piastrine basali inferiori a 150 × 10⁹/l.
• ECG: prima dell’inizio e periodicamente prima di ogni ciclo; il QTcF deve essere inferiore a 480 ms prima dell’inizio del trattamento.
• Elettroliti (potassio, magnesio, fosforo): al basale e periodicamente, soprattutto nei pazienti con diarrea; i valori anomali vengono corretti.
• Funzionalità epatica prima del trattamento e a intervalli regolari, soprattutto nella compromissione epatica; funzionalità tiroidea e ipofisaria (ad esempio T4 libero e TSH) secondo indicazione clinica.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Panobinostat viene ridotto a passi di 5 mg (da 20 mg a 15 mg a 10 mg), mai al di sotto di 10 mg, mantenendo il ciclo di 3 settimane.
• Trombocitopenia: con piastrine inferiori a 50 × 10⁹/l e sanguinamento, oppure inferiori a 25 × 10⁹/l, la dose viene omessa e ripresa a dose ridotta quando le piastrine sono tornate ad almeno 50 × 10⁹/l; fino ad allora le piastrine vengono controllate almeno due volte alla settimana. Anche bortezomib viene omesso e ripreso alla stessa dose se è stata saltata una dose, o a dose ridotta se ne è stata saltata più di una. Il trattamento può essere interrotto se la trombocitopenia non migliora o se sono necessarie ripetute trasfusioni di piastrine.
• Diarrea: di grado 2 nonostante gli antidiarroici, la dose viene omessa e ripresa alla stessa dose al recupero al grado 1 o inferiore; di grado 3, omessa e ripresa a dose ridotta; di grado 4, interruzione definitiva. Nausea di grado 3 o vomito di grado 3–4 nonostante un antiemetico: sospendere temporaneamente e riprendere a dose ridotta al recupero al grado 1.
• Neutropenia: di grado 3 (neutrofili da 0,5 a meno di 1,0 × 10⁹/l), la dose viene omessa e ripresa alla stessa dose al recupero al grado 2; di grado 4 (meno di 0,5 × 10⁹/l) o neutropenia febbrile (meno di 1,0 × 10⁹/l con febbre di 38,5 °C o più), omessa e ripresa a dose ridotta. Si devono considerare fattori di crescita come il G-CSF, e si può considerare l’interruzione del trattamento se la neutropenia non migliora o si verificano gravi infezioni secondarie.
• Prolungamento del QTc: se il QTcF è pari o superiore a 480 ms al basale, l’inizio viene ritardato finché la media pre-dose non è inferiore a 480 ms, e le anomalie di potassio, magnesio o fosforo vengono corrette. Durante il trattamento la dose viene omessa se il QTcF raggiunge 480 ms o più, oppure aumenta di oltre 60 ms rispetto al basale. Se si risolve entro 7 giorni, il trattamento riprende alla dose precedente (primo episodio) o a dose ridotta (ricorrenza); se non si risolve entro 7 giorni, viene interrotto, e qualsiasi QTcF superiore a 500 ms comporta l’interruzione definitiva.
• Altre reazioni gravi: la ricorrenza di una tossicità di grado 2, o qualsiasi tossicità di grado 3–4, comporta l’omissione della dose fino al recupero al grado 1 o inferiore e la ripresa a dose ridotta.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessuna modifica della dose iniziale nella compromissione da lieve a grave; non studiato nella malattia renale allo stadio terminale o in dialisi.
• Compromissione epatica: lieve, iniziare con 15 mg nel primo ciclo (si può considerare l’aumento a 20 mg); moderata, iniziare con 10 mg nel primo ciclo (si può considerare l’aumento a 15 mg); il monitoraggio è più frequente. Compromissione grave: panobinostat non viene somministrato, per mancanza di esperienza e di dati di sicurezza. I gradi sono definiti nell’RCP in base ai livelli di bilirubina e AST; l’RCP consiglia anche di considerare un aggiustamento della dose di bortezomib.
• Anziani: i pazienti di età superiore a 65 anni vengono monitorati più spesso per trombocitopenia e tossicità gastrointestinale. Sopra i 75 anni le dosi iniziali o lo schema possono essere modificati: panobinostat 15 mg, portato a 20 mg nel secondo ciclo se tollerato; bortezomib 1,3 mg/m² una volta alla settimana nei giorni 1 e 8; desametasone 20 mg nei giorni 1 e 8.
• Bambini e adolescenti: nessun uso rilevante al di sotto dei 18 anni nel mieloma multiplo.
• Inibitori forti del CYP3A e/o della P-gp: la dose di panobinostat viene ridotta a 10 mg; se l’inibitore è necessario in modo continuo, si può considerare l’aumento a 15 mg in base alla tollerabilità. Tali inibitori non devono essere iniziati nei pazienti che già assumono una dose ridotta a causa di reazioni avverse; se inevitabile, è necessario un monitoraggio attento.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata può essere assunta fino a 12 ore dopo l’orario previsto. Se si verifica vomito, non si assume una dose aggiuntiva; la dose abituale successiva viene assunta come prescritto.

Emocromo, trombocitopenia ed emorragia

Possono verificarsi trombocitopenia, neutropenia e anemia gravi (grado CTC 3–4). Nello studio di fase III la trombocitopenia di grado 3–4 è iniziata dopo una mediana di un mese ed è regredita dopo una mediana di 12 giorni, di solito fino al basale entro il ciclo successivo. Sono state segnalate emorragie, comprese emorragie gastrointestinali e polmonari fatali; i pazienti con disturbi della coagulazione o in terapia anticoagulante cronica sono particolarmente a rischio. Può essere necessario sospendere o ridurre panobinostat con piastrine inferiori a 50 × 10⁹/l e sanguinamento, e possono essere necessarie trasfusioni di piastrine.

Infezioni

Sono state segnalate infezioni localizzate e sistemiche, tra cui polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni fungine invasive come l’aspergillosi o la candidiasi e infezioni virali, compresi il virus dell’epatite B e l’herpes simplex. Alcune sono state gravi e fatali. Il trattamento non viene iniziato nei pazienti con infezione attiva e le infezioni esistenti vengono trattate per prime. I pazienti sono monitorati per segni di infezione; un trattamento antinfettivo appropriato viene iniziato tempestivamente e si considera l’interruzione o la sospensione. In caso di infezione fungina sistemica invasiva, panobinostat viene interrotto e si somministra una terapia antifungina.

Tossicità gastrointestinale

Possono verificarsi nausea, diarrea, stipsi e vomito gravi, che possono richiedere antiemetici e antidiarroici. I livelli di liquidi ed elettroliti, in particolare potassio, magnesio e fosfato, vengono monitorati e corretti per prevenire la disidratazione. Si possono considerare antiemetici profilattici come la proclorperazina; gli antiemetici con rischio per il QT vengono usati con cautela. Ai primi segni di crampi addominali, feci molli o diarrea si raccomanda un antidiarroico come la loperamide, con liquidi ed elettroliti per via endovenosa se necessario. I lassativi vengono usati con cautela e i pazienti devono parlarne con il medico prima di usarne uno.

Prolungamento del QT e alterazioni dell’ECG

Panobinostat può prolungare l’intervallo QT. Nello studio di fase III non si è verificato alcun QTcF superiore a 500 ms a 20 mg; nei dati aggregati di oltre 500 pazienti trattati con panobinostat da solo a varie dosi, un QTcF superiore a 500 ms si è verificato in circa l’1% complessivamente e nel 5% o più a dosi di 60 mg o superiori, senza torsioni di punta. Nello studio di fase III sono stati segnalati sottoslivellamento ST-T (21,7%) e alterazioni dell’onda T (39,6%). Elettroliti ed ECG vengono controllati al basale e periodicamente, in particolare in caso di gravi reazioni gastrointestinali. È necessaria cautela nei pazienti con sindrome del QT lungo o con cardiopatia non controllata o significativa (infarto del miocardio recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, bradicardia clinicamente significativa) e con altri medicinali che prolungano il QT.

Fegato e tiroide

Sono state segnalate disfunzioni epatiche, per lo più lievi aumenti transitori delle aminotransferasi e della bilirubina totale; la funzionalità epatica viene controllata prima e regolarmente durante il trattamento. L’ipotiroidismo si è verificato in 8 pazienti su 381 (2 hanno richiesto un trattamento), per cui la funzionalità tiroidea e ipofisaria viene monitorata secondo indicazione clinica.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima del trattamento e usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per tre mesi dopo l’ultima dose. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono usare anche un metodo di barriera.
• Uomini: panobinostat può influire sulla qualità degli spermatozoi formati durante il trattamento. Gli uomini sessualmente attivi e le loro partner devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento dell’uomo e per sei mesi dopo la sua ultima dose.
• Gravidanza: non esistono studi clinici in pazienti in gravidanza. Gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva ed embrio-fetale e il rischio per il feto è previsto come elevato. Panobinostat deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio atteso supera il rischio per il feto.
• Allattamento: controindicato.

Effetto sulla guida

Panobinostat ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può verificarsi capogiro.

Non conservare le capsule di Farydak a temperatura superiore a 30 °C. Conservarle nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Sono fornite in blister di PVC/PCTFE/alluminio da 6 capsule, in confezioni da 6, 12 o 24 (non tutte le confezioni possono essere commercializzate). Non è necessaria la catena del freddo.

4 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le capsule si assumono a domicilio, per cui vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.