Панобіностат

Панобіностат — інгібітор гістонових деацетилаз (HDAC), який блокує ферментативну активність HDAC у наномолярних концентраціях. HDAC видаляють ацетильні групи із залишків лізину гістонів та деяких інших білків і гіперекспресуються при множинній мієломі. Панобіностат є більш цитотоксичним щодо пухлинних клітин, ніж щодо нормальних.

Механізм дії

• Інгібування HDAC: панобіностат інгібує HDAC класів I, II та IV. Ці ферменти регулюють ацетилювання дуже великої кількості білків, що беруть участь у транскрипції генів, репарації ДНК, клітинному циклі та деградації білків.
• Епігенетичний ефект: посилене ацетилювання гістонів розпушує хроматин і призводить до активації транскрипції. У пухлинних клітинах панобіностат спричиняв дозозалежне підвищення ацетилювання гістонів H3 і H4 та вищу експресію гена-супресора пухлин p21 (інгібітор циклінзалежної кінази 1) — ключового медіатора зупинки у фазі G1 та диференціювання.
• Зупинка клітинного циклу та загибель клітин: in vitro накопичення ацетильованих гістонів та інших білків індукувало зупинку клітинного циклу та/або апоптоз деяких трансформованих клітин.
• Синергізм із бортезомібом: лабораторні дані свідчать про цитотоксичний синергізм з інгібітором протеасоми бортезомібом — партнером по комбінації в дозволеній схемі.
• Електрофізіологія серця: панобіностат може подовжувати шлуночкову реполяризацію (інтервал QT); див. розділ «Особливі застереження».

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке й майже повне, максимальні концентрації досягаються протягом 2 годин після прийому внутрішньо; абсолютна пероральна біодоступність становить близько 21 %. Експозиція лінійна в діапазоні від 10 до 30 мг і при вищих дозах зростає менш ніж пропорційно. Їжа не змінює загальну експозицію (AUC), але знижує максимальну концентрацію менш ніж на 45 % і відстрочує її досягнення на 1–2,5 години, тому капсули можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: близько 90 % зв’язується з білками плазми; частка в еритроцитах in vitro становить 0,60; об’єм розподілу в рівноважному стані — близько 1 000 л.
• Метаболізм: інтенсивний; значна частина дози метаболізується до надходження в системний кровотік. Шляхи метаболізму — відновлення, гідроліз, окиснення та глюкуронідація. На окиснення припадає близько 40 % дози, переважно через CYP3A4 з незначною участю CYP2D6 і CYP2C19. Незмінений панобіностат становить лише 6–9 % плазмової експозиції, пов’язаної з препаратом, але вважається відповідальним за загальну активність. Є субстратом P-глікопротеїну (P-gp).
• Виведення: після прийому дози, міченої радіоактивною міткою, 29–51 % радіоактивності виявлено в сечі та 44–77 % — у калі; у незміненому вигляді виводилося менш ніж 2,5 % дози із сечею та менш ніж 3,5 % — з калом. Уявний нирковий кліренс становить 2,4–5,5 л/год, кінцевий період напіввиведення — близько 37 годин.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція зростала на 43 % при легкому та на 105 % (у 2 рази) при помірному порушенні функції печінки. Вона не змінювалася при порушенні функції нирок від легкого до тяжкого ступеня (не вивчалася при термінальній стадії ниркової недостатності та на діалізі). Панобіностат не оцінювали в пацієнтів віком до 18 років.

• Множинна мієлома: у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою та/або рефрактерною множинною мієломою, які отримали щонайменше два попередні режими терапії, зокрема бортезоміб та імуномодулюючий засіб.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю.

Дані щодо безпеки отримано переважно в дослідженні III фази Panorama 1, у якому 381 пацієнт із множинною мієломою отримував панобіностат 20 мг тричі на тиждень (два тижні прийому, один тиждень перерви) разом із бортезомібом і дексаметазоном; медіана тривалості експозиції становила 5,0 місяця. Найчастішими негематологічними реакціями були діарея, втома, нудота та блювання, а гематологічними видами токсичності — тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія та лімфопенія. Наведені нижче частоти стосуються всієї комбінації панобіностату, бортезомібу та дексаметазону; реакції, пов’язані з бортезомібом або дексаметазоном, описано в їхніх власних SmPC. Частоти порушень з боку клітин крові, а також змін рівнів електролітів, білірубіну, креатиніну та амінотрансфераз ґрунтуються на лабораторних показниках.

Дуже часті (≥1/10): інфекції (інфекція верхніх дихальних шляхів, пневмонія); кров і лімфатична система (панцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, нейтропенія, лімфопенія); обмін речовин (зниження апетиту, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіпокаліємія); безсоння; нервова система (запаморочення, головний біль); артеріальна гіпотензія; дихальна система (кашель, задишка); шлунково-кишковий тракт (діарея, нудота, блювання, біль у животі, диспепсія); загальні порушення (втома, периферичні набряки, гарячка, астенія); зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції (септичний шок, інфекція сечовивідних шляхів, вірусна інфекція, герпес ротової порожнини, коліт, спричинений Clostridium difficile, середній отит, целюліт, сепсис, гастроентерит, інфекція нижніх дихальних шляхів, кандидоз); гіпотиреоз; обмін речовин (гіперглікемія, зневоднення, гіпоальбумінемія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпокальціємія, гіпомагніємія); нервова система (внутрішньочерепний крововилив, непритомність, тремор, дисгевзія); крововилив у кон’юнктиву; серце (брадикардія, фібриляція передсердь, синусова тахікардія, тахікардія, відчуття серцебиття); судини (артеріальна гіпертензія, гематома, ортостатична гіпотензія); дихальна система (дихальна недостатність, вологі хрипи, свистяче дихання, носова кровотеча); шлунково-кишковий тракт (шлунково-кишкова кровотеча, гематохезія, гастрит, хейліт, здуття живота, сухість у роті, метеоризм); печінка та жовчовивідні шляхи (порушення функції печінки, гіпербілірубінемія); шкіра (ураження шкіри, висип, еритема); набряк суглобів; нирки та сечовивідні шляхи (ниркова недостатність, гематурія, нетримання сечі); озноб і нездужання; лабораторні та інструментальні дані (підвищення сечовини в крові, зниження швидкості клубочкової фільтрації, підвищення лужної фосфатази, подовження інтервалу QT на ЕКГ, підвищення креатиніну, АЛТ та АСТ).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): грибкова пневмонія, гепатит B, аспергільоз; інфаркт міокарда; геморагічний шок; легенева кровотеча, кровохаркання; коліт, криваве блювання, біль у шлунково-кишковому тракті; петехії.

Таблиця в SmPC не містить рідкісних, дуже рідкісних реакцій і реакцій з невідомою частотою.

Важливі серйозні реакції: кровотечі 3-го або 4-го ступеня виникли у 4,2 % пацієнтів, зокрема смертельні шлунково-кишкові та легеневі кровотечі (п’ять пацієнтів, 1,3 %, померли від подій, пов’язаних з кровотечею). Повідомлялося про тяжкі та смертельні інфекції (пневмонія, сепсис). Лабораторна нейтропенія виникла у 75 % пацієнтів (3-го ступеня — у 28 %, 4-го ступеня — у 6,6 %), фебрильна нейтропенія — в 1,0 %; трансфузії тромбоцитів отримали 33,3 % пацієнтів (10,3 % при застосуванні плацебо). Серцеві події (найчастіше фібриляція передсердь, тахікардія та відчуття серцебиття) виникли у 17,6 % пацієнтів проти 9,8 % при застосуванні плацебо з бортезомібом і дексаметазоном, а непритомність — у 6,0 % проти 2,4 %. Значення QTcF від 480 до 500 мс відзначено у 1,3 % пацієнтів, і жодне не перевищило 500 мс. Небажані явища призвели до припинення лікування у 36,2 % пацієнтів, найчастіше діарея (4,5 %), астенія та втома (по 2,9 %) і пневмонія (1,3 %). Смерті, не пов’язані з мієломою, настали у 6,8 % пацієнтів проти 3,2 % при застосуванні плацебо, а серед пацієнтів віком від 65 років — у 8,8 % проти 5,4 % серед молодших.

Близько 40 % панобіностату метаболізується CYP3A4, і він є субстратом P-gp, тому лікарські засоби, що змінюють активність CYP3A4 або P-gp, можуть змінювати його рівні.

• Сильні інгібітори CYP3A та/або P-gp (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, позаконазол, нефазодон): кетоконазол підвищував максимальну концентрацію в 1,6 раза, а AUC — в 1,8 раза після одноразової дози 20 мг. Дозу панобіностату знижують до 10 мг (див. розділ «Застосування та дозування»); при порушенні функції печінки комбінації слід уникати.
• Сильні індуктори CYP3A4 (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин, звіробій): очікувано знижують експозицію та ефективність; їх слід уникати. Дексаметазон, слабкий або помірний дозозалежний індуктор CYP3A4, знижував експозицію панобіностату приблизно на 20 % у дослідженнях при мієломі.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: застосовувати з обережністю. Протиблювотні засоби з відомим ризиком подовження QT (долазетрон, гранісетрон, ондансетрон, трописетрон) потребують особливої уваги.
• Продукти харчування та рослинні засоби: уникати карамболи, грейпфрута та грейпфрутового соку, граната та гранатового соку, які інгібують ферменти CYP3A і можуть підвищувати біодоступність. Уникати звіробою.
• Гормональні контрацептиви: дексаметазон, який застосовують разом із панобіностатом, може знижувати їхню ефективність, а чи робить це сам панобіностат, невідомо; необхідно додатково використовувати бар’єрний метод.
• Антикоагулянти: слід приділяти особливу увагу кровотечам у пацієнтів, які тривало отримують антикоагулянти, через ризик тромбоцитопенії.
• Проносні засоби: застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть посилювати діарею.
• Партнери по комбінації: перед початком лікування необхідно також ознайомитися з SmPC бортезомібу та дексаметазону.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Капсули приймають один раз на добу лише в заплановані дні, в один і той самий час щодня, ковтаючи цілими й запиваючи водою, незалежно від прийому їжі. Їх не можна розкривати, подрібнювати чи розжовувати.

Рекомендована доза та схема

• Панобіностат: 20 мг внутрішньо один раз на добу в дні 1, 3, 5, 8, 10 і 12 21-денного циклу. Спочатку пацієнтів лікують протягом восьми циклів; тим, у кого є клінічна користь, рекомендовано продовжити ще вісім циклів, тож загалом тривалість становить до 16 циклів (48 тижнів).
• Бортезоміб: 1,3 мг/м² у вигляді ін’єкції. У циклах 1–8 його вводять у дні 1, 4, 8 і 11; у циклах 9–16 — у дні 1 і 8.
• Дексаметазон: 20 мг внутрішньо після їжі (на повний шлунок). У циклах 1–8 його приймають у дні 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12; у циклах 9–16 — у дні 1, 2, 8 і 9.
• Перед початком комбінації необхідно ознайомитися з SmPC бортезомібу та дексаметазону, щоб оцінити, чи потрібне зниження доз цих препаратів.

Моніторинг

• Аналіз крові: перед початком і часто під час лікування, зокрема перед кожною ін’єкцією бортезомібу (дні 1, 4, 8 і 11 циклів 1–8; дні 1 і 8 циклів 9–16). Вихідно тромбоцити мають бути не менше 100 × 10⁹/л, а нейтрофіли — не менше 1,0 × 10⁹/л, і перед будь-яким циклом тромбоцити мають бути не менше 100 × 10⁹/л. Слід розглянути додаткові аналізи в період перерви (наприклад, у дні 15 та/або 18), особливо у пацієнтів віком від 65 років та у пацієнтів із вихідним рівнем тромбоцитів нижче 150 × 10⁹/л.
• ЕКГ: перед початком і періодично перед кожним циклом; QTcF до початку лікування має бути менше 480 мс.
• Електроліти (калій, магній, фосфор): вихідно та періодично, особливо у пацієнтів з діареєю; відхилення коригують.
• Функція печінки — перед лікуванням і регулярно, особливо при порушенні функції печінки; функція щитоподібної залози та гіпофіза (наприклад, вільний T4 і ТТГ) — за клінічними показаннями.

Корекція дози при побічних ефектах

• Панобіностат знижують кроками по 5 мг (з 20 мг до 15 мг і до 10 мг), але не нижче 10 мг, зберігаючи 3-тижневий цикл.
• Тромбоцитопенія: за кількості тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л із кровотечею або нижче 25 × 10⁹/л дозу пропускають і відновлюють у зниженій дозі після відновлення тромбоцитів принаймні до 50 × 10⁹/л; до цього моменту тромбоцити перевіряють щонайменше двічі на тиждень. Бортезоміб також пропускають і відновлюють у тій самій дозі, якщо пропущено одну дозу, або у зниженій дозі, якщо пропущено більше однієї. Лікування можна припинити, якщо тромбоцитопенія не зменшується або потрібні повторні трансфузії тромбоцитів.
• Діарея: 2-го ступеня, незважаючи на протидіарейні засоби, — дозу пропускають і відновлюють у тій самій дозі після поліпшення до 1-го ступеня або нижче; 3-го ступеня — пропускають і відновлюють у зниженій дозі; 4-го ступеня — остаточне припинення. Нудота 3-го ступеня або блювання 3–4-го ступеня, незважаючи на протиблювотний засіб: тимчасово припинити прийом і відновити у зниженій дозі після поліпшення до 1-го ступеня.
• Нейтропенія: 3-го ступеня (нейтрофіли від 0,5 до менше 1,0 × 10⁹/л) — дозу пропускають і відновлюють у тій самій дозі після поліпшення до 2-го ступеня; 4-го ступеня (менше 0,5 × 10⁹/л) або фебрильна нейтропенія (менше 1,0 × 10⁹/л із гарячкою 38,5 °C і вище) — пропускають і відновлюють у зниженій дозі. Слід розглянути застосування факторів росту, таких як Г-КСФ, а припинення лікування можна розглянути, якщо нейтропенія не зменшується або виникають тяжкі вторинні інфекції.
• Подовження QTc: якщо QTcF вихідно становить 480 мс або більше, початок лікування відкладають, доки середнє значення перед прийомом дози не стане нижче 480 мс, а відхилення калію, магнію чи фосфору коригують. Під час лікування дозу пропускають, якщо QTcF сягає 480 мс або більше або зростає більш ніж на 60 мс порівняно з вихідним значенням. Якщо це минає протягом 7 днів, лікування відновлюють у попередній дозі (перший епізод) або у зниженій дозі (повторний); якщо не минає протягом 7 днів, його припиняють, а будь-яке значення QTcF вище 500 мс означає остаточне припинення.
• Інші тяжкі реакції: повторна токсичність 2-го ступеня або будь-яка токсичність 3–4-го ступеня означає пропуск дози до поліпшення до 1-го ступеня або нижче та відновлення у зниженій дозі.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: зміни початкової дози при порушенні від легкого до тяжкого ступеня не потрібні; не вивчалося при термінальній стадії ниркової недостатності та на діалізі.
• Порушення функції печінки: легке — починати з 15 мг у першому циклі (можна розглянути підвищення до 20 мг); помірне — починати з 10 мг у першому циклі (можна розглянути підвищення до 15 мг); моніторинг проводять частіше. Тяжке порушення: панобіностат не призначають через брак досвіду та даних щодо безпеки. Ступені визначаються за рівнями білірубіну та АСТ у SmPC, де також радять розглянути корекцію дози бортезомібу.
• Особи літнього віку: за пацієнтами віком понад 65 років частіше спостерігають щодо тромбоцитопенії та шлунково-кишкової токсичності. У віці понад 75 років початкові дози або схему можна скоригувати: панобіностат 15 мг із підвищенням до 20 мг у другому циклі за доброї переносимості; бортезоміб 1,3 мг/м² один раз на тиждень у дні 1 і 8; дексаметазон 20 мг у дні 1 і 8.
• Діти та підлітки: значущого застосування у віці до 18 років при множинній мієломі немає.
• Сильні інгібітори CYP3A та/або P-gp: дозу панобіностату знижують до 10 мг; якщо інгібітор потрібен постійно, залежно від переносимості можна розглянути підвищення до 15 мг. Такі інгібітори не слід починати застосовувати в пацієнтів, які вже отримують знижену дозу через небажані реакції; якщо цього не уникнути, необхідний ретельний моніторинг.

Пропущена доза або блювання

Пропущену дозу можна прийняти протягом 12 годин після запланованого часу. Якщо виникає блювання, додаткову дозу не приймають; наступну звичайну дозу приймають за призначенням.

Аналіз крові, тромбоцитопенія та кровотечі

Можуть виникати тяжка тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія (ступеня 3–4 за CTC). У дослідженні III фази тромбоцитопенія 3–4-го ступеня починалася через один місяць (медіана) і минала через 12 днів (медіана), зазвичай до вихідного рівня до наступного циклу. Повідомлялося про кровотечі, зокрема смертельні шлунково-кишкові та легеневі; особливо під ризиком пацієнти з порушеннями згортання крові або ті, хто тривало отримує антикоагулянти. Прийом панобіностату може знадобитися призупинити або знизити його дозу при кількості тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л із кровотечею, а також можуть знадобитися трансфузії тромбоцитів.

Інфекції

Повідомлялося про локалізовані та системні інфекції, зокрема пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, як-от аспергільоз чи кандидоз, та вірусні інфекції, зокрема вірус гепатиту B і простий герпес. Деякі з них були тяжкими й закінчилися смертю. Лікування не розпочинають у пацієнтів з активною інфекцією, а наявні інфекції лікують насамперед. За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак інфекції; негайно призначають відповідну протиінфекційну терапію та розглядають переривання або припинення лікування. При інвазивній системній грибковій інфекції панобіностат відміняють і призначають протигрибкову терапію.

Токсичність з боку шлунково-кишкового тракту

Можуть виникати тяжка нудота, діарея, закреп і блювання, для купірування яких можуть знадобитися протиблювотні та протидіарейні засоби. Рівні рідини й електролітів, особливо калію, магнію та фосфату, контролюють і коригують для запобігання зневодненню. Можна розглянути профілактичне призначення протиблювотних засобів, таких як прохлорперазин; протиблювотні засоби з ризиком подовження QT застосовують з обережністю. За перших ознак спазмів у животі, рідких випорожнень чи діареї рекомендовано протидіарейний засіб, такий як лоперамід, за потреби з внутрішньовенним уведенням рідини й електролітів. Проносні засоби застосовують з обережністю, і пацієнтам слід поговорити з лікарем, перш ніж їх використовувати.

Подовження інтервалу QT та зміни на ЕКГ

Панобіностат може подовжувати інтервал QT. У дослідженні III фази при дозі 20 мг QTcF вище 500 мс не відзначали; в об’єднаних даних понад 500 пацієнтів, які отримували панобіностат у монотерапії в різних дозах, QTcF вище 500 мс спостерігався приблизно в 1 % загалом і в 5 % і більше при дозах 60 мг і вище, без шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsade de pointes). У дослідженні III фази повідомлялося про депресію ST-T (21,7 %) та зміни зубця T (39,6 %). Електроліти й ЕКГ перевіряють вихідно та періодично, особливо при тяжких шлунково-кишкових реакціях. Необхідна обережність у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT або неконтрольованим чи значущим захворюванням серця (нещодавній інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, нестабільна стенокардія, клінічно значуща брадикардія) та при застосуванні інших препаратів, що подовжують інтервал QT.

Печінка та щитоподібна залоза

Повідомлялося про порушення функції печінки, переважно легке тимчасове підвищення рівнів амінотрансфераз і загального білірубіну; функцію печінки перевіряють перед лікуванням і регулярно під час нього. Гіпотиреоз виник у 8 з 381 пацієнта (2 потребували лікування), тому функцію щитоподібної залози та гіпофіза контролюють за клінічними показаннями.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам репродуктивного віку потрібен тест на вагітність перед лікуванням, і вони мають застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та протягом трьох місяців після останньої дози. Жінки, які використовують гормональні контрацептиви, мають додатково застосовувати бар’єрний метод.
• Чоловіки: панобіностат може впливати на якість сперматозоїдів, що утворюються під час лікування. Статевоактивні чоловіки та їхні партнерки мають застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування чоловіка та протягом шести місяців після його останньої дози.
• Вагітність: клінічних досліджень за участю вагітних пацієнток немає. Дослідження на тваринах показують репродуктивну та ембріофетальну токсичність, а ризик для плода прогнозується як високий. Панобіностат слід застосовувати під час вагітності лише в тому разі, якщо очікувана користь перевищує ризик для плода.
• Годування груддю: протипоказано.

Вплив на керування транспортними засобами

Панобіностат має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Може виникати запаморочення.

Не зберігати капсули Farydak при температурі вище 30 °C. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Вони постачаються в блістерах із ПВХ/ПХТФЕ/алюмінію по 6 капсул, в упаковках по 6, 12 або 24 (не всі розміри упаковок можуть бути в обігу). Холодовий ланцюг не потрібен.

4 роки.

Лише за рецептом (Rx). Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Капсули приймають удома, тому їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.