Panobinostat

Panobinostat is een histondeacetylase (HDAC)-remmer die de enzymatische activiteit van HDAC’s blokkeert bij nanomolaire concentraties. HDAC’s verwijderen acetylgroepen van lysineresiduen van histonen en van enkele andere eiwitten, en ze zijn overgeëxpresseerd bij multipel myeloom. Panobinostat is cytotoxischer voor tumorcellen dan voor normale cellen.

Werkingsmechanisme

• HDAC-remming: panobinostat remt HDAC’s van klasse I, II en IV. Deze enzymen reguleren de acetylering van een zeer groot aantal eiwitten die betrokken zijn bij gentranscriptie, DNA-herstel, de celcyclus en eiwitafbraak.
• Epigenetisch effect: meer acetylering van histonen maakt het chromatine losser en leidt tot transcriptionele activering. In tumorcellen veroorzaakte panobinostat een dosisafhankelijke toename van de acetylering van de histonen H3 en H4 en een hogere expressie van het tumorsuppressorgen p21 (cyclineafhankelijke-kinaseremmer 1), een belangrijke mediator van G1-stilstand en differentiatie.
• Celcyclusstilstand en celdood: in vitro leidde de ophoping van geacetyleerde histonen en andere eiwitten tot celcyclusstilstand en/of apoptose van sommige getransformeerde cellen.
• Synergie met bortezomib: laboratoriumgegevens tonen cytotoxische synergie met de proteasoomremmer bortezomib, de combinatiepartner in het toegelaten regime.
• Cardiale elektrofysiologie: panobinostat kan de ventriculaire repolarisatie (het QT-interval) verlengen; zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel en bijna volledig, met piekconcentraties binnen 2 uur na een orale dosis; de absolute orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 21%. De blootstelling is lineair tussen 10 en 30 mg en neemt bij hogere doses minder dan proportioneel toe. Voedsel verandert de totale blootstelling (AUC) niet, maar verlaagt de piekconcentratie met minder dan 45% en vertraagt deze met 1 tot 2,5 uur, zodat de capsules met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Distributie: ongeveer 90% gebonden aan plasma-eiwitten; de fractie in erytrocyten is 0,60 in vitro; het distributievolume bij steady-state is ongeveer 1.000 l.
• Metabolisme: uitgebreid; een groot deel van de dosis wordt gemetaboliseerd voordat het de systemische circulatie bereikt. De routes zijn reductie, hydrolyse, oxidatie en glucuronidering. Oxidatie is verantwoordelijk voor ongeveer 40% van de dosis, voornamelijk via CYP3A4 met een geringe bijdrage van CYP2D6 en CYP2C19. Onveranderd panobinostat is slechts 6–9% van de aan het geneesmiddel gerelateerde plasmablootstelling, maar wordt geacht verantwoordelijk te zijn voor de totale activiteit. Het is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp).
• Eliminatie: na een radioactief gemerkte dosis werd 29–51% van de radioactiviteit in de urine en 44–77% in de feces teruggevonden; onveranderd geneesmiddel was minder dan 2,5% van de dosis in de urine en minder dan 3,5% in de feces. De schijnbare renale klaring is 2,4–5,5 l/u en de terminale halfwaardetijd is ongeveer 37 uur.
• Speciale populaties: de blootstelling nam toe met 43% bij lichte en met 105% (2-voudig) bij matige leverfunctiestoornis. Ze was onveranderd bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (niet onderzocht bij terminale nierziekte of dialyse). Panobinostat is niet beoordeeld bij patiënten jonger dan 18 jaar.

• Multipel myeloom: in combinatie met bortezomib en dexamethason voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverend en/of refractair multipel myeloom die ten minste twee eerdere behandelingen hebben gehad, waaronder bortezomib en een immunomodulerend middel.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van de fase III-studie Panorama 1, waarin 381 patiënten met multipel myeloom panobinostat 20 mg driemaal per week (twee weken wel, één week niet) kregen samen met bortezomib en dexamethason; de mediane blootstelling was 5,0 maanden. De meest voorkomende niet-hematologische reacties waren diarree, vermoeidheid, misselijkheid en braken, en de hematologische toxiciteiten waren trombocytopenie, anemie, neutropenie en lymfopenie. De hieronder genoemde frequenties gelden voor de gehele combinatie van panobinostat, bortezomib en dexamethason; reacties die verband houden met bortezomib of dexamethason worden beschreven in hun eigen SmPC’s. De frequenties van de bloedcelstoornissen en van de veranderingen in elektrolyten, bilirubine, creatinine en aminotransferasen zijn gebaseerd op laboratoriumwaarden.

Zeer vaak (≥1/10): infecties (infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie); bloed- en lymfestelselaandoeningen (pancytopenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie, neutropenie, lymfopenie); voeding en stofwisseling (verminderde eetlust, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hypokaliëmie); slapeloosheid; zenuwstelsel (duizeligheid, hoofdpijn); hypotensie; ademhaling (hoesten, dyspneu); maag-darmstelsel (diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, dyspepsie); algemeen (vermoeidheid, perifeer oedeem, pyrexie, asthenie); gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infecties (septische shock, urineweginfectie, virale infectie, orale herpes, Clostridium difficile-colitis, otitis media, cellulitis, sepsis, gastro-enteritis, infectie van de lagere luchtwegen, candidiasis); hypothyreoïdie; voeding en stofwisseling (hyperglykemie, dehydratie, hypoalbuminemie, vochtretentie, hyperurikemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie); zenuwstelsel (intracraniële bloeding, syncope, tremor, dysgeusie); conjunctivale bloeding; hart (bradycardie, atriumfibrilleren, sinustachycardie, tachycardie, palpitaties); bloedvaten (hypertensie, hematoom, orthostatische hypotensie); ademhaling (respiratoir falen, crepitaties, piepende ademhaling, epistaxis); maag-darmstelsel (gastro-intestinale bloeding, hematochezie, gastritis, cheilitis, opgezette buik, droge mond, flatulentie); lever en galwegen (abnormale leverfunctie, hyperbilirubinemie); huid (huidlaesies, huiduitslag, erytheem); gewrichtszwelling; nieren en urinewegen (nierfalen, hematurie, urine-incontinentie); koude rillingen en malaise; onderzoeken (verhoogd bloedureum, verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid, verhoogd alkalisch fosfatase, QT-verlenging op het ECG, verhoogd creatinine, ALAT en ASAT).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): schimmelpneumonie, hepatitis B, aspergillose; myocardinfarct; hemorragische shock; longbloeding, hemoptoë; colitis, hematemese, gastro-intestinale pijn; petechiën.

De tabel in de SmPC vermeldt geen zeldzame, zeer zeldzame of niet bekende reacties.

Belangrijke ernstige reacties: bloedingen van graad 3 of 4 traden op bij 4,2% van de patiënten, waaronder fatale gastro-intestinale en pulmonale bloedingen (vijf patiënten, 1,3%, overleden aan gebeurtenissen die verband hielden met bloedingen). Ernstige en fatale infecties (pneumonie, sepsis) werden gemeld. Neutropenie op basis van laboratoriumwaarden trad op bij 75% van de patiënten (graad 3 bij 28%, graad 4 bij 6,6%), met febriele neutropenie bij 1,0%; bloedplaatjestransfusies werden gegeven aan 33,3% van de patiënten (10,3% met placebo). Cardiale voorvallen (meestal atriumfibrilleren, tachycardie en palpitaties) traden op bij 17,6% van de patiënten tegenover 9,8% met placebo plus bortezomib en dexamethason, en syncope bij 6,0% tegenover 2,4%. QTcF-waarden tussen 480 en 500 ms kwamen voor bij 1,3% van de patiënten en geen enkele overschreed 500 ms. Bijwerkingen leidden bij 36,2% van de patiënten tot stopzetting, meestal diarree (4,5%), asthenie en vermoeidheid (elk 2,9%) en pneumonie (1,3%). Sterfgevallen die niet door het myeloom werden veroorzaakt, traden op bij 6,8% van de patiënten tegenover 3,2% met placebo, en bij 8,8% van de patiënten van 65 jaar of ouder tegenover 5,4% van de jongere patiënten.

Ongeveer 40% van panobinostat wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een substraat van P-gp, zodat geneesmiddelen die de CYP3A4- of P-gp-activiteit veranderen de spiegels ervan kunnen wijzigen.

• Sterke CYP3A- en/of P-gp-remmers (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromycine, posaconazol, nefazodon): ketoconazol verhoogde de piekconcentratie 1,6-voudig en de AUC 1,8-voudig na een enkele dosis van 20 mg. De dosis panobinostat wordt verlaagd tot 10 mg (zie Toediening en dosering); bij leverfunctiestoornis moet de combinatie worden vermeden.
• Sterke CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid): naar verwachting verlagen ze de blootstelling en de werkzaamheid; vermijden. Dexamethason, een lichte tot matige dosisafhankelijke CYP3A4-inductor, verlaagde de blootstelling aan panobinostat met ongeveer 20% in myeloomstudies.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: met voorzichtigheid gebruiken. Anti-emetica met een bekend risico op QT-verlenging (dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron) vereisen bijzondere zorg.
• Voeding en kruidenproducten: vermijd sterfruit, grapefruit en grapefruitsap, en granaatappel en granaatappelsap, die CYP3A-enzymen remmen en de biologische beschikbaarheid kunnen verhogen. Vermijd sint-janskruid.
• Hormonale anticonceptiva: dexamethason dat samen met panobinostat wordt gegeven kan de werkzaamheid ervan verminderen, en het is niet bekend of panobinostat zelf dat doet; er moet een barrièremethode worden toegevoegd.
• Anticoagulantia: extra aandacht voor bloedingen bij patiënten die chronisch anticoagulantia gebruiken, vanwege het risico op trombocytopenie.
• Laxeermiddelen: met voorzichtigheid gebruiken omdat ze diarree kunnen verergeren.
• Combinatiepartners: de SmPC’s van bortezomib en dexamethason moeten vóór de start van de behandeling ook worden geraadpleegd.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De capsules worden eenmaal daags ingenomen, uitsluitend op de voorgeschreven dagen, elke dag op hetzelfde tijdstip, en worden heel doorgeslikt met water, met of zonder voedsel. Ze mogen niet worden geopend, fijngemaakt of gekauwd.

Aanbevolen dosis en schema

• Panobinostat: 20 mg via de mond eenmaal daags op dag 1, 3, 5, 8, 10 en 12 van een cyclus van 21 dagen. Patiënten worden eerst gedurende acht cycli behandeld; patiënten met klinisch voordeel wordt geadviseerd nog acht cycli door te gaan, zodat het totaal maximaal 16 cycli (48 weken) bedraagt.
• Bortezomib: 1,3 mg/m² als injectie. In cyclus 1–8 wordt het gegeven op dag 1, 4, 8 en 11; in cyclus 9–16 op dag 1 en 8.
• Dexamethason: 20 mg via de mond met een volle maag. In cyclus 1–8 wordt het ingenomen op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12; in cyclus 9–16 op dag 1, 2, 8 en 9.
• De SmPC’s van bortezomib en dexamethason moeten vóór de start van de combinatie worden geraadpleegd om te beoordelen of een dosisverlaging van die geneesmiddelen nodig is.

Monitoring

• Bloedbeeld: vóór de start en regelmatig tijdens de behandeling, in het bijzonder vóór elke bortezomib-injectie (dag 1, 4, 8 en 11 van cyclus 1–8; dag 1 en 8 van cyclus 9–16). Bij aanvang moeten de bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l en de neutrofielen ten minste 1,0 × 10⁹/l zijn, en vóór elke cyclus moeten de bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l zijn. Extra bloedbeelden in de rustperiode (bijvoorbeeld op dag 15 en/of 18) moeten worden overwogen, vooral bij patiënten van 65 jaar of ouder en bij patiënten met bloedplaatjes onder 150 × 10⁹/l bij aanvang.
• ECG: vóór de start en periodiek vóór elke cyclus; de QTcF moet vóór aanvang van de behandeling lager zijn dan 480 ms.
• Elektrolyten (kalium, magnesium, fosfor): bij aanvang en periodiek, vooral bij patiënten met diarree; afwijkende waarden worden gecorrigeerd.
• Leverfunctie vóór de behandeling en regelmatig, vooral bij leverfunctiestoornis; schildklier- en hypofysefunctie (bijvoorbeeld vrij T4 en TSH) zoals klinisch geïndiceerd.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Panobinostat wordt verlaagd in stappen van 5 mg (20 mg naar 15 mg naar 10 mg), nooit onder 10 mg, met behoud van de cyclus van 3 weken.
• Trombocytopenie: bij bloedplaatjes onder 50 × 10⁹/l met bloeding of onder 25 × 10⁹/l wordt de dosis overgeslagen en met een verlaagde dosis hervat zodra de bloedplaatjes weer ten minste 50 × 10⁹/l zijn; tot die tijd worden de bloedplaatjes minstens tweemaal per week gecontroleerd. Ook bortezomib wordt overgeslagen en hervat in dezelfde dosis als één dosis is gemist, of in een verlaagde dosis als meer dan één dosis is gemist. De behandeling kan worden gestaakt als de trombocytopenie niet verbetert of herhaalde bloedplaatjestransfusies nodig zijn.
• Diarree: graad 2 ondanks middelen tegen diarree: de dosis wordt overgeslagen en in dezelfde dosis hervat bij herstel tot graad 1 of lager; graad 3: overgeslagen en hervat in een verlaagde dosis; graad 4: definitieve stopzetting. Misselijkheid van graad 3 of braken van graad 3–4 ondanks een anti-emeticum: tijdelijk stoppen en hervatten in een verlaagde dosis bij herstel tot graad 1.
• Neutropenie: graad 3 (neutrofielen van 0,5 tot onder 1,0 × 10⁹/l): de dosis wordt overgeslagen en in dezelfde dosis hervat bij herstel tot graad 2; graad 4 (onder 0,5 × 10⁹/l) of febriele neutropenie (onder 1,0 × 10⁹/l met koorts van 38,5 °C of hoger): overgeslagen en hervat in een verlaagde dosis. Groeifactoren zoals G-CSF moeten worden overwogen, en stopzetting van de behandeling kan worden overwogen als de neutropenie niet verbetert of ernstige secundaire infecties optreden.
• QTc-verlenging: als de QTcF bij aanvang 480 ms of hoger is, wordt de start uitgesteld tot het gemiddelde vóór de dosis lager is dan 480 ms, en worden afwijkende kalium-, magnesium- of fosforwaarden gecorrigeerd. Tijdens de behandeling wordt de dosis overgeslagen als de QTcF 480 ms of hoger bereikt, of met meer dan 60 ms stijgt ten opzichte van de uitgangswaarde. Als dit binnen 7 dagen herstelt, wordt de behandeling hervat met de vorige dosis (eerste keer) of met een verlaagde dosis (herhaling); als het niet binnen 7 dagen herstelt, wordt de behandeling gestaakt, en elke QTcF boven 500 ms betekent definitieve stopzetting.
• Andere ernstige reacties: een herhaling van toxiciteit van graad 2, of elke toxiciteit van graad 3–4, betekent dat de dosis wordt overgeslagen tot herstel tot graad 1 of lager en wordt hervat in een verlaagde dosis.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen wijziging van de startdosis bij lichte tot ernstige stoornis; niet onderzocht bij terminale nierziekte of dialyse.
• Leverfunctiestoornis: licht: start met 15 mg in de eerste cyclus (verhoging naar 20 mg kan worden overwogen); matig: start met 10 mg in de eerste cyclus (verhoging naar 15 mg kan worden overwogen); de monitoring is frequenter. Ernstige stoornis: panobinostat wordt niet gegeven, wegens gebrek aan ervaring en veiligheidsgegevens. De gradaties worden in de SmPC gedefinieerd aan de hand van bilirubine- en ASAT-waarden; daarin wordt ook geadviseerd een dosisaanpassing van bortezomib te overwegen.
• Ouderen: patiënten ouder dan 65 jaar worden vaker gecontroleerd op trombocytopenie en gastro-intestinale toxiciteit. Boven de 75 jaar kunnen de startdoses of het schema worden aangepast: panobinostat 15 mg, verhoogd naar 20 mg in de tweede cyclus indien verdragen; bortezomib 1,3 mg/m² eenmaal per week op dag 1 en 8; dexamethason 20 mg op dag 1 en 8.
• Kinderen en adolescenten: geen relevant gebruik onder 18 jaar bij multipel myeloom.
• Sterke CYP3A- en/of P-gp-remmers: de dosis panobinostat wordt verlaagd tot 10 mg; als de remmer continu nodig is, kan verhoging naar 15 mg worden overwogen afhankelijk van de verdraagbaarheid. Dergelijke remmers mogen niet worden gestart bij patiënten die vanwege bijwerkingen al een verlaagde dosis krijgen; als dat onvermijdelijk is, is nauwlettende monitoring nodig.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis kan tot 12 uur na het geplande tijdstip worden ingenomen. Als braken optreedt, wordt geen extra dosis ingenomen; de volgende gebruikelijke dosis wordt ingenomen zoals voorgeschreven.

Bloedbeeld, trombocytopenie en bloeding

Ernstige trombocytopenie, neutropenie en anemie (CTC-graad 3–4) kunnen optreden. In de fase III-studie begon trombocytopenie van graad 3–4 na een mediaan van één maand en herstelde na een mediaan van 12 dagen, meestal tot de uitgangswaarde vóór de volgende cyclus. Bloedingen, waaronder fatale gastro-intestinale en pulmonale bloedingen, zijn gemeld; patiënten met stollingsstoornissen of met chronische anticoagulantiatherapie lopen een bijzonder risico. Panobinostat moet mogelijk worden onderbroken of verlaagd bij bloedplaatjes onder 50 × 10⁹/l met bloeding, en bloedplaatjestransfusies kunnen nodig zijn.

Infecties

Gelokaliseerde en systemische infecties zijn gemeld, waaronder pneumonie, andere bacteriële infecties, invasieve schimmelinfecties zoals aspergillose of candidiasis, en virale infecties waaronder hepatitis B-virus en herpes simplex. Sommige waren ernstig en fataal. De behandeling wordt niet gestart bij patiënten met een actieve infectie, en bestaande infecties worden eerst behandeld. Patiënten worden gecontroleerd op tekenen van infectie; een passende anti-infectieuze behandeling wordt onverwijld gestart en onderbreking of stopzetting wordt overwogen. Bij een invasieve systemische schimmelinfectie wordt panobinostat gestaakt en wordt antischimmeltherapie gegeven.

Gastro-intestinale toxiciteit

Ernstige misselijkheid, diarree, constipatie en braken kunnen optreden en kunnen anti-emetica en middelen tegen diarree noodzakelijk maken. De vocht- en elektrolytspiegels, met name van kalium, magnesium en fosfaat, worden gecontroleerd en gecorrigeerd om uitdroging te voorkomen. Profylactische anti-emetica zoals prochloorperazine kunnen worden overwogen; anti-emetica met een QT-risico worden met voorzichtigheid gebruikt. Bij de eerste tekenen van buikkrampen, zachte ontlasting of diarree wordt een middel tegen diarree zoals loperamide aanbevolen, zo nodig met intraveneuze vloeistoffen en elektrolyten. Laxeermiddelen worden met voorzichtigheid gebruikt, en patiënten moeten met hun arts spreken voordat ze er een gebruiken.

QT-verlenging en ECG-veranderingen

Panobinostat kan het QT-interval verlengen. In de fase III-studie trad bij 20 mg geen QTcF boven 500 ms op; in gepoolde gegevens van meer dan 500 patiënten die panobinostat alleen kregen in verschillende doses, trad een QTcF boven 500 ms op bij ongeveer 1% in totaal en bij 5% of meer bij doses van 60 mg of hoger, zonder torsade de pointes. In de fase III-studie werden ST-T-depressie (21,7%) en T-golfveranderingen (39,6%) gemeld. Elektrolyten en ECG worden bij aanvang en periodiek gecontroleerd, met name bij ernstige gastro-intestinale reacties. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met het lang-QT-syndroom of met ongecontroleerde of significante hartaandoening (recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, klinisch significante bradycardie) en bij andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen.

Lever en schildklier

Leverdisfunctie, meestal lichte voorbijgaande stijgingen van aminotransferasen en totaal bilirubine, is gemeld; de leverfunctie wordt vóór en regelmatig tijdens de behandeling gecontroleerd. Hypothyreoïdie trad op bij 8 van de 381 patiënten (2 hadden behandeling nodig), dus de schildklier- en hypofysefunctie worden gemonitord zoals klinisch geïndiceerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden hebben vóór de behandeling een zwangerschapstest nodig en moeten tijdens de behandeling en gedurende drie maanden na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten ook een barrièremethode gebruiken.
• Mannen: panobinostat kan de kwaliteit van het sperma dat tijdens de behandeling wordt gevormd beïnvloeden. Seksueel actieve mannen en hun vrouwelijke partners moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling van de man en gedurende zes maanden na zijn laatste dosis.
• Zwangerschap: er zijn geen klinische studies bij zwangere patiënten. Dierstudies tonen reproductietoxiciteit en embryofoetale toxiciteit aan, en het risico voor de foetus wordt als hoog voorspeld. Panobinostat mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd.

Effect op het rijvermogen

Panobinostat heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid kan optreden.

Farydak-capsules niet bewaren boven 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Ze worden geleverd in PVC/PCTFE/aluminium blisterverpakkingen van 6 capsules, in verpakkingen van 6, 12 of 24 (mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht). Een koudeketen is niet nodig.

4 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De capsules worden thuis ingenomen en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.