Panitumumab

O panitumumab é um anticorpo monoclonal IgG2 recombinante, totalmente humano, produzido em células de ovário de hamster chinês. Liga-se com elevada afinidade e especificidade ao recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, também designado HER1 ou c-ErbB-1), uma glicoproteína transmembranar da família dos recetores com tirosina cinase do tipo I. O EGFR impulsiona o crescimento celular nos tecidos epiteliais normais, incluindo a pele e os folículos pilosos, e é expresso em muitas células tumorais, incluindo as do cólon e do reto.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do recetor: o panitumumab liga-se ao domínio de ligação ao ligando do EGFR e compete com os ligandos naturais do recetor. Inibe a autofosforilação do recetor induzida por todos os ligandos conhecidos do EGFR e, assim, a ativação das cinases associadas ao recetor.
• Efeitos a jusante: a ligação leva à internalização do recetor, à inibição do crescimento celular, à indução de apoptose e a uma menor produção de interleucina 8 e do fator de crescimento do endotélio vascular.
• Papel do RAS: o KRAS e o NRAS são proteínas de ligação ao GTP estreitamente relacionadas que a sinalização do EGFR ativa para promover a proliferação celular, a sobrevivência e o crescimento de novos vasos sanguíneos. As mutações ativadoras do RAS são comuns nos tumores humanos. Uma mutação deste tipo no interior de uma célula cancerosa pode manter estas vias ativadas apesar do bloqueio do EGFR, o que explica a resistência aos inibidores do EGFR e porque só são tratados os tumores com RAS do tipo selvagem.
• Atividade pré-clínica: in vitro e em animais, o panitumumab inibiu o crescimento e a sobrevivência das células tumorais que expressam EGFR, sem efeito antitumoral em xenoenxertos sem EGFR. A sua adição à radioterapia, à quimioterapia ou a outros agentes dirigidos aumentou os efeitos antitumorais em estudos em animais.
• Efeitos na pele: como o EGFR também apoia o crescimento da pele normal e dos folículos pilosos, as reações cutâneas são um efeito farmacológico dos inibidores do EGFR.

Farmacocinética

• Cinética não linear: após perfusões únicas de 1 hora, a exposição (AUC) aumentou mais do que proporcionalmente à dose, e a depuração diminuiu de 30,6 para 4,6 ml/kg/dia à medida que a dose aumentou de 0,75 para 9 mg/kg. Acima de 2 mg/kg, a AUC aumenta aproximadamente em proporção com a dose.
• Estado estacionário: com a dose recomendada de 6 mg/kg a cada 2 semanas em perfusão de 1 hora, o estado estacionário é atingido até à terceira perfusão. As concentrações máxima e mínima médias (± DP) são de 213 ± 59 e 39 ± 14 µg/ml, a AUC ao longo do intervalo entre administrações é de 1306 ± 374 µg·dia/ml e a depuração é de 4,9 ± 1,4 ml/kg/dia.
• Eliminação: a semivida é de cerca de 7,5 dias (intervalo de 3,6 a 10,9 dias).
• Populações especiais: uma análise populacional não encontrou efeito aparente na farmacocinética da idade (21–88 anos), do sexo, da raça, da função hepática, da função renal, da quimioterapia administrada ou da intensidade da coloração do EGFR nas células tumorais (1+, 2+, 3+). Não foram realizados estudos clínicos sobre a farmacocinética no compromisso renal ou hepático.

Vectibix está indicado em adultos com cancro colorretal metastático (CCRm) com RAS do tipo selvagem:

• Primeira linha: em associação com FOLFOX (fluorouracilo em perfusão, leucovorina e oxaliplatina) ou FOLFIRI (fluorouracilo, leucovorina e irinotecano).
• Segunda linha: em associação com FOLFIRI, em doentes que receberam quimioterapia de primeira linha à base de fluoropirimidinas (excluindo o irinotecano).
• Monoterapia: após falência de regimes de quimioterapia que contêm fluoropirimidinas, oxaliplatina e irinotecano.

O estado de tipo selvagem tanto do KRAS como do NRAS tem de ser confirmado antes de iniciar o tratamento.

• Antecedentes de hipersensibilidade grave ou potencialmente fatal ao panitumumab ou a qualquer um dos excipientes.
• Pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar.
• Associação com quimioterapia que contenha oxaliplatina em doentes com CCRm com RAS mutado, ou nos quais o estado de RAS do CCRm é desconhecido.

As reações cutâneas ocorrem em cerca de 94% dos doentes (análise de todos os doentes com CCRm nos ensaios que receberam panitumumab em monoterapia ou com quimioterapia, n = 2224). A maioria é de gravidade ligeira a moderada; 23% são graves (grau 3) e menos de 1% são potencialmente fatais (grau 4). As reações notificadas em pelo menos 20% dos doentes foram diarreia (46%), náuseas (39%), vómitos (26%), obstipação (23%), dor abdominal (23%), fadiga (35%), pirexia (21%), diminuição do apetite (30%), paroníquia (20%), erupção cutânea (47%), dermatite acneiforme (39%), prurido (36%), eritema (33%) e pele seca (21%).

Muito frequentes (≥1/10): conjuntivite, paroníquia; anemia; hipocaliemia, hipomagnesemia, diminuição do apetite; insónia; dispneia, tosse; diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, estomatite, obstipação; dermatite acneiforme, erupção cutânea, eritema, prurido, pele seca, fissuras cutâneas, acne, alopecia; dor nas costas; fadiga, pirexia, astenia, inflamação da mucosa, edema periférico; perda de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): erupção cutânea pustulosa, celulite, infeção do trato urinário, foliculite, infeção localizada; leucopenia; hipersensibilidade; hipocalcemia, desidratação, hiperglicemia, hipofosfatemia; ansiedade; cefaleia, tonturas; blefarite, crescimento das pestanas, aumento da lacrimação, hiperemia ocular, olho seco, prurido ocular, irritação ocular; taquicardia; trombose venosa profunda, hipotensão, hipertensão, rubor; embolia pulmonar, epistaxe; hemorragia retal, boca seca, dispepsia, úlcera aftosa, queilite, doença do refluxo gastroesofágico; úlcera cutânea, esfoliação da pele, erupção cutânea esfoliativa, dermatite, erupção cutânea papular, pruriginosa, eritematosa, generalizada, macular e maculopapular, lesão cutânea, toxicidade cutânea, crosta, hipertricose, quebra das unhas, doença das unhas, hiperidrose, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar; dor nas extremidades; dor torácica, dor, arrepios; diminuição do magnésio no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeção ocular, infeção da pálpebra; reação anafilática; queratite ulcerosa, queratite, irritação da pálpebra; cianose; doença pulmonar intersticial, broncospasmo, secura nasal; lábios gretados, lábios secos; necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, necrose cutânea, angioedema, hirsutismo, unha encravada, onicólise; reação relacionada com a perfusão.

A tabela do RCM não tem categoria «raros» nem «desconhecido». Necrose cutânea, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e queratite ulcerosa provêm de notificações pós-comercialização, e a sua categoria de frequência foi estimada a partir do limite superior do intervalo de confiança (não mais de cerca de 0,13%).

Reações graves importantes:

• Pele e tecidos moles: após reações cutâneas graves (incluindo estomatite), ocorreram complicações infeciosas como sépsis, celulite, fasciíte necrosante e abcessos que necessitaram de drenagem, raramente com desfecho fatal. O tempo mediano até ao primeiro sintoma cutâneo foi de 10 dias, e o tempo mediano até à resolução após a última dose foi de 31 dias.
• Reações relacionadas com a perfusão: cerca de 1% dos doentes (0,3% graves). Foram notificadas reações graves, raramente fatais, após a comercialização. As reações de hipersensibilidade também podem ocorrer mais de 24 horas após uma perfusão, incluindo um caso fatal de angioedema.
• Diarreia: grave (grau 3–4) em 2% dos doentes em monoterapia e em 16% com tratamento combinado. Foi notificada insuficiência renal aguda em doentes com diarreia e desidratação.
• Olhos, pulmões e eletrólitos: queratite e queratite ulcerosa que podem levar a perfuração da córnea; doença pulmonar intersticial, fatal e não fatal; e hipomagnesemia grave (grau 4).
• Com quimioterapia: a hipomagnesemia, a diarreia e a estomatite foram mais frequentes do que com panitumumab isolado, mas raramente levaram à interrupção do tratamento. Nos doentes idosos, as reações graves foram mais frequentes com FOLFIRI (45% versus 32%) ou FOLFOX (52% versus 37%) mais panitumumab do que com quimioterapia isolada; a diarreia, a desidratação e a embolia pulmonar foram as principais.

• Irinotecano: o panitumumab não alterou a farmacocinética do irinotecano nem do seu metabolito ativo SN-38, e os regimes que contêm irinotecano (IFL ou FOLFIRI) não tiveram efeito no panitumumab numa comparação entre estudos.
• Quimioterapia IFL (fluorouracilo em bólus, leucovorina e irinotecano): não associar, devido a uma elevada incidência de diarreia grave.
• Quimioterapia que contém bevacizumab: não associar. Foram observados aumento da toxicidade e mortes, com sobrevivência livre de progressão mais curta e mais embolia pulmonar, infeções (principalmente de origem cutânea), diarreia, desequilíbrio eletrolítico, náuseas, vómitos e desidratação.
• Quimioterapia que contém oxaliplatina: contraindicada em doentes com CCRm com RAS mutado ou estado de RAS desconhecido, porque a sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência global foram mais curtas com panitumumab mais FOLFOX nos tumores com RAS mutado.

O tratamento deve ser supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena. Antes de iniciar, o estado de RAS do tipo selvagem (KRAS e NRAS, exões 2, 3 e 4) tem de ser demonstrado por um laboratório experiente, utilizando métodos de teste validados. Quando o Vectibix é utilizado com FOLFOX, o teste deve ser realizado de preferência num laboratório que participe num programa externo de garantia de qualidade para o RAS, ou o estado de tipo selvagem deve ser confirmado por um teste em duplicado.

Dose recomendada

• 6 mg/kg de peso corporal uma vez a cada duas semanas, em perfusão intravenosa através de uma bomba de perfusão.
• Diluir em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) até uma concentração final não superior a 10 mg/ml (ver secção 6.6 do RCM).
• Perfundir através de um filtro em linha de baixa ligação às proteínas de 0,2 ou 0,22 µm, por um acesso periférico ou um cateter permanente. A perfusão demora cerca de 60 minutos; se a primeira perfusão for tolerada, as perfusões seguintes podem decorrer ao longo de 30 a 60 minutos. As doses superiores a 1000 mg devem ser perfundidas ao longo de cerca de 90 minutos.
• Lavar a linha com solução de cloreto de sódio antes e depois, para evitar a mistura com outros medicamentos. Nunca administrar em injeção intravenosa rápida ou em bólus.
• Nas reações relacionadas com a perfusão ligeiras ou moderadas (grau 1 ou 2), reduzir a velocidade dessa perfusão e manter a velocidade mais baixa em todas as perfusões seguintes.

Modificação da dose em caso de reações cutâneas graves

Em reações cutâneas de grau 3 ou superior (graves ou potencialmente fatais):

• Primeira ocorrência: suspender 1 ou 2 doses. Se a reação melhorar para um grau inferior a 3, continuar com 100% da dose original. Se não tiver recuperado, parar o tratamento.
• Segunda ocorrência: suspender 1 ou 2 doses. Se melhorar, continuar com 80% da dose original; caso contrário, parar.
• Terceira ocorrência: suspender 1 ou 2 doses. Se melhorar, continuar com 60% da dose original; caso contrário, parar.
• Quarta ocorrência: parar o tratamento.

O tratamento também deve ser suspenso ou interrompido quando a toxicidade cutânea ou dos tecidos moles se acompanha de complicações inflamatórias ou infeciosas graves ou potencialmente fatais.

Populações especiais

• Compromisso renal e hepático: a segurança e a eficácia não foram estudadas, e não é feita qualquer recomendação posológica.
• Idosos: não existem dados clínicos que sustentem um ajuste da dose.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o cancro colorretal.

Rastreabilidade

Dado que o panitumumab é um medicamento biológico, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

É necessário o estado de RAS do tipo selvagem

O tratamento não deve começar até ser demonstrado que o tumor é do tipo selvagem para KRAS e NRAS (exões 2, 3 e 4). O panitumumab com quimioterapia à base de oxaliplatina está contraindicado em caso de estado de RAS mutado ou desconhecido.

Reações cutâneas e toxicidade dos tecidos moles

As reações cutâneas são um efeito farmacológico dos inibidores do EGFR e ocorrem em quase todos os doentes (cerca de 94%). A erupção cutânea é mais comum na face, na parte superior do tórax e nas costas, mas pode alastrar aos membros; a paroníquia surge com inchaço das pregas ungueais. Foram notificados, após a comercialização, casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Os doentes com reações cutâneas graves ou toxicidade dos tecidos moles devem ser vigiados quanto a complicações inflamatórias ou infeciosas, incluindo celulite e fasciíte necrosante, e tratados prontamente. A abordagem depende da gravidade e pode incluir um hidratante, um protetor solar (FPS superior a 15, UVA e UVB), um creme de esteroide tópico não mais forte do que hidrocortisona a 1% e/ou antibióticos orais como a doxiciclina. Os doentes devem usar protetor solar e chapéu e limitar a exposição ao sol, porque a luz solar pode agravar as reações. Pode ser-lhes aconselhado aplicar hidratante e protetor solar na face, nas mãos, nos pés, no pescoço, nas costas e no peito todas as manhãs, e o esteroide tópico nas mesmas zonas todas as noites.

Reações relacionadas com a perfusão e hipersensibilidade tardia

Se ocorrer uma reação grave ou potencialmente fatal durante uma perfusão ou em qualquer momento posterior (por exemplo, broncospasmo, angioedema, hipotensão, necessidade de tratamento parentérico ou anafilaxia), o Vectibix tem de ser interrompido definitivamente. Os doentes devem ser informados de que a hipersensibilidade pode surgir mais de 24 horas após uma perfusão e de que devem contactar o seu médico se surgirem sintomas de hipersensibilidade.

Alterações eletrolíticas

O magnésio sérico pode diminuir progressivamente, levando a hipomagnesemia grave (grau 4) em alguns doentes. O magnésio, e o cálcio que o acompanha, devem ser verificados antes de iniciar o tratamento e periodicamente depois, até 8 semanas após o fim do tratamento, com reposição conforme apropriado. Os outros eletrólitos, incluindo o potássio, devem ser monitorizados e repostos da mesma forma.

Diarreia e insuficiência renal aguda

Foi observada insuficiência renal aguda em doentes com diarreia grave e desidratação. Os doentes com diarreia grave devem ser informados de que devem consultar urgentemente um profissional de saúde.

Complicações pulmonares

Foi notificada doença pulmonar intersticial, fatal e não fatal, principalmente em doentes japoneses. Se os sintomas pulmonares começarem subitamente ou piorarem, interromper o Vectibix e investigar prontamente; se for diagnosticada doença pulmonar intersticial, parar definitivamente. Os doentes com pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar foram excluídos dos estudos, e o medicamento está contraindicado nestes doentes; em caso de antecedentes destas doenças, o benefício tem de ser cuidadosamente ponderado em relação ao risco.

Reações oculares

Foram notificadas queratite grave e queratite ulcerosa, que podem levar a perfuração da córnea. Os doentes com inflamação ocular aguda ou agravada, lacrimação, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular e/ou olho vermelho devem ser prontamente encaminhados para um oftalmologista. Se for confirmada queratite ulcerosa, o Vectibix deve ser interrompido ou parado; se for diagnosticada queratite, devem ser ponderados os benefícios e os riscos de continuar. Deve ter-se precaução em doentes com antecedentes de queratite, queratite ulcerosa ou olho seco grave. A utilização de lentes de contacto também é um fator de risco.

Associações a evitar

Não associar o Vectibix a quimioterapia IFL nem a quimioterapia que contenha bevacizumab. A associação com quimioterapia que contenha oxaliplatina está contraindicada em caso de estado de RAS mutado ou desconhecido. Ver «Interações medicamentosas».

Estado de desempenho e idade

Em doentes com estado de desempenho ECOG 2, o benefício e o risco devem ser avaliados antes de iniciar o Vectibix com quimioterapia, porque não foi documentado um equilíbrio positivo entre benefício e risco neste grupo. Em doentes idosos (65 anos ou mais), a segurança e a eficácia não foram diferentes em monoterapia, mas foram notificadas mais reações graves com FOLFIRI ou FOLFOX do que com quimioterapia isolada.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados adequados. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, o EGFR está implicado no desenvolvimento pré-natal e a IgG humana atravessa a placenta, pelo que o Vectibix pode causar danos no feto. As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção adequada durante o tratamento e durante 2 meses após a última dose. Se for utilizado durante a gravidez, ou se ocorrer uma gravidez durante o tratamento, a doente deve ser informada do risco de perda da gravidez ou de danos para o feto.
• Amamentação: não se sabe se o panitumumab passa para o leite materno, mas a IgG humana passa. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante 2 meses após a última dose.
• Fertilidade: em macacos, foram observados efeitos reversíveis no ciclo menstrual e redução da fertilidade feminina. O panitumumab pode afetar a capacidade de uma mulher engravidar.

Sódio

Cada ml de concentrado contém 3,45 mg de sódio, equivalente a 0,17% da ingestão diária máxima de 2 g recomendada pela OMS para um adulto.

Efeito sobre a condução

O Vectibix pode ter uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com sintomas relacionados com o tratamento que afetem a visão e/ou a capacidade de concentração e de reação não devem conduzir nem utilizar máquinas até o efeito desaparecer.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para o proteger da luz. O Vectibix é um produto da cadeia de frio: tem de ser transportado e mantido a 2–8 °C. A conservação após diluição é descrita em «Prazo de validade».

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Solução diluída: o Vectibix não contém conservantes antimicrobianos nem agentes bacteriostáticos, pelo que deve ser utilizado imediatamente após a diluição. Se não for, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser superiores a 24 horas a 2–8 °C. A solução diluída não pode ser congelada.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B). O tratamento é supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena, e apenas depois de ter sido demonstrado que o estado de RAS do tumor é do tipo selvagem. O Vectibix é administrado por perfusão intravenosa num hospital ou clínica, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, como produto refrigerado da cadeia de frio (2–8 °C).