Panitumumab

Panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 recombinante, totalmente humano, producido en células de ovario de hámster chino. Se une con alta afinidad y especificidad al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también llamado HER1 o c-ErbB-1), una glucoproteína transmembrana de la familia de receptores tirosina cinasa de tipo I. El EGFR impulsa el crecimiento celular en los tejidos epiteliales normales, incluidos la piel y los folículos pilosos, y se expresa en muchas células tumorales, entre ellas las del colon y el recto.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor: panitumumab se une al dominio de unión al ligando del EGFR y compite con los ligandos naturales del receptor. Inhibe la autofosforilación del receptor inducida por todos los ligandos conocidos del EGFR y, con ello, la activación de las cinasas asociadas al receptor.
• Efectos posteriores: la unión provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de apoptosis y una menor producción de interleucina 8 y del factor de crecimiento endotelial vascular.
• Papel de RAS: KRAS y NRAS son proteínas de unión a GTP estrechamente relacionadas que la señalización del EGFR activa para promover la proliferación celular, la supervivencia y la formación de nuevos vasos sanguíneos. Las mutaciones activadoras de RAS son frecuentes en los tumores humanos. Una mutación de este tipo dentro de una célula cancerosa puede mantener activadas estas vías a pesar del bloqueo del EGFR, lo que explica la resistencia a los inhibidores del EGFR y por qué solo se tratan los tumores con RAS de tipo natural.
• Actividad preclínica: in vitro y en animales, panitumumab inhibió el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales que expresan EGFR, sin efecto antitumoral en xenoinjertos que carecían de EGFR. Su adición a la radioterapia, la quimioterapia u otros fármacos dirigidos aumentó los efectos antitumorales en estudios con animales.
• Efectos cutáneos: dado que el EGFR también favorece el crecimiento de la piel normal y de los folículos pilosos, las reacciones cutáneas son un efecto farmacológico de los inhibidores del EGFR.

Farmacocinética

• Cinética no lineal: tras perfusiones únicas de 1 hora, la exposición (AUC) aumentó más que proporcionalmente a la dosis, y el aclaramiento disminuyó de 30,6 a 4,6 ml/kg/día al aumentar la dosis de 0,75 a 9 mg/kg. Por encima de 2 mg/kg, el AUC aumenta aproximadamente en proporción a la dosis.
• Estado estacionario: con la dosis recomendada de 6 mg/kg cada 2 semanas en perfusión de 1 hora, el estado estacionario se alcanza hacia la tercera perfusión. Las concentraciones máximas y mínimas medias (± DE) son de 213 ± 59 y 39 ± 14 µg/ml, el AUC durante el intervalo de administración es de 1.306 ± 374 µg·día/ml y el aclaramiento es de 4,9 ± 1,4 ml/kg/día.
• Eliminación: la semivida es de unos 7,5 días (intervalo de 3,6 a 10,9 días).
• Poblaciones especiales: un análisis poblacional no encontró un efecto aparente sobre la farmacocinética de la edad (21–88 años), el sexo, la raza, la función hepática, la función renal, la quimioterapia administrada ni la intensidad de la tinción de EGFR en las células tumorales (1+, 2+, 3+). No se han realizado estudios clínicos sobre la farmacocinética en la insuficiencia renal o hepática.

Vectibix está indicado en adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con RAS de tipo natural:

• Primera línea: en combinación con FOLFOX (fluorouracilo en perfusión, leucovorina y oxaliplatino) o FOLFIRI (fluorouracilo, leucovorina e irinotecán).
• Segunda línea: en combinación con FOLFIRI, en pacientes que han recibido quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidinas (excluido irinotecán).
• Monoterapia: tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contienen fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán.

Antes de iniciar el tratamiento debe confirmarse el estado de tipo natural tanto de KRAS como de NRAS.

• Antecedentes de hipersensibilidad grave o potencialmente mortal a panitumumab o a alguno de los excipientes.
• Neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.
• Combinación con quimioterapia que contenga oxaliplatino en pacientes con CCRm con RAS mutado o en los que se desconoce el estado de RAS del CCRm.

Las reacciones cutáneas aparecen en alrededor del 94 % de los pacientes (análisis de todos los pacientes con CCRm de los ensayos que recibieron panitumumab solo o con quimioterapia, n = 2.224). La mayoría son de leves a moderadas; el 23 % son graves (grado 3) y menos del 1 % potencialmente mortales (grado 4). Las reacciones notificadas en al menos el 20 % de los pacientes fueron diarrea (46 %), náuseas (39 %), vómitos (26 %), estreñimiento (23 %), dolor abdominal (23 %), fatiga (35 %), pirexia (21 %), disminución del apetito (30 %), paroniquia (20 %), erupción (47 %), dermatitis acneiforme (39 %), prurito (36 %), eritema (33 %) y piel seca (21 %).

Muy frecuentes (≥1/10): conjuntivitis, paroniquia; anemia; hipopotasemia, hipomagnesemia, disminución del apetito; insomnio; disnea, tos; diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis, estreñimiento; dermatitis acneiforme, erupción, eritema, prurito, piel seca, fisuras cutáneas, acné, alopecia; dolor de espalda; fatiga, pirexia, astenia, inflamación de la mucosa, edema periférico; pérdida de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): erupción pustulosa, celulitis, infección del tracto urinario, foliculitis, infección localizada; leucopenia; hipersensibilidad; hipocalcemia, deshidratación, hiperglucemia, hipofosfatemia; ansiedad; cefalea, mareo; blefaritis, crecimiento de las pestañas, aumento del lagrimeo, hiperemia ocular, sequedad ocular, prurito ocular, irritación ocular; taquicardia; trombosis venosa profunda, hipotensión, hipertensión, rubefacción; embolia pulmonar, epistaxis; hemorragia rectal, sequedad de boca, dispepsia, úlcera aftosa, queilitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico; úlcera cutánea, exfoliación de la piel, erupción exfoliativa, dermatitis, erupción papular, pruriginosa, eritematosa, generalizada, macular y maculopapular, lesión cutánea, toxicidad cutánea, costra, hipertricosis, rotura de las uñas, trastorno ungueal, hiperhidrosis, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar; dolor en las extremidades; dolor torácico, dolor, escalofríos; disminución del magnesio en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infección ocular, infección del párpado; reacción anafiláctica; queratitis ulcerosa, queratitis, irritación del párpado; cianosis; enfermedad pulmonar intersticial, broncoespasmo, sequedad nasal; labios agrietados, labios secos; necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, necrosis cutánea, angioedema, hirsutismo, uña encarnada, onicólisis; reacción relacionada con la perfusión.

La tabla de la ficha técnica no incluye la categoría «raros» ni la de «frecuencia no conocida». La necrosis cutánea, el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la queratitis ulcerosa proceden de notificaciones posteriores a la comercialización, y su categoría de frecuencia se estimó a partir del límite superior del intervalo de confianza (no más de alrededor del 0,13 %).

Reacciones graves importantes:

• Piel y tejidos blandos: tras reacciones cutáneas graves (incluida la estomatitis) se han producido complicaciones infecciosas como sepsis, celulitis, fascitis necrosante y abscesos que requirieron drenaje, en raras ocasiones con desenlace mortal. La mediana del tiempo hasta el primer síntoma cutáneo fue de 10 días, y la mediana del tiempo hasta la resolución tras la última dosis fue de 31 días.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: alrededor del 1 % de los pacientes (el 0,3 % graves). Tras la comercialización se han notificado reacciones graves, en raras ocasiones mortales. Las reacciones de hipersensibilidad también pueden producirse más de 24 horas después de una perfusión, incluido un caso mortal de angioedema.
• Diarrea: grave (grado 3–4) en el 2 % de los pacientes en monoterapia y en el 16 % con tratamiento combinado. Se ha notificado insuficiencia renal aguda en pacientes con diarrea y deshidratación.
• Ojos, pulmones y electrolitos: queratitis y queratitis ulcerosa que pueden llevar a la perforación de la córnea; enfermedad pulmonar intersticial, mortal y no mortal; e hipomagnesemia grave (grado 4).
• Con quimioterapia: la hipomagnesemia, la diarrea y la estomatitis fueron más frecuentes que con panitumumab solo, pero rara vez llevaron a suspender el tratamiento. En los pacientes de edad avanzada, las reacciones graves fueron más frecuentes con FOLFIRI (45 % frente a 32 %) o FOLFOX (52 % frente a 37 %) más panitumumab que con quimioterapia sola; la diarrea, la deshidratación y la embolia pulmonar fueron las principales.

• Irinotecán: panitumumab no modificó la farmacocinética del irinotecán ni de su metabolito activo SN-38, y los regímenes que contienen irinotecán (IFL o FOLFIRI) no tuvieron ningún efecto sobre panitumumab en una comparación entre estudios.
• Quimioterapia IFL (fluorouracilo en bolo, leucovorina e irinotecán): no combinar, debido a una elevada incidencia de diarrea grave.
• Quimioterapia que contiene bevacizumab: no combinar. Se observaron un aumento de la toxicidad y muertes, con una menor supervivencia libre de progresión y más embolia pulmonar, infecciones (principalmente de origen cutáneo), diarrea, desequilibrio electrolítico, náuseas, vómitos y deshidratación.
• Quimioterapia que contiene oxaliplatino: contraindicada en pacientes con CCRm con RAS mutado o estado de RAS desconocido, porque la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron más cortas con panitumumab más FOLFOX en los tumores con RAS mutado.

El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Antes de empezar, un laboratorio con experiencia debe demostrar el estado de RAS de tipo natural (KRAS y NRAS, exones 2, 3 y 4) mediante métodos de análisis validados. Cuando se utiliza Vectibix con FOLFOX, la prueba debería realizarse preferiblemente en un laboratorio que participe en un programa externo de garantía de calidad de RAS, o bien el estado de tipo natural debería confirmarse mediante una prueba por duplicado.

Dosis recomendada

• 6 mg/kg de peso corporal una vez cada dos semanas, en perfusión intravenosa mediante una bomba de perfusión.
• Diluir en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) hasta una concentración final no superior a 10 mg/ml (véase la sección 6.6 de la ficha técnica).
• Perfundir a través de un filtro en línea de baja unión a proteínas de 0,2 o 0,22 µm, por una vía periférica o un catéter permanente. La perfusión dura unos 60 minutos; si se tolera la primera perfusión, las siguientes pueden administrarse en 30 a 60 minutos. Las dosis superiores a 1.000 mg deben perfundirse en unos 90 minutos.
• Lavar la línea con solución de cloruro de sodio antes y después, para evitar la mezcla con otros medicamentos. No administrar nunca en inyección intravenosa rápida ni en bolo.
• En las reacciones relacionadas con la perfusión leves o moderadas (grado 1 o 2), reducir la velocidad de la perfusión durante esa perfusión y mantener la velocidad más baja en todas las perfusiones posteriores.

Modificación de la dosis en reacciones cutáneas graves

En las reacciones cutáneas de grado 3 o superior (graves o potencialmente mortales):

• Primera aparición: suspender 1 o 2 dosis. Si la reacción mejora hasta un grado inferior a 3, continuar con el 100 % de la dosis original. Si no se ha recuperado, suspender el tratamiento.
• Segunda aparición: suspender 1 o 2 dosis. Si mejora, continuar con el 80 % de la dosis original; de lo contrario, suspender.
• Tercera aparición: suspender 1 o 2 dosis. Si mejora, continuar con el 60 % de la dosis original; de lo contrario, suspender.
• Cuarta aparición: suspender el tratamiento.

El tratamiento también debe suspenderse o interrumpirse cuando la toxicidad cutánea o de tejidos blandos se acompañe de complicaciones inflamatorias o infecciosas graves o potencialmente mortales.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal y hepática: no se han estudiado la seguridad ni la eficacia, y no se hace ninguna recomendación posológica.
• Pacientes de edad avanzada: no hay datos clínicos que respalden un ajuste de la dosis.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el cáncer colorrectal.

Trazabilidad

Dado que panitumumab es un medicamento biológico, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Se requiere RAS de tipo natural

El tratamiento no debe iniciarse hasta que se demuestre que el tumor es de tipo natural para KRAS y NRAS (exones 2, 3 y 4). Panitumumab con quimioterapia basada en oxaliplatino está contraindicado en caso de estado de RAS mutado o desconocido.

Reacciones cutáneas y toxicidad de los tejidos blandos

Las reacciones cutáneas son un efecto farmacológico de los inhibidores del EGFR y aparecen en casi todos los pacientes (alrededor del 94 %). La erupción es más frecuente en la cara, la parte superior del tórax y la espalda, pero puede extenderse a las extremidades; la paroniquia se acompaña de hinchazón de los pliegues ungueales. Tras la comercialización se han notificado casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. En los pacientes con reacciones cutáneas graves o toxicidad de los tejidos blandos debe vigilarse la aparición de complicaciones inflamatorias o infecciosas, incluidas la celulitis y la fascitis necrosante, y tratarlas sin demora. El manejo depende de la gravedad y puede incluir un hidratante, un protector solar (FPS superior a 15, UVA y UVB), una crema tópica de esteroides no más potente que hidrocortisona al 1 % y/o antibióticos orales como la doxiciclina. Los pacientes deben usar protector solar y sombrero y limitar la exposición al sol, porque la luz solar puede empeorar las reacciones. Puede aconsejárseles que se apliquen cada mañana el hidratante y el protector solar en la cara, las manos, los pies, el cuello, la espalda y el pecho, y cada noche el esteroide tópico en las mismas zonas.

Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad tardía

Si se produce una reacción grave o potencialmente mortal durante una perfusión o en cualquier momento posterior (por ejemplo, broncoespasmo, angioedema, hipotensión, necesidad de tratamiento parenteral o anafilaxia), Vectibix debe suspenderse de forma permanente. Debe informarse a los pacientes de que la hipersensibilidad puede aparecer más de 24 horas después de una perfusión y de que deben ponerse en contacto con su médico si aparecen síntomas de hipersensibilidad.

Alteraciones electrolíticas

El magnesio sérico puede disminuir de forma progresiva y llevar a una hipomagnesemia grave (grado 4) en algunos pacientes. El magnesio, y el calcio que lo acompaña, deben comprobarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después, hasta 8 semanas después de finalizarlo, con reposición según proceda. Otros electrolitos, incluido el potasio, deben vigilarse y reponerse del mismo modo.

Diarrea e insuficiencia renal aguda

Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes con diarrea grave y deshidratación. Debe indicarse a los pacientes con diarrea grave que consulten urgentemente a un profesional sanitario.

Complicaciones pulmonares

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, mortales y no mortales, principalmente en pacientes japoneses. Si los síntomas pulmonares aparecen de forma repentina o empeoran, debe interrumpirse Vectibix e investigarse sin demora; si se diagnostica enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse de forma permanente. Los pacientes con neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar fueron excluidos de los estudios y el medicamento está contraindicado en ellos; en caso de antecedentes de estas enfermedades, debe sopesarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo.

Reacciones oculares

Se han notificado casos de queratitis grave y queratitis ulcerosa, que pueden llevar a la perforación de la córnea. Los pacientes con inflamación ocular aguda o que empeora, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/u ojo rojo deben ser remitidos sin demora a un oftalmólogo. Si se confirma una queratitis ulcerosa, Vectibix debe interrumpirse o suspenderse; si se diagnostica queratitis, deben sopesarse los beneficios y los riesgos de continuar. Debe tenerse precaución en los pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa u ojo seco grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo.

Combinaciones que deben evitarse

No combinar Vectibix con quimioterapia IFL ni con quimioterapia que contenga bevacizumab. La combinación con quimioterapia que contenga oxaliplatino está contraindicada en caso de estado de RAS mutado o desconocido. Véase «Interacciones farmacológicas».

Estado funcional y edad

En los pacientes con estado funcional ECOG 2, deben evaluarse el beneficio y el riesgo antes de iniciar Vectibix con quimioterapia, porque no se ha documentado un balance beneficio-riesgo positivo en este grupo. En los pacientes de edad avanzada (65 años o más), la seguridad y la eficacia no fueron diferentes en monoterapia, pero se notificaron más reacciones graves con FOLFIRI o FOLFOX que con quimioterapia sola.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos adecuados. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, el EGFR interviene en el desarrollo prenatal y la IgG humana atraviesa la placenta, por lo que Vectibix puede causar daño fetal. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante 2 meses después de la última dosis. Si se utiliza durante el embarazo, o si se produce un embarazo durante el tratamiento, debe informarse a la paciente del riesgo de pérdida del embarazo o de daño para el feto.
• Lactancia: se desconoce si panitumumab pasa a la leche materna, pero la IgG humana sí lo hace. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante 2 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: en monos se observaron efectos reversibles sobre el ciclo menstrual y una reducción de la fertilidad femenina. Panitumumab puede afectar a la capacidad de una mujer para quedarse embarazada.

Sodio

Cada ml de concentrado contiene 3,45 mg de sodio, equivalentes al 0,17 % de la ingesta diaria máxima de 2 g recomendada por la OMS para un adulto.

Efecto sobre la conducción

Vectibix puede tener una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con síntomas relacionados con el tratamiento que afecten a su visión y/o a su capacidad de concentración y reacción no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que el efecto desaparezca.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz. Vectibix es un producto de cadena de frío: debe transportarse y mantenerse a 2–8 °C. La conservación tras la dilución se describe en «Período de validez».

• Vial sin abrir: 3 años.
• Solución diluida: Vectibix no contiene conservantes antimicrobianos ni agentes bacteriostáticos, por lo que debe utilizarse inmediatamente después de la dilución. Si no es así, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C. La solución diluida no debe congelarse.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B). El tratamiento está supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico, y solo después de haberse demostrado que el estado de RAS del tumor es de tipo natural. Vectibix se administra en perfusión intravenosa en un hospital o clínica, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, como producto refrigerado de cadena de frío (2–8 °C).