Panitumumab

Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant, entièrement humain, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Il se lie avec une forte affinité et une grande spécificité au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, également appelé HER1 ou c-ErbB-1), une glycoprotéine transmembranaire de la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase de type I. L’EGFR commande la croissance cellulaire dans les tissus épithéliaux normaux, notamment la peau et les follicules pileux, et il est exprimé sur de nombreuses cellules tumorales, dont celles du côlon et du rectum.

Mécanisme d’action

• Blocage du récepteur : le panitumumab se lie au domaine de liaison au ligand de l’EGFR et entre en compétition avec les ligands naturels du récepteur. Il inhibe l’autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l’EGFR, et donc l’activation des kinases associées au récepteur.
• Effets en aval : la liaison entraîne l’internalisation du récepteur, l’inhibition de la croissance cellulaire, l’induction de l’apoptose et une diminution de la production d’interleukine 8 et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire.
• Rôle de RAS : KRAS et NRAS sont des protéines de liaison au GTP étroitement apparentées, que la signalisation de l’EGFR active pour favoriser la prolifération cellulaire, la survie et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Les mutations activatrices de RAS sont fréquentes dans les tumeurs humaines. Une mutation de ce type à l’intérieur d’une cellule cancéreuse peut maintenir ces voies activées malgré le blocage de l’EGFR, ce qui explique la résistance aux inhibiteurs de l’EGFR et pourquoi seules les tumeurs avec RAS de type sauvage sont traitées.
• Activité préclinique : in vitro et chez l’animal, le panitumumab a inhibé la croissance et la survie des cellules tumorales exprimant l’EGFR, sans effet antitumoral dans des xénogreffes dépourvues d’EGFR. Son ajout à la radiothérapie, à la chimiothérapie ou à d’autres agents ciblés a augmenté les effets antitumoraux dans des études chez l’animal.
• Effets cutanés : l’EGFR favorisant aussi la croissance de la peau normale et des follicules pileux, les réactions cutanées sont un effet pharmacologique des inhibiteurs de l’EGFR.

Pharmacocinétique

• Cinétique non linéaire : après des perfusions uniques de 1 heure, l’exposition (ASC) a augmenté plus que proportionnellement à la dose, et la clairance a diminué de 30,6 à 4,6 ml/kg/jour lorsque la dose est passée de 0,75 à 9 mg/kg. Au-delà de 2 mg/kg, l’ASC augmente à peu près proportionnellement à la dose.
• État d’équilibre : avec la dose recommandée de 6 mg/kg toutes les 2 semaines en perfusion de 1 heure, l’état d’équilibre est atteint à la troisième perfusion. Les concentrations maximales et résiduelles moyennes (± ET) sont de 213 ± 59 et 39 ± 14 µg/ml, l’ASC sur l’intervalle entre deux administrations est de 1 306 ± 374 µg·jour/ml et la clairance est de 4,9 ± 1,4 ml/kg/jour.
• Élimination : la demi-vie est d’environ 7,5 jours (intervalle de 3,6 à 10,9 jours).
• Populations particulières : une analyse de population n’a révélé aucun effet apparent sur la pharmacocinétique de l’âge (21–88 ans), du sexe, de l’origine ethnique, de la fonction hépatique, de la fonction rénale, de la chimiothérapie administrée ou de l’intensité du marquage de l’EGFR dans les cellules tumorales (1+, 2+, 3+). Aucune étude clinique n’a examiné la pharmacocinétique en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Vectibix est indiqué chez les adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec RAS de type sauvage :

• Première ligne : en association avec le FOLFOX (fluorouracile en perfusion, leucovorine et oxaliplatine) ou le FOLFIRI (fluorouracile, leucovorine et irinotécan).
• Deuxième ligne : en association avec le FOLFIRI, chez les patients ayant reçu une chimiothérapie de première ligne à base de fluoropyrimidines (à l’exclusion de l’irinotécan).
• Monothérapie : après échec de schémas de chimiothérapie contenant des fluoropyrimidines, de l’oxaliplatine et de l’irinotécan.

Le statut de type sauvage de KRAS et de NRAS doit être confirmé avant le début du traitement.

• Antécédent d’hypersensibilité sévère ou menaçant le pronostic vital au panitumumab ou à l’un des excipients.
• Pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire.
• Association à une chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine chez les patients atteints d’un CCRm avec RAS muté, ou chez lesquels le statut RAS du CCRm est inconnu.

Les réactions cutanées surviennent chez environ 94 % des patients (analyse de tous les patients atteints de CCRm des essais ayant reçu le panitumumab seul ou avec une chimiothérapie, n = 2 224). La plupart sont légères à modérées ; 23 % sont sévères (grade 3) et moins de 1 % menacent le pronostic vital (grade 4). Les réactions rapportées chez au moins 20 % des patients ont été : diarrhée (46 %), nausées (39 %), vomissements (26 %), constipation (23 %), douleur abdominale (23 %), fatigue (35 %), pyrexie (21 %), diminution de l’appétit (30 %), paronychie (20 %), éruption cutanée (47 %), dermatite acnéiforme (39 %), prurit (36 %), érythème (33 %) et sécheresse cutanée (21 %).

Très fréquents (≥1/10) : conjonctivite, paronychie ; anémie ; hypokaliémie, hypomagnésémie, diminution de l’appétit ; insomnie ; dyspnée, toux ; diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale, stomatite, constipation ; dermatite acnéiforme, éruption cutanée, érythème, prurit, sécheresse cutanée, fissures cutanées, acné, alopécie ; dorsalgie ; fatigue, pyrexie, asthénie, inflammation des muqueuses, œdème périphérique ; perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : éruption pustuleuse, cellulite, infection des voies urinaires, folliculite, infection localisée ; leucopénie ; hypersensibilité ; hypocalcémie, déshydratation, hyperglycémie, hypophosphatémie ; anxiété ; céphalées, sensations vertigineuses ; blépharite, croissance des cils, augmentation de la sécrétion lacrymale, hyperémie oculaire, sécheresse oculaire, prurit oculaire, irritation oculaire ; tachycardie ; thrombose veineuse profonde, hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices ; embolie pulmonaire, épistaxis ; hémorragie rectale, sécheresse buccale, dyspepsie, ulcération aphteuse, chéilite, reflux gastro-œsophagien ; ulcère cutané, exfoliation cutanée, éruption exfoliative, dermatite, éruption papuleuse, prurigineuse, érythémateuse, généralisée, maculeuse et maculo-papuleuse, lésion cutanée, toxicité cutanée, croûte, hypertrichose, fragilité des ongles, trouble unguéal, hyperhidrose, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire ; douleur dans les extrémités ; douleur thoracique, douleur, frissons ; diminution du magnésium sanguin.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infection oculaire, infection de la paupière ; réaction anaphylactique ; kératite ulcéreuse, kératite, irritation de la paupière ; cyanose ; maladie pulmonaire interstitielle, bronchospasme, sécheresse nasale ; lèvres gercées, sécheresse des lèvres ; nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose cutanée, angio-œdème, hirsutisme, ongle incarné, onycholyse ; réaction liée à la perfusion.

Le tableau du RCP ne comporte pas de catégorie « rare » ni « fréquence indéterminée ». La nécrose cutanée, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la kératite ulcéreuse proviennent de notifications après commercialisation, et leur catégorie de fréquence a été estimée à partir de la limite supérieure de l’intervalle de confiance (au maximum environ 0,13 %).

Réactions graves importantes :

• Peau et tissus mous : après des réactions cutanées sévères (y compris une stomatite), des complications infectieuses telles que sepsis, cellulite, fasciite nécrosante et abcès nécessitant un drainage sont survenues, rarement avec une issue fatale. Le délai médian avant le premier symptôme cutané était de 10 jours, et le délai médian avant la résolution après la dernière dose était de 31 jours.
• Réactions liées à la perfusion : environ 1 % des patients (0,3 % sévères). Des réactions graves, rarement fatales, ont été rapportées après la commercialisation. Des réactions d’hypersensibilité peuvent aussi survenir plus de 24 heures après une perfusion, dont un cas fatal d’angio-œdème.
• Diarrhée : sévère (grade 3–4) chez 2 % des patients en monothérapie et 16 % en traitement combiné. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée chez des patients présentant une diarrhée et une déshydratation.
• Yeux, poumons et électrolytes : kératite et kératite ulcéreuse pouvant conduire à une perforation cornéenne ; maladie pulmonaire interstitielle, fatale et non fatale ; et hypomagnésémie sévère (grade 4).
• Avec la chimiothérapie : l’hypomagnésémie, la diarrhée et la stomatite ont été plus fréquentes qu’avec le panitumumab seul, mais ont rarement conduit à l’arrêt du traitement. Chez les patients âgés, les réactions graves ont été plus fréquentes avec le FOLFIRI (45 % contre 32 %) ou le FOLFOX (52 % contre 37 %) associé au panitumumab qu’avec la chimiothérapie seule ; la diarrhée, la déshydratation et l’embolie pulmonaire étaient les principales.

• Irinotécan : le panitumumab n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’irinotécan ni de son métabolite actif SN-38, et les schémas contenant de l’irinotécan (IFL ou FOLFIRI) n’ont eu aucun effet sur le panitumumab dans une comparaison entre études.
• Chimiothérapie IFL (fluorouracile en bolus, leucovorine et irinotécan) : ne pas associer, en raison d’une forte incidence de diarrhée sévère.
• Chimiothérapie contenant du bévacizumab : ne pas associer. Une toxicité accrue et des décès ont été observés, avec une survie sans progression plus courte et davantage d’embolies pulmonaires, d’infections (principalement d’origine cutanée), de diarrhées, de déséquilibres électrolytiques, de nausées, de vomissements et de déshydratations.
• Chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine : contre-indiquée chez les patients atteints d’un CCRm avec RAS muté ou de statut RAS inconnu, car la survie sans progression et la survie globale étaient plus courtes avec le panitumumab associé au FOLFOX dans les tumeurs avec RAS muté.

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Avant de commencer, le statut RAS de type sauvage (KRAS et NRAS, exons 2, 3 et 4) doit être démontré par un laboratoire expérimenté à l’aide de méthodes de test validées. Lorsque Vectibix est utilisé avec le FOLFOX, le test devrait de préférence être réalisé dans un laboratoire participant à un programme externe d’assurance qualité RAS, ou le statut de type sauvage devrait être confirmé par un test en double.

Dose recommandée

• 6 mg/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines, en perfusion intraveineuse au moyen d’une pompe à perfusion.
• Diluer dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu’à une concentration finale ne dépassant pas 10 mg/ml (voir la rubrique 6.6 du RCP).
• Perfuser à travers un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 µm à faible liaison aux protéines, par une voie périphérique ou un cathéter à demeure. La perfusion dure environ 60 minutes ; si la première perfusion est bien tolérée, les suivantes peuvent être administrées en 30 à 60 minutes. Les doses supérieures à 1 000 mg doivent être perfusées en environ 90 minutes.
• Rincer la ligne avec une solution de chlorure de sodium avant et après, afin d’éviter tout mélange avec d’autres médicaments. Ne jamais l’administrer en injection intraveineuse directe ni en bolus.
• En cas de réactions liées à la perfusion légères ou modérées (grade 1 ou 2), ralentir la perfusion pour cette perfusion et maintenir la vitesse plus lente pour toutes les perfusions suivantes.

Modification de la dose en cas de réactions cutanées sévères

En cas de réactions cutanées de grade 3 ou supérieur (sévères ou menaçant le pronostic vital) :

• Première survenue : suspendre 1 ou 2 doses. Si la réaction s’améliore jusqu’à un grade inférieur à 3, poursuivre à 100 % de la dose initiale. Si elle ne s’est pas résorbée, arrêter le traitement.
• Deuxième survenue : suspendre 1 ou 2 doses. Si elle s’améliore, poursuivre à 80 % de la dose initiale ; sinon, arrêter.
• Troisième survenue : suspendre 1 ou 2 doses. Si elle s’améliore, poursuivre à 60 % de la dose initiale ; sinon, arrêter.
• Quatrième survenue : arrêter le traitement.

Le traitement doit aussi être suspendu ou arrêté lorsque la toxicité cutanée ou des tissus mous s’accompagne de complications inflammatoires ou infectieuses sévères ou menaçant le pronostic vital.

Populations particulières

• Insuffisance rénale et hépatique : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées, et aucune recommandation posologique n’est faite.
• Personnes âgées : il n’existe pas de données cliniques justifiant un ajustement de la dose.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour le cancer colorectal.

Traçabilité

Le panitumumab étant un médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Un statut RAS de type sauvage est requis

Le traitement ne doit pas être instauré tant qu’il n’a pas été démontré que la tumeur est de type sauvage pour KRAS et NRAS (exons 2, 3 et 4). Le panitumumab associé à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine est contre-indiqué en cas de statut RAS muté ou inconnu.

Réactions cutanées et toxicité des tissus mous

Les réactions cutanées sont un effet pharmacologique des inhibiteurs de l’EGFR et surviennent chez presque tous les patients (environ 94 %). L’éruption est plus fréquente sur le visage, le haut de la poitrine et le dos, mais peut s’étendre aux membres ; la paronychie s’accompagne d’un gonflement des replis unguéaux. De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés après la commercialisation. Les patients présentant des réactions cutanées sévères ou une toxicité des tissus mous doivent être surveillés afin de détecter des complications inflammatoires ou infectieuses, notamment une cellulite et une fasciite nécrosante, et traités rapidement. La prise en charge dépend de la gravité et peut comprendre un hydratant, un écran solaire (FPS supérieur à 15, UVA et UVB), une crème stéroïdienne topique pas plus forte que l’hydrocortisone à 1 % et/ou des antibiotiques oraux tels que la doxycycline. Les patients doivent utiliser un écran solaire, porter un chapeau et limiter l’exposition au soleil, car la lumière du soleil peut aggraver les réactions. Il peut leur être conseillé d’appliquer un hydratant et un écran solaire sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et la poitrine chaque matin, et le stéroïde topique sur les mêmes zones chaque soir.

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité tardive

Si une réaction sévère ou menaçant le pronostic vital survient pendant une perfusion ou à tout moment par la suite (par exemple bronchospasme, angio-œdème, hypotension, nécessité d’un traitement parentéral ou anaphylaxie), Vectibix doit être arrêté définitivement. Les patients doivent être informés que l’hypersensibilité peut apparaître plus de 24 heures après une perfusion, et de contacter leur médecin si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent.

Troubles électrolytiques

Le magnésium sérique peut diminuer progressivement, entraînant chez certains patients une hypomagnésémie sévère (grade 4). Le magnésium, et le calcium qui l’accompagne, doivent être contrôlés avant le début du traitement puis périodiquement, jusqu’à 8 semaines après la fin du traitement, avec une supplémentation si nécessaire. Les autres électrolytes, dont le potassium, doivent être surveillés et supplémentés de la même manière.

Diarrhée et insuffisance rénale aiguë

Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients présentant une diarrhée sévère et une déshydratation. Il doit être demandé aux patients présentant une diarrhée sévère de consulter d’urgence un professionnel de santé.

Complications pulmonaires

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle, fatals et non fatals, ont été rapportés, principalement chez des patients japonais. Si des symptômes pulmonaires apparaissent brutalement ou s’aggravent, interrompre Vectibix et investiguer rapidement ; si une maladie pulmonaire interstitielle est diagnostiquée, arrêter définitivement. Les patients atteints de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire ont été exclus des études, et le médicament leur est contre-indiqué ; en cas d’antécédents de ces affections, le bénéfice doit être soigneusement mis en balance avec le risque.

Réactions oculaires

Des cas de kératite sévère et de kératite ulcéreuse, pouvant conduire à une perforation cornéenne, ont été rapportés. Les patients présentant une inflammation oculaire aiguë ou qui s’aggrave, un larmoiement, une sensibilité à la lumière, une vision floue, une douleur oculaire et/ou un œil rouge doivent être rapidement adressés à un ophtalmologue. Si une kératite ulcéreuse est confirmée, Vectibix doit être interrompu ou arrêté ; si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement doivent être évalués. La prudence s’impose chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact constitue également un facteur de risque.

Associations à éviter

Ne pas associer Vectibix à une chimiothérapie IFL ni à une chimiothérapie contenant du bévacizumab. L’association à une chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine est contre-indiquée en cas de statut RAS muté ou inconnu. Voir « Interactions médicamenteuses ».

Indice de performance et âge

Chez les patients dont l’indice de performance ECOG est 2, le bénéfice et le risque doivent être évalués avant de débuter Vectibix avec une chimiothérapie, car un rapport bénéfice-risque positif n’a pas été documenté dans ce groupe. Chez les patients âgés (65 ans ou plus), la sécurité et l’efficacité n’ont pas différé en monothérapie, mais davantage de réactions graves ont été rapportées avec le FOLFIRI ou le FOLFOX qu’avec la chimiothérapie seule.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données suffisantes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, l’EGFR est impliqué dans le développement prénatal et l’IgG humaine traverse le placenta, de sorte que Vectibix peut être nocif pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception appropriée pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière dose. S’il est utilisé pendant la grossesse, ou si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque de perte de la grossesse ou de dommage pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le panitumumab passe dans le lait maternel, mais l’IgG humaine y passe. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière dose.
• Fertilité : chez le singe, des effets réversibles sur le cycle menstruel et une diminution de la fertilité femelle ont été observés. Le panitumumab peut affecter la capacité d’une femme à devenir enceinte.

Sodium

Chaque ml de solution à diluer contient 3,45 mg de sodium, ce qui équivaut à 0,17 % de l’apport quotidien maximal de 2 g recommandé par l’OMS pour un adulte.

Effet sur la conduite

Vectibix peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant des symptômes liés au traitement qui affectent leur vision et/ou leur capacité à se concentrer et à réagir ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que l’effet ne s’est pas dissipé.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine afin de le protéger de la lumière. Vectibix est un produit de la chaîne du froid : il doit être transporté et conservé à 2–8 °C. La conservation après dilution est décrite sous « Durée de conservation ».

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Solution diluée : Vectibix ne contient aucun conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique ; il doit donc être utilisé immédiatement après dilution. Si ce n’est pas le cas, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à 2–8 °C. La solution diluée ne doit pas être congelée.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B). Le traitement est supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux, et uniquement après qu’il a été démontré que le statut RAS de la tumeur est de type sauvage. Vectibix est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ou en clinique ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, comme produit réfrigéré de la chaîne du froid (2–8 °C).