Панитумумаб

Панитумумаб — рекомбинантное полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG2, получаемое в клетках яичников китайского хомячка. Он связывается с высокой аффинностью и специфичностью с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR, также называемым HER1 или c-ErbB-1) — трансмембранным гликопротеином из семейства рецепторных тирозинкиназ I типа. EGFR обеспечивает рост клеток в нормальных эпителиальных тканях, включая кожу и волосяные фолликулы, и экспрессируется на многих опухолевых клетках, в том числе клетках толстой и прямой кишки.

Механизм действия

• Блокада рецептора: панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом EGFR и конкурирует с естественными лигандами рецептора. Он подавляет аутофосфорилирование рецептора, индуцируемое всеми известными лигандами EGFR, и тем самым активацию связанных с рецептором киназ.
• Последующие эффекты: связывание приводит к интернализации рецептора, подавлению роста клеток, индукции апоптоза и снижению выработки интерлейкина 8 и фактора роста эндотелия сосудов.
• Роль RAS: KRAS и NRAS — близкородственные ГТФ-связывающие белки, которые активируются сигнальным путём EGFR и способствуют пролиферации клеток, их выживанию и росту новых кровеносных сосудов. Активирующие мутации RAS часто встречаются в опухолях человека. Такая мутация внутри раковой клетки может поддерживать эти пути в активном состоянии, несмотря на блокаду EGFR, что объясняет резистентность к ингибиторам EGFR и то, почему лечат только опухоли с RAS дикого типа.
• Доклиническая активность: in vitro и на животных панитумумаб подавлял рост и выживание опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR, и не оказывал противоопухолевого действия в ксенографтах без EGFR. Добавление его к лучевой терапии, химиотерапии или другим таргетным препаратам усиливало противоопухолевое действие в исследованиях на животных.
• Кожные эффекты: поскольку EGFR поддерживает также рост нормальной кожи и волосяных фолликулов, кожные реакции являются фармакологическим эффектом ингибиторов EGFR.

Фармакокинетика

• Нелинейная кинетика: после однократных 1-часовых инфузий экспозиция (AUC) росла более чем пропорционально дозе, а клиренс снижался с 30,6 до 4,6 мл/кг/сут при увеличении дозы с 0,75 до 9 мг/кг. При дозах выше 2 мг/кг AUC растёт примерно пропорционально дозе.
• Равновесное состояние: при рекомендуемой дозе 6 мг/кг каждые 2 недели в виде 1-часовой инфузии равновесное состояние достигается к третьей инфузии. Средние (± СО) пиковая и остаточная концентрации составляют 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл, AUC за интервал между введениями — 1 306 ± 374 мкг·сут/мл, а клиренс — 4,9 ± 1,4 мл/кг/сут.
• Выведение: период полувыведения составляет около 7,5 суток (диапазон от 3,6 до 10,9 суток).
• Особые группы пациентов: популяционный анализ не выявил явного влияния на фармакокинетику возраста (21–88 лет), пола, расы, функции печени, функции почек, проводимой химиотерапии или интенсивности окрашивания EGFR в опухолевых клетках (1+, 2+, 3+). Клинических исследований фармакокинетики при нарушении функции почек или печени не проводилось.

Vectibix показан взрослым с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с RAS дикого типа:

• Первая линия: в комбинации с FOLFOX (инфузионный фторурацил, лейковорин и оксалиплатин) или FOLFIRI (фторурацил, лейковорин и иринотекан).
• Вторая линия: в комбинации с FOLFIRI у пациентов, получавших химиотерапию первой линии на основе фторпиримидинов (за исключением иринотекана).
• Монотерапия: после неэффективности режимов химиотерапии, содержащих фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан.

Дикий тип как KRAS, так и NRAS необходимо подтвердить до начала лечения.

• Тяжёлая или угрожающая жизни гиперчувствительность к панитумумабу или любому из вспомогательных веществ в анамнезе.
• Интерстициальный пневмонит или лёгочный фиброз.
• Сочетание с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, у пациентов с мКРР с мутантным RAS или с неизвестным статусом RAS при мКРР.

Кожные реакции возникают примерно у 94 % пациентов (анализ всех пациентов с мКРР в исследованиях, получавших панитумумаб отдельно или с химиотерапией, n = 2 224). Большинство из них лёгкой или средней степени тяжести; 23 % тяжёлые (степень 3) и менее 1 % угрожающие жизни (степень 4). Реакции, о которых сообщалось не менее чем у 20 % пациентов: диарея (46 %), тошнота (39 %), рвота (26 %), запор (23 %), боль в животе (23 %), утомляемость (35 %), лихорадка (21 %), снижение аппетита (30 %), паронихия (20 %), сыпь (47 %), акнеформный дерматит (39 %), зуд (36 %), эритема (33 %) и сухость кожи (21 %).

Очень частые (≥1/10): конъюнктивит, паронихия; анемия; гипокалиемия, гипомагниемия, снижение аппетита; бессонница; одышка, кашель; диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, запор; акнеформный дерматит, сыпь, эритема, зуд, сухость кожи, трещины кожи, акне, алопеция; боль в спине; утомляемость, лихорадка, астения, воспаление слизистых оболочек, периферические отёки; снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): пустулёзная сыпь, целлюлит, инфекция мочевыводящих путей, фолликулит, локализованная инфекция; лейкопения; гиперчувствительность; гипокальциемия, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия; тревожность; головная боль, головокружение; блефарит, рост ресниц, усиленное слезотечение, гиперемия глаза, сухость глаз, зуд глаз, раздражение глаз; тахикардия; тромбоз глубоких вен, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы; тромбоэмболия лёгочной артерии, носовое кровотечение; ректальное кровотечение, сухость во рту, диспепсия, афтозная язва, хейлит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; язва кожи, шелушение кожи, эксфолиативная сыпь, дерматит, папулёзная, зудящая, эритематозная, генерализованная, пятнистая и макулопапулёзная сыпь, поражение кожи, кожная токсичность, корка, гипертрихоз, ломкость ногтей, заболевание ногтей, гипергидроз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; боль в конечностях; боль в груди, боль, озноб; снижение уровня магния в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): инфекция глаза, инфекция века; анафилактическая реакция; язвенный кератит, кератит, раздражение века; цианоз; интерстициальное заболевание лёгких, бронхоспазм, сухость в носу; потрескавшиеся губы, сухость губ; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, некроз кожи, ангионевротический отёк, гирсутизм, вросший ноготь, онихолизис; инфузионная реакция.

В таблице SmPC нет категорий «редкие» и «частота неизвестна». Некроз кожи, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и язвенный кератит взяты из пострегистрационных сообщений, а их категория частоты оценена по верхней границе доверительного интервала (не более примерно 0,13 %).

Важные серьёзные реакции:

• Кожа и мягкие ткани: после тяжёлых кожных реакций (включая стоматит) развивались инфекционные осложнения, такие как сепсис, целлюлит, некротизирующий фасциит и абсцессы, требующие дренирования, в редких случаях с летальным исходом. Медиана времени до первого кожного симптома составила 10 дней, а медиана времени до разрешения после последней дозы — 31 день.
• Инфузионные реакции: около 1 % пациентов (0,3 % тяжёлые). После начала применения на рынке сообщалось о серьёзных реакциях, в редких случаях с летальным исходом. Реакции гиперчувствительности могут возникать и более чем через 24 часа после инфузии, включая один случай ангионевротического отёка с летальным исходом.
• Диарея: тяжёлая (степень 3–4) у 2 % пациентов при монотерапии и у 16 % при комбинированном лечении. У пациентов с диареей и обезвоживанием сообщалось об острой почечной недостаточности.
• Глаза, лёгкие и электролиты: кератит и язвенный кератит, которые могут привести к перфорации роговицы; интерстициальное заболевание лёгких с летальным и нелетальным исходом; и тяжёлая (степень 4) гипомагниемия.
• С химиотерапией: гипомагниемия, диарея и стоматит возникали чаще, чем при применении одного панитумумаба, но редко приводили к прекращению лечения. У пожилых пациентов серьёзные реакции возникали чаще при применении FOLFIRI (45 % против 32 %) или FOLFOX (52 % против 37 %) вместе с панитумумабом, чем при одной химиотерапии; основными были диарея, обезвоживание и тромбоэмболия лёгочной артерии.

• Иринотекан: панитумумаб не изменял фармакокинетику иринотекана или его активного метаболита SN-38, а режимы, содержащие иринотекан (IFL или FOLFIRI), не влияли на панитумумаб при межисследовательном сравнении.
• Химиотерапия IFL (болюсный фторурацил, лейковорин и иринотекан): не комбинировать из-за высокой частоты тяжёлой диареи.
• Химиотерапия, содержащая бевацизумаб: не комбинировать. Наблюдались повышенная токсичность и случаи смерти, более короткая выживаемость без прогрессирования и больше случаев тромбоэмболии лёгочной артерии, инфекций (главным образом кожного происхождения), диареи, нарушений электролитного баланса, тошноты, рвоты и обезвоживания.
• Химиотерапия, содержащая оксалиплатин: противопоказана пациентам с мКРР с мутантным RAS или неизвестным статусом RAS, поскольку выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были короче при применении панитумумаба вместе с FOLFOX при опухолях с мутантным RAS.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Перед началом лечения опытная лаборатория должна подтвердить дикий тип RAS (KRAS и NRAS, экзоны 2, 3 и 4) с помощью валидированных методов исследования. При применении Vectibix с FOLFOX исследование желательно проводить в лаборатории, участвующей в программе внешнего контроля качества определения RAS, либо дикий тип следует подтвердить повторным исследованием.

Рекомендуемая доза

• 6 мг/кг массы тела один раз в две недели в виде внутривенной инфузии с помощью инфузионного насоса.
• Развести в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) до конечной концентрации не более 10 мг/мл (см. раздел 6.6 SmPC).
• Вводить через линейный фильтр с низким связыванием белков 0,2 или 0,22 мкм, через периферический венозный доступ или постоянный катетер. Инфузия занимает около 60 минут; если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить за 30–60 минут. Дозы выше 1 000 мг следует вводить примерно за 90 минут.
• Промыть линию раствором натрия хлорида до и после введения, чтобы избежать смешивания с другими лекарственными препаратами. Никогда не вводить внутривенно струйно или болюсно.
• При лёгких или умеренных (степень 1 или 2) инфузионных реакциях снизить скорость этой инфузии и сохранять сниженную скорость при всех последующих инфузиях.

Изменение дозы при тяжёлых кожных реакциях

При кожных реакциях степени 3 или выше (тяжёлых или угрожающих жизни):

• Первое возникновение: пропустить 1 или 2 дозы. Если реакция уменьшилась до степени ниже 3, продолжить лечение в 100 % исходной дозы. Если восстановления не произошло, прекратить лечение.
• Второе возникновение: пропустить 1 или 2 дозы. Если реакция уменьшилась, продолжить лечение в 80 % исходной дозы; в противном случае прекратить лечение.
• Третье возникновение: пропустить 1 или 2 дозы. Если реакция уменьшилась, продолжить лечение в 60 % исходной дозы; в противном случае прекратить лечение.
• Четвёртое возникновение: прекратить лечение.

Лечение следует также приостановить или прекратить, если кожная токсичность или токсичность для мягких тканей сопровождается тяжёлыми или угрожающими жизни воспалительными или инфекционными осложнениями.

Особые группы пациентов

• Почечная и печёночная недостаточность: безопасность и эффективность не изучались, рекомендаций по дозе нет.
• Пожилые пациенты: клинических данных, подтверждающих необходимость коррекции дозы, нет.
• Дети и подростки: при колоректальном раке нет соответствующего применения в педиатрической популяции.

Прослеживаемость

Поскольку панитумумаб является биологическим лекарственным препаратом, название и номер серии введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Требуется статус RAS дикого типа

Лечение нельзя начинать, пока не показано, что опухоль относится к дикому типу по KRAS и NRAS (экзоны 2, 3 и 4). Панитумумаб с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказан при мутантном или неизвестном статусе RAS.

Кожные реакции и токсичность для мягких тканей

Кожные реакции являются фармакологическим эффектом ингибиторов EGFR и возникают почти у всех пациентов (около 94 %). Сыпь чаще всего появляется на лице, верхней части груди и спине, но может распространяться на конечности; паронихия сопровождается отёком ногтевых валиков. После начала применения на рынке сообщалось о редких случаях синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза. За пациентами с тяжёлыми кожными реакциями или токсичностью для мягких тканей следует наблюдать для выявления воспалительных или инфекционных осложнений, включая целлюлит и некротизирующий фасциит, и незамедлительно лечить их. Тактика зависит от тяжести и может включать увлажняющее средство, солнцезащитное средство (SPF выше 15, защита от UVA и UVB), топический стероидный крем не сильнее 1 % гидрокортизона и/или пероральные антибиотики, такие как доксициклин. Пациентам следует пользоваться солнцезащитными средствами, носить головные уборы и ограничивать пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить реакции. Им можно рекомендовать наносить увлажняющее и солнцезащитное средство на лицо, кисти, стопы, шею, спину и грудь каждое утро, а топический стероид — на те же участки каждый вечер.

Инфузионные реакции и отсроченная гиперчувствительность

Если во время инфузии или в любое время после неё возникает тяжёлая или угрожающая жизни реакция (например, бронхоспазм, ангионевротический отёк, артериальная гипотензия, необходимость парентерального лечения или анафилаксия), применение Vectibix необходимо прекратить навсегда. Пациентов следует предупредить, что гиперчувствительность может проявиться более чем через 24 часа после инфузии и что при появлении симптомов гиперчувствительности им следует обратиться к врачу.

Нарушения электролитного баланса

Уровень магния в сыворотке может прогрессивно снижаться, что у некоторых пациентов приводит к тяжёлой (степень 4) гипомагниемии. Магний и сопутствующий ему кальций следует проверять до начала лечения и периодически после него — до 8 недель после окончания лечения, при необходимости с восполнением. Другие электролиты, включая калий, следует контролировать и восполнять таким же образом.

Диарея и острая почечная недостаточность

У пациентов с тяжёлой диареей и обезвоживанием наблюдалась острая почечная недостаточность. Пациентам с тяжёлой диареей следует сообщить, что нужно срочно обратиться к медицинскому работнику.

Лёгочные осложнения

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких с летальным и нелетальным исходом, главным образом у японских пациентов. При внезапном появлении или ухудшении лёгочных симптомов следует прервать применение Vectibix и незамедлительно провести обследование; при диагностировании интерстициального заболевания лёгких препарат нужно отменить навсегда. Пациенты с интерстициальным пневмонитом или лёгочным фиброзом были исключены из исследований, и препарат им противопоказан; при наличии таких состояний в анамнезе пользу необходимо тщательно сопоставить с риском.

Реакции со стороны глаз

Сообщалось о тяжёлом кератите и язвенном кератите, которые могут приводить к перфорации роговицы. Пациентов с острым или усиливающимся воспалением глаз, слезотечением, светочувствительностью, нечёткостью зрения, болью в глазах и/или покраснением глаз следует незамедлительно направить к офтальмологу. При подтверждении язвенного кератита применение Vectibix следует прервать или прекратить; при диагностировании кератита необходимо сопоставить пользу и риски продолжения лечения. Следует соблюдать осторожность у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе. Ношение контактных линз также является фактором риска.

Комбинации, которых следует избегать

Не следует комбинировать Vectibix с химиотерапией IFL или с химиотерапией, содержащей бевацизумаб. Комбинация с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, противопоказана при мутантном или неизвестном статусе RAS. См. раздел «Лекарственные взаимодействия».

Функциональный статус и возраст

У пациентов с функциональным статусом ECOG 2 перед началом применения Vectibix с химиотерапией следует оценить пользу и риск, поскольку в этой группе положительное соотношение пользы и риска не было документально подтверждено. У пожилых пациентов (65 лет и старше) безопасность и эффективность при монотерапии не отличались, но при применении FOLFIRI или FOLFOX сообщалось о большем числе серьёзных реакций, чем при одной химиотерапии.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных данных нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, EGFR участвует в пренатальном развитии, а человеческий IgG проникает через плаценту, поэтому Vectibix может причинить вред плоду. Женщины с сохранённой детородной способностью должны использовать надлежащую контрацепцию во время лечения и в течение 2 месяцев после последней дозы. Если препарат применяется во время беременности или беременность наступает во время лечения, пациентку следует предупредить о риске потери беременности или вреда для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко, но человеческий IgG в него проникает. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение 2 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: у обезьян наблюдались обратимые влияния на менструальный цикл и снижение женской фертильности. Панитумумаб может влиять на способность женщины забеременеть.

Натрий

Каждый мл концентрата содержит 3,45 мг натрия, что соответствует 0,17 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления, равной 2 г для взрослого.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Vectibix может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с симптомами, связанными с лечением, которые влияют на зрение и/или на способность концентрироваться и реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока эффект не пройдёт.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Vectibix — продукт холодовой цепи: его необходимо транспортировать и хранить при температуре 2–8 °C. Хранение после разведения описано в разделе «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Разведённый раствор: Vectibix не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических средств, поэтому его следует использовать сразу после разведения. Если этого не сделано, время и условия хранения в процессе использования находятся в ответственности пользователя и не должны превышать 24 часов при 2–8 °C. Разведённый раствор нельзя замораживать.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому рецепту (приложение II B). Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии, и только после того, как показано, что RAS опухоли относится к дикому типу. Vectibix вводят внутривенной инфузией в больнице или клинике, поэтому его поставляют в ту больницу или клинику, где его вводят, как охлаждаемый продукт холодовой цепи (2–8 °C).