Panitumumab

Panitumumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Er bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR, auch HER1 oder c-ErbB-1 genannt), ein Transmembran-Glykoprotein aus der Familie der Typ-I-Rezeptor-Tyrosinkinasen. Der EGFR steuert das Zellwachstum in normalen Epithelgeweben, einschließlich Haut und Haarfollikeln, und wird auf vielen Tumorzellen exprimiert, darunter auch auf solchen von Kolon und Rektum.

Wirkmechanismus

• Rezeptorblockade: Panitumumab bindet an die Ligandenbindungsdomäne des EGFR und konkurriert mit den natürlichen Liganden des Rezeptors. Es hemmt die durch alle bekannten EGFR-Liganden induzierte Autophosphorylierung des Rezeptors und damit die Aktivierung rezeptorassoziierter Kinasen.
• Nachgeschaltete Effekte: Die Bindung führt zur Internalisierung des Rezeptors, zur Hemmung des Zellwachstums, zur Induktion der Apoptose und zu einer verminderten Bildung von Interleukin 8 und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor.
• Rolle von RAS: KRAS und NRAS sind eng verwandte GTP-bindende Proteine, die durch die EGFR-Signalübertragung aktiviert werden und Zellproliferation, Überleben und die Neubildung von Blutgefäßen fördern. Aktivierende RAS-Mutationen sind in menschlichen Tumoren häufig. Eine solche Mutation in einer Krebszelle kann diese Signalwege trotz EGFR-Blockade eingeschaltet halten, was die Resistenz gegenüber EGFR-Inhibitoren erklärt und weshalb nur Tumoren mit RAS-Wildtyp behandelt werden.
• Präklinische Aktivität: In vitro und im Tierversuch hemmte Panitumumab das Wachstum und das Überleben von Tumorzellen, die den EGFR exprimieren, ohne antitumorale Wirkung in Xenotransplantaten ohne EGFR. Die zusätzliche Gabe zu Strahlentherapie, Chemotherapie oder anderen zielgerichteten Wirkstoffen verstärkte in Tierstudien die antitumorale Wirkung.
• Hautwirkungen: Da der EGFR auch das Wachstum von normaler Haut und Haarfollikeln unterstützt, sind Hautreaktionen eine pharmakologische Wirkung von EGFR-Inhibitoren.

Pharmakokinetik

• Nichtlineare Kinetik: Nach einmaligen 1-Stunden-Infusionen stieg die Exposition (AUC) stärker als dosisproportional an, und die Clearance sank von 30,6 auf 4,6 ml/kg/Tag, als die Dosis von 0,75 auf 9 mg/kg erhöht wurde. Oberhalb von 2 mg/kg steigt die AUC etwa dosisproportional an.
• Steady State: Bei der empfohlenen Dosis von 6 mg/kg alle 2 Wochen als 1-Stunden-Infusion wird der Steady State bis zur dritten Infusion erreicht. Die mittleren (± SD) Spitzen- und Talkonzentrationen betragen 213 ± 59 bzw. 39 ± 14 µg/ml, die AUC über das Dosierungsintervall beträgt 1.306 ± 374 µg·Tag/ml, und die Clearance beträgt 4,9 ± 1,4 ml/kg/Tag.
• Elimination: Die Halbwertszeit beträgt etwa 7,5 Tage (Bereich 3,6 bis 10,9 Tage).
• Besondere Patientengruppen: Eine Populationsanalyse ergab keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik durch Alter (21–88 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Leberfunktion, Nierenfunktion, die gegebene Chemotherapie oder die Intensität der EGFR-Färbung in Tumorzellen (1+, 2+, 3+). Es gibt keine klinischen Studien zur Pharmakokinetik bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung.

Vectibix ist angezeigt bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp:

• Erstlinie: in Kombination mit FOLFOX (Fluorouracil als Infusion, Leucovorin und Oxaliplatin) oder FOLFIRI (Fluorouracil, Leucovorin und Irinotecan).
• Zweitlinie: in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (ausgenommen Irinotecan) erhalten haben.
• Monotherapie: nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapie-Regimen.

Der Wildtyp-Status sowohl von KRAS als auch von NRAS muss vor Behandlungsbeginn bestätigt werden.

• Schwere oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen Panitumumab oder einen der sonstigen Bestandteile in der Vorgeschichte.
• Interstitielle Pneumonitis oder Lungenfibrose.
• Kombination mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie bei Patienten mit mCRC mit mutiertem RAS oder bei Patienten, bei denen der RAS-Status des mCRC unbekannt ist.

Hautreaktionen treten bei etwa 94 % der Patienten auf (Analyse aller Patienten in mCRC-Studien, die Panitumumab allein oder mit Chemotherapie erhielten, n = 2.224). Die meisten sind leicht bis mäßig; 23 % sind schwer (Grad 3) und unter 1 % lebensbedrohlich (Grad 4). Reaktionen, die bei mindestens 20 % der Patienten berichtet wurden, waren Diarrhö (46 %), Übelkeit (39 %), Erbrechen (26 %), Obstipation (23 %), Bauchschmerzen (23 %), Ermüdung (35 %), Fieber (21 %), verminderter Appetit (30 %), Paronychie (20 %), Ausschlag (47 %), akneiforme Dermatitis (39 %), Pruritus (36 %), Erythem (33 %) und trockene Haut (21 %).

Sehr häufig (≥1/10): Konjunktivitis, Paronychie; Anämie; Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, verminderter Appetit; Schlaflosigkeit; Dyspnoe, Husten; Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis, Obstipation; akneiforme Dermatitis, Ausschlag, Erythem, Pruritus, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Alopezie; Rückenschmerzen; Ermüdung, Fieber, Asthenie, Schleimhautentzündung, periphere Ödeme; Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): pustulöser Ausschlag, Zellulitis, Harnwegsinfektion, Follikulitis, lokale Infektion; Leukopenie; Überempfindlichkeit; Hypokalzämie, Dehydratation, Hyperglykämie, Hypophosphatämie; Angst; Kopfschmerzen, Schwindel; Blepharitis, Wimpernwachstum, verstärkter Tränenfluss, okuläre Hyperämie, trockenes Auge, Augenjucken, Augenreizung; Tachykardie; tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Hypertonie, Flush; Lungenembolie, Nasenbluten; rektale Blutung, Mundtrockenheit, Dyspepsie, aphthöses Ulkus, Cheilitis, gastroösophageale Refluxkrankheit; Hautulkus, Hautexfoliation, exfoliativer Ausschlag, Dermatitis, papulöser, juckender, erythematöser, generalisierter, makulöser und makulopapulöser Ausschlag, Hautläsion, Hauttoxizität, Schorf, Hypertrichose, Nagelbruch, Nagelerkrankung, Hyperhidrose, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom; Schmerzen in den Extremitäten; Brustkorbschmerz, Schmerzen, Schüttelfrost; erniedrigter Magnesiumspiegel im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Augeninfektion, Infektion des Augenlids; anaphylaktische Reaktion; ulzerative Keratitis, Keratitis, Augenlidreizung; Zyanose; interstitielle Lungenerkrankung, Bronchospasmus, trockene Nase; rissige Lippen, trockene Lippen; toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautnekrose, Angioödem, Hirsutismus, eingewachsener Nagel, Onycholyse; infusionsbedingte Reaktion.

Die Tabelle der Fachinformation enthält keine Kategorie „selten“ oder „nicht bekannt“. Hautnekrose, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und ulzerative Keratitis stammen aus Berichten nach der Markteinführung, und ihre Häufigkeitskategorie wurde anhand der Obergrenze des Konfidenzintervalls geschätzt (höchstens etwa 0,13 %).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen:

• Haut und Weichteile: Nach schweren Hautreaktionen (einschließlich Stomatitis) sind infektiöse Komplikationen wie Sepsis, Zellulitis, nekrotisierende Fasziitis und drainagebedürftige Abszesse aufgetreten, selten mit tödlichem Ausgang. Die mediane Zeit bis zum ersten Hautsymptom betrug 10 Tage, und die mediane Zeit bis zur Abheilung nach der letzten Dosis betrug 31 Tage.
• Infusionsbedingte Reaktionen: etwa 1 % der Patienten (0,3 % schwer). Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende, selten tödliche Reaktionen berichtet. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch mehr als 24 Stunden nach einer Infusion auftreten, darunter ein tödlicher Fall von Angioödem.
• Diarrhö: schwer (Grad 3–4) bei 2 % der Patienten unter Monotherapie und bei 16 % unter Kombinationsbehandlung. Bei Patienten mit Diarrhö und Dehydratation wurde über akutes Nierenversagen berichtet.
• Augen, Lunge und Elektrolyte: Keratitis und ulzerative Keratitis, die zu einer Hornhautperforation führen können; interstitielle Lungenerkrankung, tödlich und nicht tödlich verlaufend; und schwere (Grad 4) Hypomagnesiämie.
• Mit Chemotherapie: Hypomagnesiämie, Diarrhö und Stomatitis traten häufiger auf als unter Panitumumab allein, führten aber selten zum Abbruch der Behandlung. Bei älteren Patienten waren schwerwiegende Reaktionen unter FOLFIRI (45 % gegenüber 32 %) oder FOLFOX (52 % gegenüber 37 %) plus Panitumumab häufiger als unter Chemotherapie allein; Diarrhö, Dehydratation und Lungenembolie waren die wichtigsten.

• Irinotecan: Panitumumab veränderte die Pharmakokinetik von Irinotecan oder seinem aktiven Metaboliten SN-38 nicht, und Irinotecan-haltige Regime (IFL oder FOLFIRI) hatten in einem studienübergreifenden Vergleich keinen Einfluss auf Panitumumab.
• IFL-Chemotherapie (Bolus-Fluorouracil, Leucovorin und Irinotecan): nicht kombinieren, wegen einer hohen Inzidenz schwerer Diarrhö.
• Bevacizumab-haltige Chemotherapie: nicht kombinieren. Es wurden erhöhte Toxizität und Todesfälle beobachtet, mit kürzerem progressionsfreiem Überleben und mehr Lungenembolien, Infektionen (hauptsächlich von der Haut ausgehend), Diarrhö, Elektrolytstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Dehydratation.
• Oxaliplatin-haltige Chemotherapie: kontraindiziert bei Patienten mit mCRC mit mutiertem RAS oder unbekanntem RAS-Status, da das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben unter Panitumumab plus FOLFOX bei Tumoren mit mutiertem RAS kürzer waren.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes erfolgen. Vor Beginn muss der RAS-Wildtyp-Status (KRAS und NRAS, Exons 2, 3 und 4) von einem erfahrenen Labor mit validierten Testmethoden nachgewiesen werden. Wird Vectibix mit FOLFOX angewendet, sollte der Test vorzugsweise in einem Labor erfolgen, das an einem externen Qualitätssicherungsprogramm für RAS teilnimmt, oder der Wildtyp-Status sollte durch einen Doppeltest bestätigt werden.

Empfohlene Dosis

• 6 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen, als intravenöse Infusion über eine Infusionspumpe.
• In Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) auf eine Endkonzentration von höchstens 10 mg/ml verdünnen (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation).
• Über einen In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung (0,2 oder 0,22 µm) infundieren, über einen peripheren Zugang oder einen Verweilkatheter. Die Infusion dauert etwa 60 Minuten; wird die erste Infusion vertragen, können spätere Infusionen über 30 bis 60 Minuten laufen. Dosen über 1.000 mg sollten über etwa 90 Minuten infundiert werden.
• Die Leitung vor und nach der Infusion mit Natriumchlorid-Lösung spülen, um eine Vermischung mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden. Nie als intravenöse Druckinjektion oder Bolus geben.
• Bei leichten oder mäßigen (Grad 1 oder 2) infusionsbedingten Reaktionen die Infusionsgeschwindigkeit für diese Infusion verringern und die niedrigere Geschwindigkeit bei allen späteren Infusionen beibehalten.

Dosisanpassung bei schweren Hautreaktionen

Bei Hautreaktionen von Grad 3 oder höher (schwer oder lebensbedrohlich):

• Erstes Auftreten: 1 oder 2 Dosen aussetzen. Bessert sich die Reaktion auf unter Grad 3, mit 100 % der ursprünglichen Dosis fortfahren. Hat sie sich nicht erholt, die Behandlung abbrechen.
• Zweites Auftreten: 1 oder 2 Dosen aussetzen. Bessert sie sich, mit 80 % der ursprünglichen Dosis fortfahren; andernfalls abbrechen.
• Drittes Auftreten: 1 oder 2 Dosen aussetzen. Bessert sie sich, mit 60 % der ursprünglichen Dosis fortfahren; andernfalls abbrechen.
• Viertes Auftreten: die Behandlung abbrechen.

Die Behandlung sollte außerdem ausgesetzt oder abgebrochen werden, wenn Haut- oder Weichteiltoxizität mit schweren oder lebensbedrohlichen entzündlichen oder infektiösen Komplikationen einhergeht.

Besondere Patientengruppen

• Nieren- und Leberfunktionsstörung: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht untersucht, und es wird keine Dosisempfehlung gegeben.
• Ältere Patienten: Es gibt keine klinischen Daten, die eine Dosisanpassung stützen.
• Kinder und Jugendliche: Beim kolorektalen Karzinom gibt es keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Rückverfolgbarkeit

Da Panitumumab ein biologisches Arzneimittel ist, müssen Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

RAS-Wildtyp-Status ist erforderlich

Die Behandlung darf erst beginnen, wenn nachgewiesen ist, dass der Tumor für KRAS und NRAS (Exons 2, 3 und 4) dem Wildtyp entspricht. Panitumumab mit Oxaliplatin-basierter Chemotherapie ist bei mutiertem oder unbekanntem RAS-Status kontraindiziert.

Hautreaktionen und Weichteiltoxizität

Hautreaktionen sind eine pharmakologische Wirkung von EGFR-Inhibitoren und treten bei fast allen Patienten auf (etwa 94 %). Der Ausschlag ist im Gesicht, am oberen Brustkorb und am Rücken am häufigsten, kann sich aber auf die Gliedmaßen ausbreiten; die Paronychie geht mit einer Schwellung der Nagelfalze einher. Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. Patienten mit schweren Hautreaktionen oder Weichteiltoxizität sollten auf entzündliche oder infektiöse Komplikationen, einschließlich Zellulitis und nekrotisierender Fasziitis, überwacht und umgehend behandelt werden. Die Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und kann eine Feuchtigkeitscreme, einen Sonnenschutz (LSF über 15, UVA und UVB), eine topische Steroidcreme mit höchstens 1 % Hydrocortison und/oder orale Antibiotika wie Doxycyclin umfassen. Patienten sollten Sonnenschutzmittel verwenden, Hüte tragen und die Sonnenexposition begrenzen, da Sonnenlicht die Reaktionen verschlimmern kann. Es kann empfohlen werden, jeden Morgen Feuchtigkeitscreme und Sonnenschutz auf Gesicht, Hände, Füße, Hals, Rücken und Brustkorb aufzutragen und jeden Abend das topische Steroid auf dieselben Bereiche.

Infusionsbedingte Reaktionen und späte Überempfindlichkeit

Tritt während einer Infusion oder zu irgendeinem späteren Zeitpunkt eine schwere oder lebensbedrohliche Reaktion auf (zum Beispiel Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Notwendigkeit einer parenteralen Behandlung oder Anaphylaxie), muss Vectibix dauerhaft abgesetzt werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Überempfindlichkeit auch mehr als 24 Stunden nach einer Infusion auftreten kann und dass sie sich bei Symptomen einer Überempfindlichkeit an ihren Arzt wenden sollen.

Elektrolytstörungen

Das Serummagnesium kann fortschreitend absinken, was bei einigen Patienten zu einer schweren (Grad 4) Hypomagnesiämie führt. Magnesium und das begleitende Calcium sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen bis 8 Wochen nach Ende der Behandlung kontrolliert werden, mit Ersatz nach Bedarf. Andere Elektrolyte, einschließlich Kalium, sollten in gleicher Weise überwacht und ersetzt werden.

Diarrhö und akutes Nierenversagen

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö und Dehydratation wurde akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten mit schwerer Diarrhö sollten angewiesen werden, umgehend medizinisches Fachpersonal aufzusuchen.

Pulmonale Komplikationen

Über interstitielle Lungenerkrankungen, tödlich und nicht tödlich verlaufend, wurde berichtet, hauptsächlich bei japanischen Patienten. Beginnen pulmonale Symptome plötzlich oder verschlechtern sie sich, ist Vectibix zu unterbrechen und umgehend abzuklären; wird eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert, ist es dauerhaft abzusetzen. Patienten mit interstitieller Pneumonitis oder Lungenfibrose wurden von den Studien ausgeschlossen, und das Arzneimittel ist bei ihnen kontraindiziert; bei entsprechender Vorgeschichte muss der Nutzen sorgfältig gegen das Risiko abgewogen werden.

Augenreaktionen

Über schwere Keratitis und ulzerative Keratitis, die zu einer Hornhautperforation führen können, wurde berichtet. Patienten mit akuter oder sich verschlimmernder Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, verschwommenem Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötetem Auge sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden. Wird eine ulzerative Keratitis bestätigt, sollte Vectibix unterbrochen oder abgesetzt werden; wird eine Keratitis diagnostiziert, sollten Nutzen und Risiken einer Fortsetzung abgewogen werden. Bei Patienten mit Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerem trockenem Auge in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Auch das Tragen von Kontaktlinsen ist ein Risikofaktor.

Zu vermeidende Kombinationen

Vectibix nicht mit IFL-Chemotherapie oder mit Bevacizumab-haltiger Chemotherapie kombinieren. Die Kombination mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie ist bei mutiertem oder unbekanntem RAS-Status kontraindiziert. Siehe Wechselwirkungen.

Performance-Status und Alter

Bei Patienten mit ECOG-Performance-Status 2 sollten Nutzen und Risiko vor Beginn von Vectibix mit Chemotherapie bewertet werden, da in dieser Gruppe ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht belegt wurde. Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) unterschieden sich Sicherheit und Wirksamkeit unter Monotherapie nicht, es wurden jedoch unter FOLFIRI oder FOLFOX mehr schwerwiegende Reaktionen berichtet als unter Chemotherapie allein.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, der EGFR ist an der pränatalen Entwicklung beteiligt, und humanes IgG passiert die Plazenta, sodass Vectibix den Fötus schädigen kann. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 2 Monate nach der letzten Dosis eine geeignete Verhütungsmethode anwenden. Wird es in der Schwangerschaft angewendet oder tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Patientin über das Risiko eines Schwangerschaftsverlusts oder einer Schädigung des Fötus aufzuklären.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Panitumumab in die Muttermilch übergeht, humanes IgG tut dies jedoch. Frauen sollten während der Behandlung und für 2 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Bei Affen wurden reversible Auswirkungen auf den Menstruationszyklus und eine verminderte weibliche Fertilität beobachtet. Panitumumab kann die Fähigkeit einer Frau, schwanger zu werden, beeinträchtigen.

Natrium

Jeder ml Konzentrat enthält 3,45 mg Natrium, entsprechend 0,17 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g für einen Erwachsenen.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Vectibix kann einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten mit behandlungsbedingten Symptomen, die ihr Sehvermögen und/oder ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Wirkung abgeklungen ist.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Vectibix ist ein Produkt der Kühlkette: Es muss bei 2–8 °C transportiert und gelagert werden. Die Lagerung nach der Verdünnung ist unter „Haltbarkeit“ beschrieben.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Verdünnte Lösung: Vectibix enthält keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatischen Substanzen und sollte daher unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung erfolgt unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes und erst, nachdem der RAS-Status des Tumors als Wildtyp nachgewiesen wurde. Vectibix wird als intravenöse Infusion in einem Krankenhaus oder einer Klinik gegeben und deshalb an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, als gekühltes Produkt der Kühlkette (2–8 °C).