Panitumumab

Panitumumab is een recombinant, volledig humaan monoklonaal IgG2-antilichaam dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Het bindt met hoge affiniteit en specificiteit aan de epidermale groeifactorreceptor (EGFR, ook wel HER1 of c-ErbB-1 genoemd), een transmembraan glycoproteïne uit de familie van de type I-receptortyrosinekinasen. EGFR stuurt celgroei in normale epitheelweefsels, waaronder huid en haarfollikels, en komt tot expressie op veel tumorcellen, waaronder die van de dikke darm en het rectum.

Werkingsmechanisme

• Receptorblokkade: panitumumab bindt aan het ligandbindende domein van EGFR en concurreert met de natuurlijke liganden van de receptor. Het remt de autofosforylering van de receptor die wordt geïnduceerd door alle bekende EGFR-liganden, en daarmee de activering van aan de receptor gekoppelde kinasen.
• Downstream-effecten: binding leidt tot internalisatie van de receptor, remming van celgroei, inductie van apoptose en een lagere productie van interleukine 8 en vasculaire endotheliale groeifactor.
• Rol van RAS: KRAS en NRAS zijn nauw verwante GTP-bindende eiwitten die door EGFR-signalering worden geactiveerd om celproliferatie, overleving en de groei van nieuwe bloedvaten te bevorderen. Activerende RAS-mutaties komen vaak voor in menselijke tumoren. Een mutatie van dit type in een kankercel kan deze signaalroutes ondanks EGFR-blokkade ingeschakeld houden, wat de resistentie tegen EGFR-remmers verklaart en waarom alleen tumoren met wild-type RAS worden behandeld.
• Preklinische activiteit: in vitro en bij dieren remde panitumumab de groei en overleving van tumorcellen die EGFR tot expressie brengen, zonder antitumoreffect in xenografts zonder EGFR. Toevoeging aan bestraling, chemotherapie of andere gerichte middelen versterkte de antitumoreffecten in dierstudies.
• Huideffecten: omdat EGFR ook de groei van normale huid en haarfollikels ondersteunt, zijn huidreacties een farmacologisch effect van EGFR-remmers.

Farmacokinetiek

• Niet-lineaire kinetiek: na eenmalige infusies van 1 uur nam de blootstelling (AUC) meer dan evenredig met de dosis toe, en daalde de klaring van 30,6 naar 4,6 ml/kg/dag naarmate de dosis werd verhoogd van 0,75 naar 9 mg/kg. Boven 2 mg/kg stijgt de AUC ongeveer evenredig met de dosis.
• Steady state: bij de aanbevolen dosis van 6 mg/kg elke 2 weken als infusie van 1 uur wordt de steady state bereikt bij de derde infusie. De gemiddelde (± SD) piek- en dalconcentraties zijn 213 ± 59 en 39 ± 14 µg/ml, de AUC over het doseringsinterval is 1.306 ± 374 µg·dag/ml en de klaring is 4,9 ± 1,4 ml/kg/dag.
• Eliminatie: de halfwaardetijd is ongeveer 7,5 dagen (bereik 3,6 tot 10,9 dagen).
• Speciale populaties: een populatieanalyse toonde geen duidelijk effect op de farmacokinetiek van leeftijd (21–88 jaar), geslacht, ras, leverfunctie, nierfunctie, de gegeven chemotherapie of de intensiteit van de EGFR-kleuring in tumorcellen (1+, 2+, 3+). Er zijn geen klinische studies uitgevoerd naar de farmacokinetiek bij nier- of leverfunctiestoornissen.

Vectibix is geïndiceerd voor volwassenen met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met wild-type RAS:

• Eerste lijn: in combinatie met FOLFOX (infusie van fluorouracil, leucovorine en oxaliplatine) of FOLFIRI (fluorouracil, leucovorine en irinotecan).
• Tweede lijn: in combinatie met FOLFIRI, bij patiënten die eerstelijns chemotherapie op basis van fluoropyrimidine hebben gekregen (met uitzondering van irinotecan).
• Monotherapie: na falen van chemotherapieregimes die fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan bevatten.

De wild-typestatus van zowel KRAS als NRAS moet vóór aanvang van de behandeling worden bevestigd.

• Voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor panitumumab of voor een van de hulpstoffen.
• Interstitiële pneumonitis of longfibrose.
• Combinatie met chemotherapie die oxaliplatine bevat bij patiënten met mCRC met gemuteerd RAS, of bij wie de RAS-status van het mCRC onbekend is.

Huidreacties komen voor bij ongeveer 94% van de patiënten (analyse van alle mCRC-patiënten in studies die panitumumab alleen of met chemotherapie kregen, n = 2.224). De meeste zijn licht tot matig; 23% is ernstig (graad 3) en minder dan 1% levensbedreigend (graad 4). Reacties die bij ten minste 20% van de patiënten werden gemeld, waren diarree (46%), misselijkheid (39%), braken (26%), obstipatie (23%), buikpijn (23%), vermoeidheid (35%), pyrexie (21%), verminderde eetlust (30%), paronychia (20%), huiduitslag (47%), acneïforme dermatitis (39%), pruritus (36%), erytheem (33%) en droge huid (21%).

Zeer vaak (≥1/10): conjunctivitis, paronychia; anemie; hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, verminderde eetlust; slapeloosheid; dyspneu, hoesten; diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis, obstipatie; acneïforme dermatitis, huiduitslag, erytheem, pruritus, droge huid, huidfissuren, acne, alopecia; rugpijn; vermoeidheid, pyrexie, asthenie, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem; gewichtsverlies.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pustuleuze uitslag, cellulitis, urineweginfectie, folliculitis, lokale infectie; leukopenie; overgevoeligheid; hypocalciëmie, dehydratie, hyperglykemie, hypofosfatemie; angst; hoofdpijn, duizeligheid; blefaritis, groei van wimpers, verhoogde traanafscheiding, oculaire hyperemie, droog oog, oogjeuk, oogirritatie; tachycardie; diepe veneuze trombose, hypotensie, hypertensie, blozen; longembolie, epistaxis; rectale bloeding, droge mond, dyspepsie, afteuze ulcus, cheilitis, gastro-oesofageale refluxziekte; huidulcus, huidexfoliatie, exfoliatieve uitslag, dermatitis, papuleuze, jeukende, erythemateuze, gegeneraliseerde, maculaire en maculopapuleuze uitslag, huidlaesie, huidtoxiciteit, korst, hypertrichose, nagelbreuk, nagelaandoening, hyperhidrose, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom; pijn in extremiteit; pijn op de borst, pijn, rillingen; verlaagd magnesium in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): infectie van het oog, infectie van het ooglid; anafylactische reactie; ulceratieve keratitis, keratitis, ooglidirritatie; cyanose; interstitiële longziekte, bronchospasme, neusdroogheid; gebarsten lippen, droge lippen; toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, huidnecrose, angio-oedeem, hirsutisme, ingegroeide nagel, onycholyse; infusiegerelateerde reactie.

De SmPC-tabel kent geen categorie ‘zelden’ of ‘niet bekend’. Huidnecrose, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en ulceratieve keratitis zijn afkomstig van meldingen na het in de handel brengen, en hun frequentiecategorie is geschat op basis van de bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval (niet meer dan ongeveer 0,13%).

Belangrijke ernstige reacties:

• Huid en weke delen: na ernstige huidreacties (waaronder stomatitis) traden infectieuze complicaties op zoals sepsis, cellulitis, necrotiserende fasciitis en abcessen die drainage nodig hadden, zelden met fatale afloop. De mediane tijd tot het eerste huidsymptoom was 10 dagen en de mediane tijd tot herstel na de laatste dosis was 31 dagen.
• Infusiegerelateerde reacties: ongeveer 1% van de patiënten (0,3% ernstig). Na het in de handel brengen zijn ernstige, zelden fatale reacties gemeld. Overgevoeligheidsreacties kunnen ook meer dan 24 uur na een infusie optreden, waaronder één fatale casus van angio-oedeem.
• Diarree: ernstig (graad 3–4) bij 2% van de patiënten op monotherapie en 16% op combinatiebehandeling. Acuut nierfalen is gemeld bij patiënten met diarree en dehydratie.
• Ogen, longen en elektrolyten: keratitis en ulceratieve keratitis die tot corneaperforatie kunnen leiden; interstitiële longziekte, fataal en niet-fataal; en ernstige (graad 4) hypomagnesiëmie.
• Met chemotherapie: hypomagnesiëmie, diarree en stomatitis kwamen vaker voor dan met panitumumab alleen, maar leidden zelden tot stopzetting van de behandeling. Bij oudere patiënten waren ernstige reacties vaker met FOLFIRI (45% versus 32%) of FOLFOX (52% versus 37%) plus panitumumab dan met chemotherapie alleen; diarree, dehydratie en longembolie waren de belangrijkste.

• Irinotecan: panitumumab veranderde de farmacokinetiek van irinotecan of de actieve metaboliet SN-38 niet, en regimes die irinotecan bevatten (IFL of FOLFIRI) hadden in een vergelijking tussen studies geen effect op panitumumab.
• IFL-chemotherapie (bolus fluorouracil, leucovorine en irinotecan): niet combineren vanwege een hoge incidentie van ernstige diarree.
• Chemotherapie met bevacizumab: niet combineren. Er werden verhoogde toxiciteit en sterfgevallen gezien, met een kortere progressievrije overleving en meer longembolie, infecties (vooral van huidoorsprong), diarree, elektrolytenstoornis, misselijkheid, braken en dehydratie.
• Chemotherapie met oxaliplatine: gecontra-indiceerd bij patiënten met mCRC met gemuteerd RAS of onbekende RAS-status, omdat de progressievrije en de totale overleving korter waren met panitumumab plus FOLFOX bij tumoren met gemuteerd RAS.

De behandeling moet onder toezicht staan van een arts met ervaring in antikankertherapie. Vóór aanvang moet de wild-type RAS-status (KRAS en NRAS, exonen 2, 3 en 4) worden aangetoond door een ervaren laboratorium met gevalideerde testmethoden. Wanneer Vectibix met FOLFOX wordt gebruikt, moet de test bij voorkeur worden uitgevoerd in een laboratorium dat deelneemt aan een extern kwaliteitsborgingsprogramma voor RAS, of moet de wild-typestatus worden bevestigd met een dubbele test.

Aanbevolen dosis

• 6 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per twee weken, als intraveneuze infusie via een infusiepomp.
• Verdunnen in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie tot een eindconcentratie van niet meer dan 10 mg/ml (zie rubriek 6.6 van de SmPC).
• Infuseren via een in-lijnfilter met lage eiwitbinding van 0,2 of 0,22 µm, via een perifere lijn of een verblijfskatheter. De infusie duurt ongeveer 60 minuten; als de eerste infusie wordt verdragen, kunnen latere infusies 30 tot 60 minuten duren. Doses boven 1.000 mg moeten gedurende ongeveer 90 minuten worden geïnfundeerd.
• De lijn voor en na doorspoelen met natriumchlorideoplossing om vermenging met andere geneesmiddelen te voorkomen. Nooit geven als intraveneuze injectie of bolus.
• Bij lichte of matige (graad 1 of 2) infusiegerelateerde reacties de infusiesnelheid voor die infusie verlagen en de lagere snelheid aanhouden bij alle latere infusies.

Dosisaanpassing bij ernstige huidreacties

Bij huidreacties van graad 3 of hoger (ernstig of levensbedreigend):

• Eerste optreden: 1 of 2 doses uitstellen. Als de reactie verbetert tot onder graad 3, doorgaan met 100% van de oorspronkelijke dosis. Als er geen herstel is, de behandeling stoppen.
• Tweede optreden: 1 of 2 doses uitstellen. Als de reactie verbetert, doorgaan met 80% van de oorspronkelijke dosis; anders stoppen.
• Derde optreden: 1 of 2 doses uitstellen. Als de reactie verbetert, doorgaan met 60% van de oorspronkelijke dosis; anders stoppen.
• Vierde optreden: de behandeling stoppen.

De behandeling moet ook worden uitgesteld of gestopt wanneer huid- of wekedelentoxiciteit gepaard gaat met ernstige of levensbedreigende ontstekings- of infectieuze complicaties.

Speciale patiëntengroepen

• Nier- en leverfunctiestoornis: veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht en er wordt geen doseringsaanbeveling gedaan.
• Ouderen: er zijn geen klinische gegevens die een dosisaanpassing ondersteunen.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik bij pediatrische patiënten voor colorectale kanker.

Traceerbaarheid

Omdat panitumumab een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Wild-type RAS-status is vereist

De behandeling mag pas beginnen als is aangetoond dat de tumor wild-type is voor KRAS en NRAS (exonen 2, 3 en 4). Panitumumab met chemotherapie op basis van oxaliplatine is gecontra-indiceerd bij gemuteerde of onbekende RAS-status.

Huidreacties en toxiciteit van weke delen

Huidreacties zijn een farmacologisch effect van EGFR-remmers en komen voor bij bijna alle patiënten (ongeveer 94%). De uitslag komt het vaakst voor op het gezicht, de bovenborst en de rug, maar kan zich uitbreiden naar de ledematen; paronychia gaat gepaard met zwelling van de nagelplooien. Na het in de handel brengen zijn zeldzame gevallen van Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse gemeld. Patiënten met ernstige huidreacties of toxiciteit van weke delen moeten worden gecontroleerd op ontstekings- of infectieuze complicaties, waaronder cellulitis en necrotiserende fasciitis, en onmiddellijk worden behandeld. De aanpak hangt af van de ernst en kan een vochtinbrengende crème, een zonnebrandmiddel (SPF boven 15, UVA en UVB), een lokale steroïdcrème die niet sterker is dan 1% hydrocortison en/of orale antibiotica zoals doxycycline omvatten. Patiënten moeten zonnebrandmiddel gebruiken, een hoed dragen en blootstelling aan de zon beperken, omdat zonlicht de reacties kan verergeren. Hun kan worden geadviseerd elke ochtend vochtinbrengende crème en zonnebrandmiddel aan te brengen op gezicht, handen, voeten, nek, rug en borst, en elke avond het lokale steroïd op dezelfde plaatsen.

Infusiegerelateerde reacties en late overgevoeligheid

Als tijdens een infusie of op enig moment daarna een ernstige of levensbedreigende reactie optreedt (bijvoorbeeld bronchospasme, angio-oedeem, hypotensie, noodzaak van parenterale behandeling of anafylaxie), moet Vectibix definitief worden gestopt. Patiënten moeten worden verteld dat overgevoeligheid meer dan 24 uur na een infusie kan optreden en dat zij contact moeten opnemen met hun arts als symptomen van overgevoeligheid ontstaan.

Elektrolytstoornissen

Het serummagnesium kan progressief dalen, wat bij sommige patiënten leidt tot ernstige (graad 4) hypomagnesiëmie. Magnesium, en het bijbehorende calcium, moeten worden gecontroleerd vóór aanvang van de behandeling en daarna periodiek tot 8 weken na het einde van de behandeling, met suppletie waar nodig. Andere elektrolyten, waaronder kalium, moeten op dezelfde wijze worden gecontroleerd en aangevuld.

Diarree en acuut nierfalen

Acuut nierfalen is gezien bij patiënten met ernstige diarree en dehydratie. Patiënten met ernstige diarree moeten worden verteld dat zij dringend een zorgverlener moeten raadplegen.

Pulmonale complicaties

Interstitiële longziekte, fataal en niet-fataal, is gemeld, voornamelijk bij Japanse patiënten. Als pulmonale symptomen plotseling beginnen of verergeren, moet Vectibix worden onderbroken en onmiddellijk worden onderzocht; als interstitiële longziekte wordt vastgesteld, moet het definitief worden gestopt. Patiënten met interstitiële pneumonitis of longfibrose werden uitgesloten van de studies en het geneesmiddel is bij hen gecontra-indiceerd; bij een voorgeschiedenis van deze aandoeningen moet het voordeel zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico.

Oogreacties

Ernstige keratitis en ulceratieve keratitis, die tot corneaperforatie kunnen leiden, zijn gemeld. Patiënten met acute of verergerende oogontsteking, tranenvloed, lichtgevoeligheid, wazig zien, oogpijn en/of rood oog moeten onmiddellijk worden doorverwezen naar een oogarts. Als ulceratieve keratitis wordt bevestigd, moet Vectibix worden onderbroken of gestopt; als keratitis wordt vastgesteld, moeten de voordelen en risico’s van voortzetting worden afgewogen. Wees voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van keratitis, ulceratieve keratitis of ernstig droog oog. Het dragen van contactlenzen is ook een risicofactor.

Te vermijden combinaties

Vectibix niet combineren met IFL-chemotherapie of met chemotherapie die bevacizumab bevat. Combinatie met chemotherapie die oxaliplatine bevat, is gecontra-indiceerd bij gemuteerde of onbekende RAS-status. Zie ‘Geneesmiddelinteracties’.

Performancestatus en leeftijd

Bij patiënten met een ECOG-performancestatus van 2 moeten voordeel en risico worden beoordeeld voordat Vectibix met chemotherapie wordt gestart, omdat in deze groep geen positieve baten-risicoverhouding is aangetoond. Bij oudere patiënten (65 jaar of ouder) waren veiligheid en werkzaamheid bij monotherapie niet anders, maar werden meer ernstige reacties gemeld met FOLFIRI of FOLFOX dan met chemotherapie alleen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit, EGFR is betrokken bij de prenatale ontwikkeling en humaan IgG passeert de placenta, waardoor Vectibix schade aan de foetus kan veroorzaken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste dosis adequate anticonceptie gebruiken. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of als er tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt, moet de patiënte worden geïnformeerd over het risico op verlies van de zwangerschap of schade aan de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of panitumumab in de moedermelk terechtkomt, maar humaan IgG wel. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: bij apen werden omkeerbare effecten op de menstruatiecyclus en een verminderde vrouwelijke vruchtbaarheid gezien. Panitumumab kan het vermogen van een vrouw om zwanger te worden beïnvloeden.

Natrium

Elke ml concentraat bevat 3,45 mg natrium, overeenkomend met 0,17% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Effect op de rijvaardigheid

Vectibix kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met behandelingsgerelateerde symptomen die hun gezichtsvermogen en/of hun concentratie- en reactievermogen beïnvloeden, mogen geen voertuig besturen of machines bedienen totdat het effect is verdwenen.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. De injectieflacon in de oorspronkelijke buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Vectibix is een product voor de koudeketen: het moet worden vervoerd en bewaard bij 2–8 °C. Bewaring na verdunning wordt beschreven onder ‘Houdbaarheid’.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Verdunde oplossing: Vectibix bevat geen antimicrobiële conserveermiddelen of bacteriostatische middelen en moet daarom onmiddellijk na verdunning worden gebruikt. Als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C. De verdunde oplossing mag niet worden ingevroren.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). De behandeling staat onder toezicht van een arts met ervaring in antikankertherapie, en pas nadat is aangetoond dat de RAS-status van de tumor wild-type is. Vectibix wordt als intraveneuze infusie gegeven in een ziekenhuis of kliniek en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, als gekoeld product voor de koudeketen (2–8 °C).