Cetuximab

O cetuximab é um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico, produzido por tecnologia de ADN recombinante numa linha celular de mamífero (Sp2/0), dirigido contra o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). A sinalização do EGFR controla a sobrevivência celular, a progressão do ciclo celular, a angiogénese, a migração e a invasão celulares, e o recetor é frequentemente sobre-expresso nos tumores colorretais e da cabeça e pescoço. Ao ocupar o recetor, o cetuximab impede que os fatores de crescimento naturais deste ativem estas vias.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do recetor: o cetuximab liga-se ao EGFR com uma afinidade cerca de 5 a 10 vezes superior à dos ligandos naturais do recetor. Liga-se ao domínio de ligação do ligando (domínio III), bloqueia a ligação do ligando e impede o recetor de adotar a sua conformação ativa. Não se liga a outros recetores da família HER.
• Regulação negativa: a ligação induz a internalização do complexo anticorpo-recetor, o que pode levar a uma regulação negativa do EGFR.
• Efeito imunitário: o cetuximab dirige células efetoras imunitárias citotóxicas para as células tumorais que expressam EGFR (citotoxicidade celular dependente de anticorpos, ADCC).
• Efeitos no tumor: em estudos laboratoriais, inibe a proliferação das células tumorais que expressam EGFR e induz apoptose, reduz a produção de fatores angiogénicos e bloqueia a migração das células endoteliais; em modelos animais, reduz a neovascularização do tumor e as metástases. Também aumentou o efeito da quimioterapia e da radiação em modelos laboratoriais.
• Papel do RAS: o RAS é um transdutor de sinal central a jusante do EGFR. As mutações dos genes RAS nos pontos críticos dos exões 2, 3 e 4 mantêm as proteínas RAS constantemente ativas, independentemente da sinalização do EGFR, pelo que a via permanece ativada mesmo quando o recetor está bloqueado. É por isso que o estado de tipo selvagem do RAS do tumor é exigido no cancro colorretal.

Farmacocinética

• Dependência da dose: após perfusão intravenosa, o cetuximab apresenta uma farmacocinética dependente da dose com doses semanais de 5 a 500 mg/m² de superfície corporal.
• Distribuição: após uma dose inicial de 400 mg/m², o volume de distribuição médio corresponde aproximadamente ao do espaço vascular (2,9 l/m², intervalo 1,5–6,2 l/m²) e a concentração máxima média é de 185 ± 55 µg/ml.
• Estado estacionário: com o esquema semanal (primeiro 400 mg/m² e depois 250 mg/m² por semana), atingem-se níveis estáveis após três semanas de tratamento em monoterapia (pico médio de 155,8 µg/ml e vale de 41,3 µg/ml na semana 3). Com o esquema a cada duas semanas (500 mg/m²), atingem-se níveis estáveis após cinco semanas (pico médio de 297 µg/ml e vale de 31,0 µg/ml na semana 5).
• Metabolismo: tal como outros anticorpos, o cetuximab é degradado por catabolismo proteico (incluindo as vias lisossómicas e as mediadas pelo alvo) em péptidos pequenos e aminoácidos.
• Eliminação: a depuração média é de 0,022 l/h por m² de superfície corporal, e a semivida de eliminação é longa, de 70 a 100 horas.
• Populações especiais: as análises populacionais não encontraram efeito clinicamente relevante da raça, idade, sexo ou estado renal ou hepático. A exposição é mais elevada nas mulheres, o que não foi considerado clinicamente relevante.

O Erbitux está autorizado na UE para as seguintes utilizações.

• Cancro colorretal metastático com RAS de tipo selvagem: doentes com cancro colorretal metastático com expressão do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e RAS de tipo selvagem, em três situações:
  • em associação com quimioterapia à base de irinotecano;
  • como tratamento de primeira linha em associação com FOLFOX (fluorouracilo, ácido folínico e oxaliplatina);
  • como agente único em doentes nos quais falhou a terapêutica à base de oxaliplatina e irinotecano e que são intolerantes ao irinotecano.
• Cancro colorretal metastático com mutação BRAF V600E: adultos, em associação com encorafenib e FOLFOX como tratamento de primeira linha, e em associação com encorafenib em doentes que receberam terapêutica sistémica prévia.
• Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço: em associação com radioterapia na doença localmente avançada, e em associação com quimioterapia à base de platina na doença recorrente e/ou metastática.

No cancro colorretal, tem de ser demonstrado que o tumor é de tipo selvagem para o RAS antes de iniciar o cetuximab (ver Advertências e precauções especiais). Para a indicação com mutação BRAF V600E, o estado da mutação é estabelecido com um teste de diagnóstico com marcação CE ou, se não existir nenhum disponível, com outro teste validado.

• Reações de hipersensibilidade graves (de grau 3 ou 4) conhecidas ao cetuximab.
• Associação com quimioterapia contendo oxaliplatina em doentes com cancro colorretal metastático com RAS mutado ou nos quais o estado do RAS é desconhecido.
• Antes do tratamento em associação, devem também ser consideradas as contraindicações da quimioterapia ou da radioterapia utilizadas com o cetuximab.

Os principais efeitos indesejáveis são as reações cutâneas, que ocorrem em mais de 80% dos doentes, a hipomagnesemia, que ocorre em mais de 10%, e as reações relacionadas com a perfusão, que são ligeiras a moderadas em mais de 10% dos doentes e graves em mais de 1%.

Muito frequentes (≥1/10): hipomagnesemia; reações cutâneas (principalmente erupção acneiforme e, menos frequentemente, prurido, pele seca, descamação, crescimento excessivo de pelos ou alterações das unhas como paroníquia); reações ligeiras ou moderadas relacionadas com a perfusão; mucosite, em alguns casos grave e por vezes causando epistaxe; aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatase alcalina).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): reações graves relacionadas com a perfusão, em alguns casos fatais; fadiga; desidratação, especialmente após diarreia ou mucosite; hipocalcemia; anorexia, que pode levar a perda de peso; cefaleia; conjuntivite; diarreia; náuseas; vómitos.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): blefarite; queratite; trombose venosa profunda; embolia pulmonar; doença pulmonar intersticial, que pode ser fatal.

Muito raros (<1/10 000): síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Desconhecido: meningite assética; sobreinfeção das lesões cutâneas.

Cerca de 15% das reações cutâneas são graves, incluindo casos isolados de necrose cutânea. A maioria surge nas primeiras três semanas de tratamento e geralmente resolve-se sem sequelas após a suspensão do tratamento, se forem seguidos os ajustes de dose recomendados. As lesões cutâneas causadas pelo cetuximab podem infetar-se (por exemplo, com Staphylococcus aureus), levando a complicações como celulite, erisipela, síndrome da pele escaldada por estafilococos, fasceíte necrosante ou sépsis, que podem ser fatais.

Quando o cetuximab é associado a outro tratamento, as reações do tratamento associado somam-se a estas. Com a quimioterapia à base de platina, são mais frequentes a leucopenia ou neutropenia graves e as infeções que se lhes seguem (neutropenia febril, pneumonia, sépsis); com as fluoropirimidinas, são mais frequentes a isquemia cardíaca (incluindo enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva) e o síndrome mão-pé; com a capecitabina e a oxaliplatina, a diarreia grave pode ser mais frequente. Com a radioterapia da cabeça e pescoço, ocorrem as reações habituais à radiação (mucosite, dermatite de radiação, dificuldade em engolir, leucopenia, principalmente linfopenia), e num ensaio controlado com 424 doentes a dermatite de radiação aguda, a mucosite e os acontecimentos tardios relacionados com a radiação foram ligeiramente mais frequentes do que com a radiação isolada.

Nas associações com encorafenib para o cancro colorretal com mutação BRAF V600E, as reações mais frequentes (mais de 25%) foram as seguintes. Com encorafenib (216 doentes): fadiga, náuseas, diarreia, dermatite acneiforme, dor abdominal, dor articular e musculoesquelética, diminuição do apetite, erupção cutânea e vómitos. Com encorafenib e FOLFOX (259 doentes): neuropatia periférica, neutropenia, náuseas, fadiga, anemia, diarreia, vómitos, diminuição do apetite, erupção cutânea, trombocitopenia, dor abdominal, hemorragia, dor articular e musculoesquelética, febre, obstipação, inflamação das mucosas e infeção. Todos os fármacos do estudo foram suspensos devido a uma reação adversa em 1,9% e 3,5% dos doentes, respetivamente.

Foi realizado apenas um estudo formal de interações, com irinotecano; as outras interações abaixo provêm da experiência com tratamento em associação.

• Quimioterapia à base de platina: a leucopenia ou neutropenia graves podem ser mais frequentes, com mais complicações infeciosas (neutropenia febril, pneumonia, sépsis) do que com a quimioterapia de platina isolada.
• Fluoropirimidinas (por exemplo, fluorouracilo e capecitabina): a isquemia cardíaca, incluindo enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva, e o síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) foram mais frequentes do que com as fluoropirimidinas isoladas.
• Capecitabina com oxaliplatina (XELOX): a diarreia grave pode ser mais frequente.
• Oxaliplatina em tumores com RAS mutado ou RAS desconhecido: a associação está contraindicada (ver Contraindicações).
• Irinotecano: um estudo formal não encontrou alteração na farmacocinética do cetuximab após uma dose única de irinotecano (350 mg/m²), nem na farmacocinética do irinotecano quando o cetuximab foi administrado.
• Sequência de administração: a quimioterapia é administrada não antes de 1 hora após o fim da perfusão de cetuximab, e o encorafenib é tomado antes do início da perfusão de cetuximab.
• Não foram realizados outros estudos formais de interações em seres humanos.

O Erbitux tem de ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Os doentes são monitorizados de perto durante a perfusão e durante, pelo menos, 1 hora depois, e tem de estar disponível equipamento de reanimação. Pelo menos 1 hora antes da primeira perfusão, os doentes recebem pré-medicação com um anti-histamínico e um corticosteroide; esta é recomendada antes de todas as perfusões seguintes. A solução é administrada por via intravenosa com uma bomba de perfusão, por gotejamento por gravidade ou com uma bomba de seringa, e a dose baseia-se na superfície corporal.

Dose recomendada

• Cancro colorretal metastático com RAS de tipo selvagem (com quimioterapia ou como agente único): ou semanalmente, 400 mg/m² na primeira dose e 250 mg/m² em cada dose semanal seguinte; ou a cada duas semanas, 500 mg/m² de cada vez. É necessária a demonstração do estado de tipo selvagem do RAS (KRAS e NRAS) antes do início do tratamento, determinado por um laboratório experiente com métodos validados que detetem mutações nos exões 2, 3 e 4.
• Cancro colorretal metastático com mutação BRAF V600E: com encorafenib em doentes que receberam terapêutica sistémica prévia, semanalmente, 400 mg/m² na primeira dose de todas e 250 mg/m² por semana daí em diante; com encorafenib e FOLFOX, a cada duas semanas, 500 mg/m² de cada vez. É necessária a demonstração do estado da mutação BRAF V600E antes do tratamento. As doses e as modificações de dose do encorafenib e da quimioterapia seguem a sua própria informação do produto.
• Cancro colorretal, duração: recomenda-se continuar o tratamento até à progressão da doença subjacente.
• Cancro da cabeça e pescoço localmente avançado, com radioterapia: o cetuximab é iniciado uma semana antes da radioterapia e continuado até ao fim do período de radiação. É administrado semanalmente, 400 mg/m² na primeira dose e 250 mg/m² em cada dose semanal seguinte.
• Cancro da cabeça e pescoço recorrente e/ou metastático, com quimioterapia à base de platina: o cetuximab é administrado com a quimioterapia e depois continuado isoladamente como terapêutica de manutenção até à progressão da doença, quer semanalmente (primeiro 400 mg/m² e depois 250 mg/m² por semana), quer a cada duas semanas (500 mg/m² de cada vez).

Velocidade e momento da perfusão

• A primeira dose é administrada lentamente para reduzir o risco de reações relacionadas com a perfusão; o período de perfusão recomendado é de 120 minutos. As perfusões seguintes não devem decorrer a uma velocidade superior a 10 mg/min.
• Se a primeira perfusão for bem tolerada, o período de perfusão recomendado é de 60 minutos para a dose semanal de 250 mg/m² e de 120 minutos para a dose de 500 mg/m² a cada duas semanas.
• A quimioterapia não é administrada antes de 1 hora após o fim da perfusão de cetuximab. O encorafenib é tomado antes do início da perfusão de cetuximab.
• Após uma reação ligeira ou moderada relacionada com a perfusão, a velocidade de perfusão pode ser reduzida e mantida mais baixa em todas as perfusões seguintes.

Ajustes da dose para reações cutâneas

• Uma reação cutânea grave (de grau 3 ou superior) ou que o doente não consiga tolerar obriga a interromper o cetuximab; o tratamento só pode ser retomado quando a reação tiver melhorado para grau 2.
• Após uma primeira reação grave, o tratamento pode ser retomado com o mesmo nível de dose.
• Após uma segunda reação grave, o tratamento é retomado com uma redução da dose de 20% (200 mg/m² no esquema semanal, 400 mg/m² no esquema a cada duas semanas).
• Após uma terceira reação grave, o tratamento é retomado com uma redução da dose de 40% (150 mg/m² por semana, 300 mg/m² a cada duas semanas).
• Uma quarta reação grave, ou uma reação que não melhore para grau 2 durante a interrupção, exige a suspensão definitiva.

Populações especiais

• Idosos: não é necessário ajuste da dose; a experiência é limitada em doentes com 75 anos ou mais.
• Compromisso renal: foram estudados doentes com compromisso ligeiro (depuração da creatinina de 60 a menos de 90 ml/min) e moderado (de 30 a menos de 60 ml/min); o cetuximab não foi avaliado no compromisso renal grave (de 15 a menos de 30 ml/min) nem na doença renal terminal.
• Compromisso hepático: foi estudado o compromisso ligeiro; o efeito do compromisso moderado ou grave não foi avaliado.
• Doenças hematológicas: o cetuximab não foi estudado em doentes com doenças hematológicas preexistentes.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante do cetuximab na população pediátrica para as indicações autorizadas.

O estado de tipo selvagem do RAS é necessário no cancro colorretal

O cetuximab não deve ser utilizado para tratar o cancro colorretal quando o tumor tem uma mutação do RAS ou quando o estado do RAS é desconhecido. Antes do início do tratamento tem de estar disponível a demonstração de RAS de tipo selvagem (tanto KRAS como NRAS, exões 2, 3 e 4), e o teste tem de ser feito por um laboratório experiente com métodos validados. Os estudos clínicos mostram um balanço negativo entre benefício e risco nos tumores com mutações do RAS: a adição de cetuximab ao FOLFOX4 teve efeitos negativos na sobrevivência livre de progressão e na sobrevivência global. A associação do cetuximab com quimioterapia contendo oxaliplatina está contraindicada em doentes com estado do RAS mutado ou desconhecido. Para a indicação com mutação BRAF V600E, é também necessária a demonstração da mutação BRAF V600E antes do tratamento.

Reações relacionadas com a perfusão e reações anafiláticas

• Podem ocorrer frequentemente reações graves relacionadas com a perfusão, incluindo reações anafiláticas, que foram fatais em alguns casos. Podem começar durante a primeira perfusão, até várias horas depois, ou com perfusões seguintes, e podem ocorrer apesar da pré-medicação. Os sintomas podem incluir broncospasmo, urticária, subida ou descida da pressão arterial, perda de consciência ou choque; foram observadas, em casos raros, angina de peito, enfarte do miocárdio ou paragem cardíaca. Surge tipicamente um síndrome de libertação de citocinas na hora seguinte à perfusão, sendo geralmente mais grave com a primeira perfusão.
• Os doentes devem ser avisados de que os sintomas podem começar tardiamente e instruídos a contactar o seu médico se notarem qualquer sinal de reação.
• Uma reação grave exige a suspensão imediata e definitiva do cetuximab e pode necessitar de tratamento de emergência.
• O risco de anafilaxia é muito mais elevado em doentes com antecedentes de alergia a carne vermelha ou a picadas de carrapato, ou com testes positivos para anticorpos IgE contra o cetuximab (α-1-3-galactose). Nestes doentes, o cetuximab é administrado apenas após uma avaliação cuidadosa do benefício e do risco que considere tratamentos alternativos, sob supervisão estreita por pessoal bem treinado e com equipamento de reanimação pronto.
• A primeira dose é administrada lentamente, com monitorização atenta dos sinais vitais durante, pelo menos, 2 horas. Se ocorrer uma reação nos primeiros 15 minutos da primeira perfusão, a perfusão é interrompida e é feita uma avaliação cuidadosa do benefício e do risco, incluindo se o doente poderá ter anticorpos IgE preexistentes, antes de ser administrada outra perfusão.
• Perante uma reação mais tarde durante uma perfusão ou numa perfusão seguinte: grau 1, continuar a perfusão lenta sob supervisão estreita; grau 2, continuar lentamente e tratar os sintomas de imediato; grau 3 ou 4, interromper a perfusão de imediato, tratar os sintomas energicamente e não voltar a utilizar o cetuximab.
• As reações ligeiras ou moderadas (febre, arrepios, tonturas, dispneia) são muito frequentes, principalmente com a primeira perfusão. É necessária uma monitorização atenta, especialmente com a primeira dose e em doentes com estado de desempenho reduzido ou doença cardíaca ou pulmonar existente.

Reações cutâneas

As reações cutâneas são muito frequentes e podem tornar-se graves, especialmente em associação com quimioterapia. O risco de infeção secundária, principalmente bacteriana, está aumentado, e foram notificados casos de síndrome da pele escaldada por estafilococos, fasceíte necrosante e sépsis, alguns deles fatais. De acordo com as normas de orientação clínica, deve considerar-se a administração preventiva de antibióticos tetraciclínicos por via oral (6 a 8 semanas) e de creme de hidrocortisona a 1% com um hidratante; para tratar as reações foram utilizados corticosteroides tópicos de potência média a elevada ou tetraciclinas orais. A interrupção e a redução da dose nas reações graves estão descritas em Administração e posologia.

Alterações eletrolíticas

O magnésio sérico diminui progressivamente em muitos doentes e pode levar a hipomagnesemia grave, que é reversível após a suspensão do cetuximab. Pode surgir hipocaliemia após diarreia, e pode ocorrer hipocalcemia; a hipocalcemia grave pode ser mais frequente em associação com quimioterapia à base de platina. Os eletrólitos séricos são medidos antes e periodicamente durante o tratamento, e repostos conforme apropriado.

Doença pulmonar intersticial

Foi notificada doença pulmonar intersticial, incluindo casos fatais, principalmente em doentes do Japão; nos casos fatais foram frequentes a quimioterapia concomitante conhecida por a causar e a doença pulmonar existente. Os doentes com estes fatores de risco são monitorizados de perto. Dispneia, tosse, febre de novo ou achados sugestivos nos exames de imagem exigem investigação rápida, e o cetuximab tem de ser suspenso se for diagnosticada doença pulmonar intersticial.

Neutropenia e infeções

Com a quimioterapia à base de platina, o risco de neutropenia grave é mais elevado, o que pode levar a neutropenia febril, pneumonia ou sépsis. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa, em particular em doentes com lesões cutâneas, mucosite ou diarreia, que podem facilitar a infeção.

Doenças cardiovasculares

Nos estudos com cetuximab, incluindo estudos no carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e no carcinoma colorretal, foi observada uma maior frequência de acontecimentos cardiovasculares graves, por vezes fatais, e de mortes surgidas durante o tratamento; em alguns estudos, isto esteve associado a uma idade de 65 anos ou mais ou ao estado de desempenho. Antes de prescrever, são tidos em conta o estado cardiovascular e o estado de desempenho do doente e qualquer medicação concomitante cardiotóxica, como as fluoropirimidinas.

Doenças oculares

Os doentes com sinais de queratite (inflamação ocular aguda ou agravada, lacrimejo, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular ou olho vermelho) devem ser encaminhados prontamente para um oftalmologista. Se for confirmada queratite ulcerosa, o cetuximab é interrompido ou suspenso; se for diagnosticada queratite, os benefícios e riscos de continuar são cuidadosamente ponderados. É necessária precaução em doentes com antecedentes de queratite, queratite ulcerosa ou olho seco grave, e o uso de lentes de contacto é um fator de risco.

Limites laboratoriais e outros grupos de doentes

O cetuximab não foi estudado em doentes com hemoglobina inferior a 9 g/dl, contagem de leucócitos inferior a 3000/mm³, contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1500/mm³ ou contagem de plaquetas inferior a 100 000/mm³. A experiência com cetuximab e radioterapia no cancro colorretal é limitada. Em crianças e adolescentes com menos de 18 anos, a eficácia não foi estabelecida; num estudo de fase I não foram encontrados novos sinais de segurança.

Rastreabilidade

Por se tratar de um medicamento biológico, o cetuximab é registado pelo nome e pelo número do lote para cada doente tratado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: o EGFR está envolvido no desenvolvimento fetal. Observações limitadas em animais sugerem que o cetuximab atravessa a placenta, tal como outros anticorpos IgG1. Os estudos em animais não mostraram teratogenicidade mas, consoante a dose, mais abortos. Os dados em mulheres grávidas são insuficientes, pelo que o cetuximab é administrado durante a gravidez, ou a uma mulher que não utilize contraceção adequada, apenas se o potencial benefício para a mãe justificar o potencial risco para o feto.
• Amamentação: as mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante 2 meses após a última dose, porque não se sabe se o cetuximab passa para o leite materno.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos, e os efeitos na fertilidade masculina e feminina não foram avaliados em estudos formais em animais.

Efeitos sobre a condução

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com sintomas relacionados com o tratamento que afetem a concentração e a reação não devem conduzir nem utilizar máquinas até os sintomas desaparecerem.

Conservar o Erbitux no frigorífico a 2–8 °C. Como medicamento biológico refrigerado, é mantido na cadeia de frio (2–8 °C) durante o transporte e o armazenamento até à utilização. O Erbitux não contém conservantes antimicrobianos, pelo que, depois de aberto, é utilizado imediatamente; se não for, os tempos e condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que a abertura tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas. A estabilidade química e física em utilização foi demonstrada durante 48 horas a 25 °C quando a solução é preparada conforme descrito na secção 6.6 do RCM.

A solução é fornecida em frascos para injetáveis de 20 ml ou 100 ml (vidro tipo I com rolha de borracha de halobutilo), um frasco por embalagem; pode não estar comercializada a totalidade dos tamanhos de frasco.

4 anos quando conservado no frigorífico a 2–8 °C. Para o período de utilização após a abertura, ver Condições de conservação.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. No cancro colorretal, o estado de tipo selvagem do RAS (ou a mutação BRAF V600E nas associações com encorafenib) é estabelecido antes do tratamento. O Erbitux é perfundido sob supervisão médica, com equipamento de reanimação disponível, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, na cadeia de frio a 2–8 °C.