Panitumumab

Panitumumab jest rekombinowanym, w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Wiąże się z wysokim powinowactwem i swoistością z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, zwanym też HER1 lub c-ErbB-1), transbłonową glikoproteiną z rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych typu I. EGFR pobudza wzrost komórek w prawidłowych tkankach nabłonkowych, w tym w skórze i mieszkach włosowych, i występuje na wielu komórkach nowotworowych, w tym na komórkach jelita grubego i odbytnicy.

Mechanizm działania

• Blokada receptora: panitumumab wiąże się z domeną wiążącą ligand EGFR i współzawodniczy z naturalnymi ligandami receptora. Hamuje autofosforylację receptora indukowaną przez wszystkie znane ligandy EGFR, a tym samym aktywację kinaz związanych z receptorem.
• Efekty dalsze: wiązanie prowadzi do internalizacji receptora, zahamowania wzrostu komórek, indukcji apoptozy i zmniejszenia wytwarzania interleukiny 8 oraz czynnika wzrostu śródbłonka naczyń.
• Rola RAS: KRAS i NRAS to blisko spokrewnione białka wiążące GTP, które są aktywowane przez sygnalizację EGFR i sprzyjają proliferacji komórek, ich przeżyciu oraz powstawaniu nowych naczyń krwionośnych. Mutacje aktywujące RAS są częste w nowotworach u ludzi. Taka mutacja w komórce nowotworowej może utrzymywać te szlaki włączone mimo blokady EGFR, co wyjaśnia oporność na inhibitory EGFR i to, dlaczego leczy się tylko nowotwory z RAS typu dzikiego.
• Aktywność przedkliniczna: in vitro i u zwierząt panitumumab hamował wzrost i przeżycie komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR, bez działania przeciwnowotworowego w ksenoprzeszczepach pozbawionych EGFR. Dodanie go do radioterapii, chemioterapii lub innych leków celowanych nasilało działanie przeciwnowotworowe w badaniach na zwierzętach.
• Działanie na skórę: ponieważ EGFR wspiera także wzrost prawidłowej skóry i mieszków włosowych, reakcje skórne są efektem farmakologicznym inhibitorów EGFR.

Farmakokinetyka

• Kinetyka nieliniowa: po pojedynczych 1-godzinnych wlewach ekspozycja (AUC) wzrastała bardziej niż proporcjonalnie do dawki, a klirens zmniejszał się z 30,6 do 4,6 ml/kg/dzień wraz ze zwiększaniem dawki z 0,75 do 9 mg/kg. Powyżej 2 mg/kg AUC rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki.
• Stan stacjonarny: przy zalecanej dawce 6 mg/kg co 2 tygodnie w 1-godzinnym wlewie stan stacjonarny osiągany jest do trzeciego wlewu. Średnie (± SD) stężenia maksymalne i minimalne wynoszą 213 ± 59 i 39 ± 14 µg/ml, AUC w przedziale dawkowania wynosi 1306 ± 374 µg·dzień/ml, a klirens 4,9 ± 1,4 ml/kg/dzień.
• Eliminacja: okres półtrwania wynosi około 7,5 dnia (zakres od 3,6 do 10,9 dnia).
• Szczególne grupy pacjentów: analiza populacyjna nie wykazała widocznego wpływu na farmakokinetykę wieku (21–88 lat), płci, rasy, czynności wątroby, czynności nerek, stosowanej chemioterapii ani intensywności barwienia EGFR w komórkach nowotworowych (1+, 2+, 3+). Nie przeprowadzono badań klinicznych farmakokinetyki w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.

Vectibix jest wskazany u dorosłych z rakiem jelita grubego z przerzutami (mCRC), z RAS typu dzikiego:

• Pierwsza linia: w skojarzeniu z FOLFOX (fluorouracyl we wlewie, leukoworyna i oksaliplatyna) lub FOLFIRI (fluorouracyl, leukoworyna i irynotekan).
• Druga linia: w skojarzeniu z FOLFIRI, u pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszej linii opartą na fluoropirymidynach (z wyłączeniem irynotekanu).
• Monoterapia: po niepowodzeniu schematów chemioterapii zawierających fluoropirymidyny, oksaliplatynę i irynotekan.

Typ dziki zarówno KRAS, jak i NRAS musi zostać potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia.

• Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na panitumumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie.
• Śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc.
• Skojarzenie z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę u pacjentów z mCRC ze zmutowanym RAS lub u których status RAS w mCRC jest nieznany.

Reakcje skórne występują u około 94% pacjentów (analiza wszystkich pacjentów z mCRC w badaniach, którym podawano panitumumab w monoterapii lub z chemioterapią, n = 2224). Większość z nich ma nasilenie łagodne do umiarkowanego; 23% jest ciężkich (stopień 3), a mniej niż 1% zagraża życiu (stopień 4). Reakcje zgłaszane u co najmniej 20% pacjentów to biegunka (46%), nudności (39%), wymioty (26%), zaparcie (23%), ból brzucha (23%), zmęczenie (35%), gorączka (21%), zmniejszenie apetytu (30%), zanokcica (20%), wysypka (47%), trądzikopodobne zapalenie skóry (39%), świąd (36%), rumień (33%) i sucha skóra (21%).

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie spojówek, zanokcica; niedokrwistość; hipokaliemia, hipomagnezemia, zmniejszenie apetytu; bezsenność; duszność, kaszel; biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, zaparcie; trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka, rumień, świąd, sucha skóra, pęknięcia skóry, trądzik, łysienie; ból pleców; zmęczenie, gorączka, osłabienie, zapalenie błon śluzowych, obrzęki obwodowe; zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): wysypka krostkowa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg moczowych, zapalenie mieszków włosowych, zakażenie miejscowe; leukopenia; nadwrażliwość; hipokalcemia, odwodnienie, hiperglikemia, hipofosfatemia; lęk; ból głowy, zawroty głowy; zapalenie brzegów powiek, wzrost rzęs, zwiększone łzawienie, przekrwienie oka, suchość oka, świąd oka, podrażnienie oka; tachykardia; zakrzepica żył głębokich, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; zatorowość płucna, krwawienie z nosa; krwawienie z odbytnicy, suchość w ustach, niestrawność, owrzodzenie aftowe, zapalenie warg, choroba refluksowa przełyku; owrzodzenie skóry, złuszczanie skóry, wysypka złuszczająca, zapalenie skóry, wysypka grudkowa, świądowa, rumieniowa, uogólniona, plamista i plamisto-grudkowa, uszkodzenie skóry, toksyczność skórna, strup, nadmierne owłosienie, łamliwość paznokci, zaburzenia dotyczące paznokci, nadmierna potliwość, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; ból kończyny; ból w klatce piersiowej, ból, dreszcze; zmniejszone stężenie magnezu we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenie oka, zakażenie powieki; reakcja anafilaktyczna; wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, podrażnienie powieki; sinica; śródmiąższowa choroba płuc, skurcz oskrzeli, suchość błony śluzowej nosa; popękane wargi, suche wargi; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, martwica skóry, obrzęk naczynioruchowy, hirsutyzm, wrastający paznokieć, onycholiza; reakcja związana z wlewem.

Tabela w SmPC nie zawiera kategorii „rzadkie” ani „częstość nieznana”. Martwica skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wrzodziejące zapalenie rogówki pochodzą ze zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu, a ich kategorię częstości oszacowano na podstawie górnej granicy przedziału ufności (nie więcej niż około 0,13%).

Ważne ciężkie reakcje:

• Skóra i tkanki miękkie: po ciężkich reakcjach skórnych (w tym zapaleniu jamy ustnej) wystąpiły powikłania zakaźne, takie jak posocznica, zapalenie tkanki łącznej, martwicze zapalenie powięzi i ropnie wymagające drenażu, rzadko ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do pierwszego objawu skórnego wynosiła 10 dni, a mediana czasu do ustąpienia po ostatniej dawce wynosiła 31 dni.
• Reakcje związane z wlewem: około 1% pacjentów (0,3% ciężkich). Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje, rzadko śmiertelne. Reakcje nadwrażliwości mogą też wystąpić ponad 24 godziny po wlewie, w tym jeden śmiertelny przypadek obrzęku naczynioruchowego.
• Biegunka: ciężka (stopień 3–4) u 2% pacjentów w monoterapii i u 16% w leczeniu skojarzonym. U pacjentów z biegunką i odwodnieniem zgłaszano ostrą niewydolność nerek.
• Oczy, płuca i elektrolity: zapalenie rogówki i wrzodziejące zapalenie rogówki, które mogą prowadzić do perforacji rogówki; śródmiąższowa choroba płuc, śmiertelna i niezakończona zgonem; oraz ciężka (stopień 4) hipomagnezemia.
• Z chemioterapią: hipomagnezemia, biegunka i zapalenie jamy ustnej występowały częściej niż w przypadku samego panitumumabu, ale rzadko prowadziły do przerwania leczenia. U osób w podeszłym wieku ciężkie reakcje występowały częściej przy stosowaniu FOLFIRI (45% w porównaniu z 32%) lub FOLFOX (52% w porównaniu z 37%) z panitumumabem niż przy samej chemioterapii; głównymi były biegunka, odwodnienie i zatorowość płucna.

• Irynotekan: panitumumab nie zmieniał farmakokinetyki irynotekanu ani jego aktywnego metabolitu SN-38, a schematy zawierające irynotekan (IFL lub FOLFIRI) nie wpływały na panitumumab w porównaniu między badaniami.
• Chemioterapia IFL (fluorouracyl w bolusie, leukoworyna i irynotekan): nie łączyć z powodu dużej częstości ciężkiej biegunki.
• Chemioterapia zawierająca bewacyzumab: nie łączyć. Obserwowano zwiększoną toksyczność i zgony, z krótszym czasem przeżycia bez progresji choroby oraz większą liczbą przypadków zatorowości płucnej, zakażeń (głównie pochodzenia skórnego), biegunki, zaburzeń elektrolitowych, nudności, wymiotów i odwodnienia.
• Chemioterapia zawierająca oksaliplatynę: przeciwwskazana u pacjentów z mCRC ze zmutowanym RAS lub nieznanym statusem RAS, ponieważ czas przeżycia bez progresji choroby i czas przeżycia całkowitego były krótsze przy stosowaniu panitumumabu z FOLFOX w guzach ze zmutowanym RAS.

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej. Przed rozpoczęciem leczenia doświadczone laboratorium musi wykazać typ dziki RAS (KRAS i NRAS, eksony 2, 3 i 4) przy użyciu zwalidowanych metod badawczych. Gdy Vectibix jest stosowany z FOLFOX, badanie powinno być wykonane najlepiej w laboratorium uczestniczącym w zewnętrznym programie zapewnienia jakości oznaczania RAS albo typ dziki należy potwierdzić badaniem w duplikacie.

Zalecana dawka

• 6 mg/kg masy ciała raz na dwa tygodnie, we wlewie dożylnym za pomocą pompy infuzyjnej.
• Rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) do końcowego stężenia nie większego niż 10 mg/ml (patrz punkt 6.6 SmPC).
• Podawać przez filtr liniowy o niskim wiązaniu białek 0,2 lub 0,22 µm, przez dostęp obwodowy lub cewnik założony na stałe. Wlew trwa około 60 minut; jeśli pierwszy wlew jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy mogą trwać od 30 do 60 minut. Dawki powyżej 1000 mg należy podawać we wlewie trwającym około 90 minut.
• Przepłukać linię roztworem chlorku sodu przed podaniem i po nim, aby uniknąć zmieszania z innymi lekami. Nigdy nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.
• W łagodnych lub umiarkowanych (stopień 1 lub 2) reakcjach związanych z wlewem zwolnić ten wlew i utrzymać mniejszą szybkość we wszystkich kolejnych wlewach.

Modyfikacja dawki w ciężkich reakcjach skórnych

W reakcjach skórnych stopnia 3 lub wyższego (ciężkich lub zagrażających życiu):

• Pierwsze wystąpienie: wstrzymać 1 lub 2 dawki. Jeśli reakcja złagodnieje do stopnia poniżej 3, kontynuować w 100% pierwotnej dawki. Jeśli nie ustąpiła, przerwać leczenie.
• Drugie wystąpienie: wstrzymać 1 lub 2 dawki. Jeśli reakcja złagodnieje, kontynuować w 80% pierwotnej dawki; w przeciwnym razie przerwać.
• Trzecie wystąpienie: wstrzymać 1 lub 2 dawki. Jeśli reakcja złagodnieje, kontynuować w 60% pierwotnej dawki; w przeciwnym razie przerwać.
• Czwarte wystąpienie: przerwać leczenie.

Leczenie należy również wstrzymać lub przerwać, gdy toksyczności skórnej lub tkanek miękkich towarzyszą ciężkie lub zagrażające życiu powikłania zapalne lub zakaźne.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek i wątroby: bezpieczeństwa i skuteczności nie badano i nie podaje się zaleceń dotyczących dawkowania.
• Osoby w podeszłym wieku: brak danych klinicznych uzasadniających dostosowanie dawki.
• Dzieci i młodzież: w raku jelita grubego nie ma istotnego zastosowania w populacji pediatrycznej.

Identyfikowalność

Ponieważ panitumumab jest biologicznym produktem leczniczym, nazwę i numer serii podanego produktu należy czytelnie zapisać.

Wymagany jest status RAS typu dzikiego

Leczenia nie wolno rozpoczynać, dopóki nie wykaże się, że guz jest typu dzikiego pod względem KRAS i NRAS (eksony 2, 3 i 4). Panitumumab z chemioterapią opartą na oksaliplatynie jest przeciwwskazany przy zmutowanym lub nieznanym statusie RAS.

Reakcje skórne i toksyczność dla tkanek miękkich

Reakcje skórne są efektem farmakologicznym inhibitorów EGFR i występują u niemal wszystkich pacjentów (około 94%). Wysypka jest najczęstsza na twarzy, górnej części klatki piersiowej i plecach, ale może rozprzestrzeniać się na kończyny; zanokcicy towarzyszy obrzęk wałów paznokciowych. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka. Pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi lub toksycznością dla tkanek miękkich należy obserwować pod kątem powikłań zapalnych lub zakaźnych, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, i szybko leczyć. Postępowanie zależy od ciężkości i może obejmować środek nawilżający, filtr przeciwsłoneczny (SPF powyżej 15, UVA i UVB), miejscowy krem steroidowy nie silniejszy niż 1% hydrokortyzon i/lub doustne antybiotyki, takie jak doksycyklina. Pacjenci powinni stosować filtr przeciwsłoneczny, nosić nakrycie głowy i ograniczać ekspozycję na słońce, ponieważ światło słoneczne może nasilać reakcje. Można im zalecić nakładanie środka nawilżającego i filtru przeciwsłonecznego na twarz, dłonie, stopy, szyję, plecy i klatkę piersiową każdego ranka, a miejscowego steroidu na te same okolice każdego wieczoru.

Reakcje związane z wlewem i późna nadwrażliwość

Jeśli podczas wlewu lub w dowolnym czasie po nim wystąpi ciężka lub zagrażająca życiu reakcja (na przykład skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie, konieczność leczenia pozajelitowego lub anafilaksja), stosowanie produktu Vectibix należy przerwać na stałe. Pacjentów należy poinformować, że nadwrażliwość może wystąpić ponad 24 godziny po wlewie oraz że w razie wystąpienia objawów nadwrażliwości powinni skontaktować się z lekarzem.

Zaburzenia elektrolitowe

Stężenie magnezu w surowicy może stopniowo się zmniejszać, prowadząc u niektórych pacjentów do ciężkiej (stopień 4) hipomagnezemii. Magnez i towarzyszący mu wapń należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo po jego rozpoczęciu, do 8 tygodni po zakończeniu leczenia, z uzupełnianiem w razie potrzeby. Inne elektrolity, w tym potas, należy monitorować i uzupełniać w taki sam sposób.

Biegunka i ostra niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką biegunką i odwodnieniem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjentom z ciężką biegunką należy powiedzieć, aby pilnie skonsultowali się z pracownikiem ochrony zdrowia.

Powikłania płucne

Zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc, śmiertelną i niezakończoną zgonem, głównie u japońskich pacjentów. Jeśli objawy płucne rozpoczną się nagle lub nasilą się, należy przerwać stosowanie produktu Vectibix i niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę; jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, leczenie należy przerwać na stałe. Pacjenci ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub zwłóknieniem płuc zostali wykluczeni z badań, a lek jest u nich przeciwwskazany; w razie wystąpienia tych stanów w wywiadzie należy dokładnie rozważyć korzyść w stosunku do ryzyka.

Reakcje ze strony oka

Zgłaszano ciężkie zapalenie rogówki i wrzodziejące zapalenie rogówki, które mogą prowadzić do perforacji rogówki. Pacjentów z ostrym lub nasilającym się zapaleniem oka, łzawieniem, nadwrażliwością na światło, niewyraźnym widzeniem, bólem oka i/lub zaczerwienieniem oka należy niezwłocznie skierować do okulisty. Jeśli potwierdzi się wrzodziejące zapalenie rogówki, produkt Vectibix należy przerwać lub odstawić; jeśli rozpoznano zapalenie rogówki, należy rozważyć korzyści i ryzyko kontynuacji. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką suchością oka w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych również jest czynnikiem ryzyka.

Połączenia, których należy unikać

Nie łączyć produktu Vectibix z chemioterapią IFL ani z chemioterapią zawierającą bewacyzumab. Skojarzenie z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazane przy zmutowanym lub nieznanym statusie RAS. Patrz „Interakcje lekowe”.

Stan sprawności i wiek

U pacjentów ze stanem sprawności według ECOG równym 2 należy ocenić korzyść i ryzyko przed rozpoczęciem stosowania produktu Vectibix z chemioterapią, ponieważ w tej grupie nie wykazano dodatniego stosunku korzyści do ryzyka. U osób w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) bezpieczeństwo i skuteczność w monoterapii nie różniły się, ale zgłaszano więcej ciężkich reakcji przy stosowaniu FOLFIRI lub FOLFOX niż przy samej chemioterapii.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak odpowiednich danych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, EGFR bierze udział w rozwoju prenatalnym, a ludzka IgG przechodzi przez łożysko, dlatego produkt Vectibix może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Jeśli jest stosowany w ciąży lub ciąża wystąpi podczas leczenia, pacjentkę należy poinformować o ryzyku utraty ciąży lub uszkodzenia płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy panitumumab przenika do mleka kobiecego, ale ludzka IgG przenika. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: u małp obserwowano odwracalne wpływy na cykl miesiączkowy i zmniejszoną płodność samic. Panitumumab może wpływać na zdolność kobiety do zajścia w ciążę.

Sód

Każdy ml koncentratu zawiera 3,45 mg sodu, co odpowiada 0,17% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu w diecie, wynoszącej 2 g dla osoby dorosłej.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Vectibix może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci z objawami związanymi z leczeniem, które wpływają na wzrok i/lub zdolność koncentracji i reagowania, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki efekt nie ustąpi.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Vectibix jest produktem łańcucha chłodniczego: musi być transportowany i przechowywany w temperaturze 2–8 °C. Przechowywanie po rozcieńczeniu opisano w części „Okres ważności”.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Roztwór rozcieńczony: Vectibix nie zawiera przeciwdrobnoustrojowych środków konserwujących ani środków bakteriostatycznych, dlatego należy go zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli tak się nie stanie, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (załącznik II B). Leczenie jest nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej i prowadzone dopiero po wykazaniu, że status RAS guza jest typu dzikiego. Vectibix jest podawany we wlewie dożylnym w szpitalu lub klinice, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, jako schłodzony produkt łańcucha chłodniczego (2–8 °C).