Panitumumab

Panitumumab è un anticorpo monoclonale IgG2 ricombinante, completamente umano, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. Si lega con elevata affinità e specificità al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, detto anche HER1 o c-ErbB-1), una glicoproteina transmembrana della famiglia dei recettori tirosin-chinasici di tipo I. L’EGFR guida la crescita cellulare nei normali tessuti epiteliali, compresi la cute e i follicoli piliferi, ed è espresso su molte cellule tumorali, comprese quelle del colon e del retto.

Meccanismo d’azione

• Blocco del recettore: panitumumab si lega al dominio di legame del ligando di EGFR e compete con i ligandi naturali del recettore. Inibisce l’autofosforilazione del recettore indotta da tutti i ligandi noti di EGFR e quindi l’attivazione delle chinasi associate al recettore.
• Effetti a valle: il legame porta all’internalizzazione del recettore, all’inibizione della crescita cellulare, all’induzione dell’apoptosi e a una minore produzione di interleuchina 8 e di fattore di crescita dell’endotelio vascolare.
• Ruolo di RAS: KRAS e NRAS sono proteine che legano il GTP strettamente correlate, attivate dalla segnalazione di EGFR per promuovere la proliferazione cellulare, la sopravvivenza e la crescita di nuovi vasi sanguigni. Le mutazioni attivanti di RAS sono comuni nei tumori umani. Una mutazione di questo tipo all’interno di una cellula tumorale può mantenere attive queste vie nonostante il blocco di EGFR, il che spiega la resistenza agli inibitori di EGFR e perché vengono trattati solo i tumori con RAS wild-type.
• Attività preclinica: in vitro e negli animali, panitumumab ha inibito la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali che esprimono EGFR, senza effetto antitumorale in xenotrapianti privi di EGFR. L’aggiunta alla radioterapia, alla chemioterapia o ad altri agenti mirati ha aumentato gli effetti antitumorali negli studi sugli animali.
• Effetti sulla cute: poiché EGFR sostiene anche la crescita della cute normale e dei follicoli piliferi, le reazioni cutanee sono un effetto farmacologico degli inibitori di EGFR.

Farmacocinetica

• Cinetica non lineare: dopo singole infusioni di 1 ora, l’esposizione (AUC) è aumentata più che proporzionalmente alla dose e la clearance è diminuita da 30,6 a 4,6 ml/kg/giorno con l’aumento della dose da 0,75 a 9 mg/kg. Al di sopra di 2 mg/kg, l’AUC aumenta approssimativamente in proporzione alla dose.
• Stato stazionario: con la dose raccomandata di 6 mg/kg ogni 2 settimane in infusione di 1 ora, lo stato stazionario viene raggiunto entro la terza infusione. Le concentrazioni medie (± DS) di picco e di valle sono 213 ± 59 e 39 ± 14 µg/ml, l’AUC nell’intervallo di somministrazione è 1.306 ± 374 µg·giorno/ml e la clearance è 4,9 ± 1,4 ml/kg/giorno.
• Eliminazione: l’emivita è di circa 7,5 giorni (intervallo da 3,6 a 10,9 giorni).
• Popolazioni speciali: un’analisi di popolazione non ha rilevato alcun effetto apparente sulla farmacocinetica di età (21–88 anni), sesso, razza, funzionalità epatica, funzionalità renale, chemioterapia somministrata o intensità della colorazione di EGFR nelle cellule tumorali (1+, 2+, 3+). Nessuno studio clinico ha esaminato la farmacocinetica nell’insufficienza renale o epatica.

Vectibix è indicato negli adulti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) con RAS wild-type:

• Prima linea: in associazione a FOLFOX (fluorouracile in infusione, leucovorin e oxaliplatino) o FOLFIRI (fluorouracile, leucovorin e irinotecan).
• Seconda linea: in associazione a FOLFIRI, nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia di prima linea a base di fluoropirimidine (escluso irinotecan).
• Monoterapia: dopo il fallimento di regimi chemioterapici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan.

Lo stato wild-type sia di KRAS sia di NRAS deve essere confermato prima dell’inizio del trattamento.

• Anamnesi di ipersensibilità grave o pericolosa per la vita a panitumumab o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Polmonite interstiziale o fibrosi polmonare.
• Associazione con chemioterapia contenente oxaliplatino in pazienti con mCRC con RAS mutato o nei quali lo stato RAS del mCRC è sconosciuto.

Le reazioni cutanee si verificano in circa il 94% dei pazienti (analisi di tutti i pazienti con mCRC degli studi trattati con panitumumab da solo o con chemioterapia, n = 2.224). La maggior parte è di grado lieve o moderato; il 23% è grave (grado 3) e meno dell’1% è pericoloso per la vita (grado 4). Le reazioni segnalate in almeno il 20% dei pazienti sono state diarrea (46%), nausea (39%), vomito (26%), stipsi (23%), dolore addominale (23%), affaticamento (35%), piressia (21%), appetito ridotto (30%), paronichia (20%), eruzione cutanea (47%), dermatite acneiforme (39%), prurito (36%), eritema (33%) e cute secca (21%).

Molto comuni (≥1/10): congiuntivite, paronichia; anemia; ipopotassiemia, ipomagnesiemia, appetito ridotto; insonnia; dispnea, tosse; diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite, stipsi; dermatite acneiforme, eruzione cutanea, eritema, prurito, cute secca, ragadi cutanee, acne, alopecia; dolore dorsale; affaticamento, piressia, astenia, infiammazione della mucosa, edema periferico; calo ponderale.

Comuni (≥1/100, <1/10): eruzione cutanea pustolosa, cellulite, infezione delle vie urinarie, follicolite, infezione localizzata; leucopenia; ipersensibilità; ipocalcemia, disidratazione, iperglicemia, ipofosfatemia; ansia; cefalea, capogiro; blefarite, crescita delle ciglia, aumento della lacrimazione, iperemia oculare, occhio secco, prurito oculare, irritazione oculare; tachicardia; trombosi venosa profonda, ipotensione, ipertensione, vampate di calore; embolia polmonare, epistassi; emorragia rettale, secchezza delle fauci, dispepsia, ulcera aftosa, cheilite, malattia da reflusso gastroesofageo; ulcera cutanea, esfoliazione cutanea, eruzione cutanea esfoliativa, dermatite, eruzione cutanea papulare, pruriginosa, eritematosa, generalizzata, maculare e maculo-papulare, lesione cutanea, tossicità cutanea, crosta, ipertricosi, rottura delle unghie, disturbo ungueale, iperidrosi, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare; dolore alle estremità; dolore toracico, dolore, brividi; magnesio ematico diminuito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezione oculare, infezione della palpebra; reazione anafilattica; cheratite ulcerativa, cheratite, irritazione della palpebra; cianosi; malattia polmonare interstiziale, broncospasmo, secchezza nasale; labbra screpolate, secchezza delle labbra; necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, angioedema, irsutismo, unghia incarnita, onicolisi; reazione correlata all’infusione.

La tabella dell’RCP non contiene una categoria «rara» né «non nota». Necrosi cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e cheratite ulcerativa derivano da segnalazioni successive alla commercializzazione, e la loro categoria di frequenza è stata stimata dal limite superiore dell’intervallo di confidenza (non più di circa lo 0,13%).

Reazioni gravi importanti:

• Cute e tessuti molli: dopo gravi reazioni cutanee (inclusa la stomatite) si sono verificate complicanze infettive come sepsi, cellulite, fascite necrotizzante e ascessi che richiedevano drenaggio, raramente con esito fatale. Il tempo mediano al primo sintomo cutaneo è stato di 10 giorni e il tempo mediano alla risoluzione dopo l’ultima dose è stato di 31 giorni.
• Reazioni correlate all’infusione: circa l’1% dei pazienti (0,3% gravi). Dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni gravi, raramente fatali. Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi anche oltre 24 ore dopo un’infusione, incluso un caso fatale di angioedema.
• Diarrea: grave (grado 3–4) nel 2% dei pazienti in monoterapia e nel 16% con il trattamento in associazione. È stata segnalata insufficienza renale acuta in pazienti con diarrea e disidratazione.
• Occhi, polmoni ed elettroliti: cheratite e cheratite ulcerativa che possono portare a perforazione corneale; malattia polmonare interstiziale, fatale e non fatale; e ipomagnesiemia grave (grado 4).
• Con la chemioterapia: ipomagnesiemia, diarrea e stomatite sono state più frequenti rispetto a panitumumab da solo, ma raramente hanno portato all’interruzione del trattamento. Nei pazienti anziani, le reazioni gravi sono state più frequenti con FOLFIRI (45% contro 32%) o FOLFOX (52% contro 37%) più panitumumab rispetto alla sola chemioterapia; diarrea, disidratazione ed embolia polmonare sono state le principali.

• Irinotecan: panitumumab non ha modificato la farmacocinetica di irinotecan o del suo metabolita attivo SN-38, e i regimi contenenti irinotecan (IFL o FOLFIRI) non hanno avuto alcun effetto su panitumumab in un confronto tra studi.
• Chemioterapia IFL (fluorouracile in bolo, leucovorin e irinotecan): non associare, a causa dell’elevata incidenza di diarrea grave.
• Chemioterapia contenente bevacizumab: non associare. Sono stati osservati un aumento della tossicità e decessi, con sopravvivenza libera da progressione più breve e più casi di embolia polmonare, infezioni (principalmente di origine cutanea), diarrea, squilibrio elettrolitico, nausea, vomito e disidratazione.
• Chemioterapia contenente oxaliplatino: controindicata nei pazienti con mCRC con RAS mutato o stato RAS sconosciuto, perché la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale sono risultate più brevi con panitumumab più FOLFOX nei tumori con RAS mutato.

Il trattamento deve essere supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Prima dell’inizio, lo stato RAS wild-type (KRAS e NRAS, esoni 2, 3 e 4) deve essere dimostrato da un laboratorio esperto mediante metodi di analisi validati. Quando Vectibix è usato con FOLFOX, il test dovrebbe essere eseguito preferibilmente in un laboratorio che partecipa a un programma esterno di garanzia della qualità per RAS, oppure lo stato wild-type dovrebbe essere confermato con un test in duplicato.

Dose raccomandata

• 6 mg/kg di peso corporeo una volta ogni due settimane, come infusione endovenosa tramite pompa per infusione.
• Diluire in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) fino a una concentrazione finale non superiore a 10 mg/ml (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP).
• Infondere attraverso un filtro in linea da 0,2 o 0,22 µm a basso legame proteico, tramite una linea periferica o un catetere a permanenza. L’infusione dura circa 60 minuti; se la prima infusione è tollerata, le infusioni successive possono durare da 30 a 60 minuti. Le dosi superiori a 1.000 mg devono essere infuse in circa 90 minuti.
• Lavare la linea con soluzione di sodio cloruro prima e dopo, per evitare la miscelazione con altri medicinali. Non somministrare mai come iniezione endovenosa rapida o in bolo.
• Nelle reazioni correlate all’infusione lievi o moderate (grado 1 o 2), rallentare la velocità di quell’infusione e mantenere la velocità inferiore per tutte le infusioni successive.

Modifica della dose per reazioni cutanee gravi

Per reazioni cutanee di grado 3 o superiore (gravi o pericolose per la vita):

• Prima comparsa: sospendere 1 o 2 dosi. Se la reazione migliora a un grado inferiore a 3, continuare al 100% della dose originale. Se non si è risolta, interrompere il trattamento.
• Seconda comparsa: sospendere 1 o 2 dosi. Se migliora, continuare all’80% della dose originale; altrimenti interrompere.
• Terza comparsa: sospendere 1 o 2 dosi. Se migliora, continuare al 60% della dose originale; altrimenti interrompere.
• Quarta comparsa: interrompere il trattamento.

Il trattamento deve inoltre essere sospeso o interrotto quando la tossicità cutanea o dei tessuti molli si accompagna a complicanze infiammatorie o infettive gravi o pericolose per la vita.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale ed epatica: sicurezza ed efficacia non sono state studiate e non viene fornita alcuna raccomandazione posologica.
• Anziani: non esistono dati clinici a supporto di un aggiustamento della dose.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per il cancro del colon-retto.

Tracciabilità

Poiché panitumumab è un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

È richiesto lo stato RAS wild-type

Il trattamento non deve iniziare finché non viene dimostrato che il tumore è wild-type per KRAS e NRAS (esoni 2, 3 e 4). Panitumumab con chemioterapia a base di oxaliplatino è controindicato in caso di stato RAS mutato o sconosciuto.

Reazioni cutanee e tossicità dei tessuti molli

Le reazioni cutanee sono un effetto farmacologico degli inibitori di EGFR e si verificano in quasi tutti i pazienti (circa il 94%). L’eruzione cutanea è più comune sul viso, sulla parte superiore del torace e sul dorso, ma può diffondersi agli arti; la paronichia si accompagna a gonfiore delle pieghe ungueali. Dopo la commercializzazione sono stati segnalati rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. I pazienti con gravi reazioni cutanee o tossicità dei tessuti molli devono essere monitorati per complicanze infiammatorie o infettive, tra cui cellulite e fascite necrotizzante, e trattati tempestivamente. La gestione dipende dalla gravità e può comprendere un idratante, una protezione solare (SPF superiore a 15, UVA e UVB), una crema steroidea topica non più forte dell’idrocortisone all’1% e/o antibiotici orali come la doxiciclina. I pazienti devono usare protezione solare e cappelli e limitare l’esposizione al sole, perché la luce solare può peggiorare le reazioni. Può essere loro consigliato di applicare idratante e protezione solare su viso, mani, piedi, collo, schiena e torace ogni mattina, e lo steroide topico sulle stesse aree ogni sera.

Reazioni correlate all’infusione e ipersensibilità tardiva

Se durante un’infusione o in qualsiasi momento successivo si verifica una reazione grave o pericolosa per la vita (ad esempio broncospasmo, angioedema, ipotensione, necessità di trattamento parenterale o anafilassi), Vectibix deve essere interrotto definitivamente. I pazienti devono essere informati che l’ipersensibilità può comparire oltre 24 ore dopo un’infusione e di contattare il medico se compaiono sintomi di ipersensibilità.

Alterazioni elettrolitiche

Il magnesio sierico può diminuire progressivamente, portando in alcuni pazienti a ipomagnesiemia grave (grado 4). Il magnesio, e il calcio che lo accompagna, devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in seguito, fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento, con reintegrazione secondo necessità. Gli altri elettroliti, compreso il potassio, devono essere monitorati e reintegrati nello stesso modo.

Diarrea e insufficienza renale acuta

È stata osservata insufficienza renale acuta in pazienti con diarrea grave e disidratazione. I pazienti con diarrea grave devono essere invitati a consultare urgentemente un operatore sanitario.

Complicanze polmonari

È stata segnalata malattia polmonare interstiziale, fatale e non fatale, principalmente in pazienti giapponesi. Se i sintomi polmonari compaiono all’improvviso o peggiorano, interrompere Vectibix e indagare tempestivamente; se viene diagnosticata una malattia polmonare interstiziale, interrompere definitivamente. I pazienti con polmonite interstiziale o fibrosi polmonare sono stati esclusi dagli studi e il medicinale è controindicato in questi pazienti; in caso di anamnesi di queste condizioni, il beneficio deve essere attentamente valutato rispetto al rischio.

Reazioni oculari

Sono state segnalate cheratite grave e cheratite ulcerativa, che possono portare a perforazione corneale. I pazienti con infiammazione oculare acuta o in peggioramento, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare e/o occhio rosso devono essere inviati tempestivamente a un oculista. Se viene confermata una cheratite ulcerativa, Vectibix deve essere sospeso o interrotto; se viene diagnosticata una cheratite, devono essere valutati i benefici e i rischi della prosecuzione. Usare cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. Anche l’uso di lenti a contatto è un fattore di rischio.

Associazioni da evitare

Non associare Vectibix a chemioterapia IFL o a chemioterapia contenente bevacizumab. L’associazione con chemioterapia contenente oxaliplatino è controindicata in caso di stato RAS mutato o sconosciuto. Vedere «Interazioni farmacologiche».

Performance status ed età

Nei pazienti con performance status ECOG 2, il beneficio e il rischio devono essere valutati prima di iniziare Vectibix con la chemioterapia, perché in questo gruppo non è stato documentato un rapporto beneficio-rischio positivo. Nei pazienti anziani (65 anni o più), sicurezza ed efficacia non sono risultate diverse in monoterapia, ma sono state segnalate più reazioni gravi con FOLFIRI o FOLFOX rispetto alla sola chemioterapia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, EGFR è coinvolto nello sviluppo prenatale e le IgG umane attraversano la placenta, per cui Vectibix può causare danni al feto. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose. Se viene usato in gravidanza, o se una gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio di perdita della gravidanza o di danni al feto.
• Allattamento: non è noto se panitumumab passi nel latte materno, ma le IgG umane lo fanno. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: nelle scimmie sono stati osservati effetti reversibili sul ciclo mestruale e una ridotta fertilità femminile. Panitumumab può influire sulla capacità di una donna di restare incinta.

Sodio

Ogni ml di concentrato contiene 3,45 mg di sodio, equivalenti allo 0,17% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g raccomandata dall’OMS per un adulto.

Effetto sulla guida

Vectibix può avere un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con sintomi correlati al trattamento che compromettono la vista e/o la capacità di concentrarsi e di reagire non devono guidare né usare macchinari finché l’effetto non si è attenuato.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Vectibix è un prodotto a catena del freddo: deve essere trasportato e mantenuto a 2–8 °C. La conservazione dopo la diluizione è descritta in «Durata di conservazione».

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Soluzione diluita: Vectibix non contiene conservanti antimicrobici né agenti batteriostatici, pertanto deve essere usato immediatamente dopo la diluizione. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2–8 °C. La soluzione diluita non deve essere congelata.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (allegato II B). Il trattamento è supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale e solo dopo che è stato dimostrato che lo stato RAS del tumore è wild-type. Vectibix viene somministrato per infusione endovenosa in un ospedale o in una clinica, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, come prodotto refrigerato a catena del freddo (2–8 °C).