Панітумумаб

Панітумумаб — рекомбінантне повністю людське моноклональне антитіло класу IgG2, що виробляється в клітинах яєчників китайського хом’ячка. Він зв’язується з високою афінністю та специфічністю з рецептором епідермального фактора росту (EGFR, який також називають HER1 або c-ErbB-1) — трансмембранним глікопротеїном із родини рецепторних тирозинкіназ I типу. EGFR забезпечує ріст клітин у нормальних епітеліальних тканинах, зокрема у шкірі та волосяних фолікулах, і експресується на багатьох пухлинних клітинах, зокрема клітинах товстої та прямої кишки.

Механізм дії

• Блокада рецептора: панітумумаб зв’язується з ліганд-зв’язувальним доменом EGFR і конкурує з природними лігандами рецептора. Він пригнічує автофосфорилювання рецептора, індуковане всіма відомими лігандами EGFR, а отже й активацію пов’язаних із рецептором кіназ.
• Наступні ефекти: зв’язування призводить до інтерналізації рецептора, пригнічення росту клітин, індукції апоптозу та зниження вироблення інтерлейкіну 8 і фактора росту ендотелію судин.
• Роль RAS: KRAS і NRAS — близькоспоріднені ГТФ-зв’язувальні білки, які активуються сигнальним шляхом EGFR та сприяють проліферації клітин, їх виживанню та росту нових кровоносних судин. Активувальні мутації RAS часто трапляються в пухлинах людини. Така мутація всередині ракової клітини може підтримувати ці шляхи в активному стані попри блокаду EGFR, що пояснює резистентність до інгібіторів EGFR і те, чому лікують лише пухлини з RAS дикого типу.
• Доклінічна активність: in vitro та на тваринах панітумумаб пригнічував ріст і виживання пухлинних клітин, що експресують EGFR, і не мав протипухлинної дії в ксенографтах без EGFR. Додавання його до променевої терапії, хіміотерапії чи інших таргетних препаратів посилювало протипухлинну дію в дослідженнях на тваринах.
• Ефекти з боку шкіри: оскільки EGFR підтримує також ріст нормальної шкіри та волосяних фолікулів, шкірні реакції є фармакологічним ефектом інгібіторів EGFR.

Фармакокінетика

• Нелінійна кінетика: після одноразових 1-годинних інфузій експозиція (AUC) зростала більше, ніж пропорційно дозі, а кліренс знижувався з 30,6 до 4,6 мл/кг/добу при збільшенні дози з 0,75 до 9 мг/кг. При дозах понад 2 мг/кг AUC зростає приблизно пропорційно дозі.
• Рівноважний стан: при рекомендованій дозі 6 мг/кг кожні 2 тижні у вигляді 1-годинної інфузії рівноважний стан досягається до третьої інфузії. Середні (± СВ) пікова та залишкова концентрації становлять 213 ± 59 і 39 ± 14 мкг/мл, AUC за інтервал між введеннями — 1 306 ± 374 мкг·доба/мл, а кліренс — 4,9 ± 1,4 мл/кг/добу.
• Виведення: період напіввиведення становить близько 7,5 доби (діапазон від 3,6 до 10,9 доби).
• Особливі групи пацієнтів: популяційний аналіз не виявив очевидного впливу на фармакокінетику віку (21–88 років), статі, раси, функції печінки, функції нирок, хіміотерапії, що проводилася, або інтенсивності фарбування EGFR у пухлинних клітинах (1+, 2+, 3+). Клінічних досліджень фармакокінетики при порушенні функції нирок чи печінки не проводили.

Vectibix показаний дорослим із метастатичним колоректальним раком (мКРР) з RAS дикого типу:

• Перша лінія: у комбінації з FOLFOX (інфузійний фторурацил, лейковорин і оксаліплатин) або FOLFIRI (фторурацил, лейковорин та іринотекан).
• Друга лінія: у комбінації з FOLFIRI в пацієнтів, які отримували хіміотерапію першої лінії на основі фторпіримідинів (за винятком іринотекану).
• Монотерапія: після неефективності режимів хіміотерапії, що містять фторпіримідини, оксаліплатин та іринотекан.

Дикий тип як KRAS, так і NRAS необхідно підтвердити до початку лікування.

• Тяжка або небезпечна для життя гіперчутливість до панітумумабу чи будь-якої з допоміжних речовин в анамнезі.
• Інтерстиціальний пневмоніт або легеневий фіброз.
• Поєднання з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, у пацієнтів із мКРР з мутантним RAS або з невідомим статусом RAS при мКРР.

Шкірні реакції виникають приблизно в 94 % пацієнтів (аналіз усіх пацієнтів із мКРР у дослідженнях, які отримували панітумумаб окремо або з хіміотерапією, n = 2 224). Більшість із них легкого або середнього ступеня тяжкості; 23 % тяжкі (ступінь 3) і менше 1 % небезпечні для життя (ступінь 4). Реакції, про які повідомляли щонайменше в 20 % пацієнтів: діарея (46 %), нудота (39 %), блювання (26 %), запор (23 %), біль у животі (23 %), втома (35 %), гарячка (21 %), зниження апетиту (30 %), пароніхія (20 %), висип (47 %), акнеподібний дерматит (39 %), свербіж (36 %), еритема (33 %) та суха шкіра (21 %).

Дуже часті (≥1/10): кон’юнктивіт, пароніхія; анемія; гіпокаліємія, гіпомагніємія, зниження апетиту; безсоння; задишка, кашель; діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит, запор; акнеподібний дерматит, висип, еритема, свербіж, суха шкіра, тріщини шкіри, акне, алопеція; біль у спині; втома, гарячка, астенія, запалення слизових оболонок, периферичні набряки; зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): пустульозний висип, целюліт, інфекція сечовивідних шляхів, фолікуліт, локалізована інфекція; лейкопенія; гіперчутливість; гіпокальціємія, зневоднення, гіперглікемія, гіпофосфатемія; тривожність; головний біль, запаморочення; блефарит, ріст вій, посилене сльозовиділення, гіперемія ока, сухість очей, свербіж очей, подразнення очей; тахікардія; тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи; тромбоемболія легеневої артерії, носова кровотеча; ректальна кровотеча, сухість у роті, диспепсія, афтозна виразка, хейліт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; виразка шкіри, лущення шкіри, ексфоліативний висип, дерматит, папульозний, свербіжний, еритематозний, генералізований, плямистий і макулопапульозний висип, ураження шкіри, шкірна токсичність, струп, гіпертрихоз, ламкість нігтів, захворювання нігтів, гіпергідроз, синдром долонно-підошовної еритродизестезії; біль у кінцівках; біль у грудях, біль, озноб; зниження рівня магнію в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інфекція ока, інфекція повіки; анафілактична реакція; виразковий кератит, кератит, подразнення повіки; ціаноз; інтерстиціальне захворювання легень, бронхоспазм, сухість у носі; потріскані губи, сухість губ; токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, некроз шкіри, ангіоневротичний набряк, гірсутизм, врослий ніготь, оніхолізис; інфузійна реакція.

У таблиці SmPC немає категорій «рідкісні» та «частота невідома». Некроз шкіри, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і виразковий кератит наведено за постмаркетинговими повідомленнями, а їхню категорію частоти оцінено за верхньою межею довірчого інтервалу (не більше приблизно 0,13 %).

Важливі серйозні реакції:

• Шкіра та м’які тканини: після тяжких шкірних реакцій (зокрема стоматиту) розвивалися інфекційні ускладнення, як-от сепсис, целюліт, некротизувальний фасциїт і абсцеси, що потребували дренування, у рідкісних випадках із летальним наслідком. Медіана часу до першого шкірного симптому становила 10 днів, а медіана часу до одужання після останньої дози — 31 день.
• Інфузійні реакції: близько 1 % пацієнтів (0,3 % тяжкі). Після виходу на ринок повідомляли про серйозні реакції, у рідкісних випадках летальні. Реакції гіперчутливості можуть виникати й більш ніж через 24 години після інфузії, зокрема один летальний випадок ангіоневротичного набряку.
• Діарея: тяжка (ступінь 3–4) у 2 % пацієнтів при монотерапії та в 16 % при комбінованому лікуванні. У пацієнтів із діареєю та зневодненням повідомляли про гостру ниркову недостатність.
• Очі, легені та електроліти: кератит і виразковий кератит, які можуть призвести до перфорації рогівки; інтерстиціальне захворювання легень, летальне й нелетальне; та тяжка (ступінь 4) гіпомагніємія.
• З хіміотерапією: гіпомагніємія, діарея та стоматит траплялися частіше, ніж при застосуванні самого панітумумабу, але рідко призводили до припинення лікування. У літніх пацієнтів серйозні реакції траплялися частіше при застосуванні FOLFIRI (45 % проти 32 %) або FOLFOX (52 % проти 37 %) разом із панітумумабом, ніж при самій хіміотерапії; основними були діарея, зневоднення та тромбоемболія легеневої артерії.

• Іринотекан: панітумумаб не змінював фармакокінетику іринотекану чи його активного метаболіту SN-38, а режими, що містять іринотекан (IFL або FOLFIRI), не впливали на панітумумаб у порівнянні між дослідженнями.
• Хіміотерапія IFL (болюсний фторурацил, лейковорин та іринотекан): не комбінувати через високу частоту тяжкої діареї.
• Хіміотерапія, що містить бевацизумаб: не комбінувати. Спостерігали підвищену токсичність і випадки смерті, коротшу виживаність без прогресування та більше випадків тромбоемболії легеневої артерії, інфекцій (переважно шкірного походження), діареї, порушень електролітного балансу, нудоти, блювання та зневоднення.
• Хіміотерапія, що містить оксаліплатин: протипоказана пацієнтам із мКРР з мутантним RAS або невідомим статусом RAS, оскільки виживаність без прогресування та загальна виживаність були коротшими при застосуванні панітумумабу разом із FOLFOX у пухлинах з мутантним RAS.

Лікування має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Перед початком лікування досвідчена лабораторія має підтвердити дикий тип RAS (KRAS і NRAS, екзони 2, 3 і 4) за допомогою валідованих методів дослідження. Якщо Vectibix застосовують із FOLFOX, дослідження бажано проводити в лабораторії, яка бере участь у програмі зовнішнього контролю якості визначення RAS, або ж дикий тип слід підтвердити повторним дослідженням.

Рекомендована доза

• 6 мг/кг маси тіла один раз на два тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії за допомогою інфузійного насоса.
• Розвести в розчині натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) до кінцевої концентрації не більше 10 мг/мл (див. розділ 6.6 SmPC).
• Вводити через лінійний фільтр із низьким зв’язуванням білків 0,2 або 0,22 мкм, через периферичний венозний доступ або постійний катетер. Інфузія триває близько 60 хвилин; якщо першу інфузію добре переносять, наступні можна проводити за 30–60 хвилин. Дози понад 1 000 мг слід вводити приблизно за 90 хвилин.
• Промити лінію розчином натрію хлориду до та після введення, щоб уникнути змішування з іншими лікарськими засобами. Ніколи не вводити внутрішньовенно струминно чи болюсно.
• При легких або помірних (ступінь 1 або 2) інфузійних реакціях знизити швидкість цієї інфузії та зберігати знижену швидкість під час усіх наступних інфузій.

Зміна дози при тяжких шкірних реакціях

При шкірних реакціях ступеня 3 або вище (тяжких чи небезпечних для життя):

• Перша поява: пропустити 1 або 2 дози. Якщо реакція зменшилася до ступеня нижче 3, продовжити лікування в 100 % вихідної дози. Якщо відновлення не відбулося, припинити лікування.
• Друга поява: пропустити 1 або 2 дози. Якщо реакція зменшилася, продовжити лікування в 80 % вихідної дози; в іншому разі припинити.
• Третя поява: пропустити 1 або 2 дози. Якщо реакція зменшилася, продовжити лікування в 60 % вихідної дози; в іншому разі припинити.
• Четверта поява: припинити лікування.

Лікування слід також призупинити або припинити, якщо шкірна токсичність або токсичність для м’яких тканин супроводжується тяжкими чи небезпечними для життя запальними або інфекційними ускладненнями.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова та печінкова недостатність: безпеку й ефективність не вивчали, рекомендацій щодо дози немає.
• Особи літнього віку: клінічних даних, які підтверджують потребу в корекції дози, немає.
• Діти та підлітки: при колоректальному раку немає відповідного застосування в педіатричній популяції.

Простежуваність

Оскільки панітумумаб є біологічним лікарським засобом, назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко записувати.

Потрібен статус RAS дикого типу

Лікування не можна починати, доки не доведено, що пухлина належить до дикого типу за KRAS і NRAS (екзони 2, 3 і 4). Панітумумаб із хіміотерапією на основі оксаліплатину протипоказаний при мутантному або невідомому статусі RAS.

Шкірні реакції та токсичність для м’яких тканин

Шкірні реакції є фармакологічним ефектом інгібіторів EGFR і виникають майже в усіх пацієнтів (близько 94 %). Висип найчастіше з’являється на обличчі, верхній частині грудей і спині, але може поширюватися на кінцівки; пароніхія супроводжується набряком навколонігтьових валиків. Після виходу на ринок повідомляли про рідкісні випадки синдрому Стівенса — Джонсона та токсичного епідермального некролізу. За пацієнтами з тяжкими шкірними реакціями або токсичністю для м’яких тканин слід спостерігати для виявлення запальних чи інфекційних ускладнень, зокрема целюліту та некротизувального фасциїту, і негайно їх лікувати. Тактика залежить від тяжкості та може включати зволожувальний засіб, сонцезахисний засіб (SPF вище 15, захист від UVA та UVB), топічний стероїдний крем не сильніший за 1 % гідрокортизону та/або пероральні антибіотики, як-от доксициклін. Пацієнтам слід користуватися сонцезахисними засобами, носити головні убори й обмежувати перебування на сонці, оскільки сонячне світло може посилити реакції. Їм можна рекомендувати щоранку наносити зволожувальний і сонцезахисний засіб на обличчя, кисті, стопи, шию, спину та груди, а топічний стероїд — на ті самі ділянки щовечора.

Інфузійні реакції та відстрочена гіперчутливість

Якщо під час інфузії або в будь-який час після неї виникає тяжка або небезпечна для життя реакція (наприклад, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, потреба в парентеральному лікуванні чи анафілаксія), застосування Vectibix необхідно припинити назавжди. Пацієнтів слід попередити, що гіперчутливість може виникнути більш ніж через 24 години після інфузії та що за появи симптомів гіперчутливості їм слід звернутися до лікаря.

Порушення електролітного балансу

Рівень магнію в сироватці може прогресивно знижуватися, що в деяких пацієнтів призводить до тяжкої (ступінь 4) гіпомагніємії. Магній і супутній йому кальцій слід перевіряти до початку лікування та періодично після нього — до 8 тижнів після закінчення лікування, за потреби з поповненням. Інші електроліти, зокрема калій, слід контролювати й поповнювати так само.

Діарея та гостра ниркова недостатність

У пацієнтів із тяжкою діареєю та зневодненням спостерігали гостру ниркову недостатність. Пацієнтам із тяжкою діареєю слід повідомити, що потрібно негайно звернутися до медичного працівника.

Легеневі ускладнення

Повідомляли про інтерстиціальне захворювання легень, летальне й нелетальне, переважно в японських пацієнтів. Якщо легеневі симптоми виникають раптово або посилюються, слід перервати застосування Vectibix і негайно провести обстеження; якщо діагностовано інтерстиціальне захворювання легень, препарат слід скасувати назавжди. Пацієнтів з інтерстиціальним пневмонітом або легеневим фіброзом було виключено з досліджень, і препарат їм протипоказаний; за наявності таких станів в анамнезі користь необхідно ретельно зіставити з ризиком.

Реакції з боку очей

Повідомляли про тяжкий кератит і виразковий кератит, які можуть призводити до перфорації рогівки. Пацієнтів з гострим або таким, що посилюється, запаленням ока, сльозотечею, світлочутливістю, нечітким зором, болем в очах та/або почервонінням ока слід негайно направити до офтальмолога. Якщо підтверджено виразковий кератит, застосування Vectibix слід перервати або припинити; якщо діагностовано кератит, слід зіставити користь і ризики продовження лікування. Слід бути обережними в пацієнтів із кератитом, виразковим кератитом або вираженою сухістю очей в анамнезі. Носіння контактних лінз також є фактором ризику.

Комбінації, яких слід уникати

Не слід комбінувати Vectibix із хіміотерапією IFL або з хіміотерапією, що містить бевацизумаб. Комбінація з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, протипоказана при мутантному або невідомому статусі RAS. Див. розділ «Лікарські взаємодії».

Функціональний стан і вік

У пацієнтів із функціональним статусом ECOG 2 перед початком застосування Vectibix із хіміотерапією слід оцінити користь і ризик, оскільки в цій групі позитивне співвідношення користі та ризику не було документально підтверджено. У літніх пацієнтів (65 років і старше) безпека й ефективність при монотерапії не відрізнялися, але при застосуванні FOLFIRI або FOLFOX повідомляли про більшу кількість серйозних реакцій, ніж при самій хіміотерапії.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: адекватних даних немає. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, EGFR бере участь у пренатальному розвитку, а людський IgG проникає крізь плаценту, тому Vectibix може завдати шкоди плоду. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належну контрацепцію під час лікування та протягом 2 місяців після останньої дози. Якщо препарат застосовують під час вагітності або вагітність настає під час лікування, пацієнтку слід попередити про ризик втрати вагітності чи шкоди для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає панітумумаб у грудне молоко, але людський IgG проникає. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування та протягом 2 місяців після останньої дози.
• Фертильність: у мавп спостерігали оборотні впливи на менструальний цикл і зниження жіночої фертильності. Панітумумаб може впливати на здатність жінки завагітніти.

Натрій

Кожен мл концентрату містить 3,45 мг натрію, що відповідає 0,17 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання, яка становить 2 г для дорослого.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Vectibix може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із симптомами, пов’язаними з лікуванням, які впливають на зір та/або на здатність концентруватися й реагувати, не слід керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами, доки ефект не минеться.

Зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Флакон зберігати в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Vectibix — продукт холодового ланцюга: його необхідно транспортувати та зберігати за температури 2–8 °C. Зберігання після розведення описано в розділі «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Розведений розчин: Vectibix не містить антимікробних консервантів або бактеріостатичних засобів, тому його слід використовувати одразу після розведення. Якщо цього не зроблено, час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача і не повинні перевищувати 24 годин за температури 2–8 °C. Розведений розчин не можна заморожувати.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним рецептом (додаток II B). Лікування проводиться під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії, і лише після того, як доведено, що RAS пухлини належить до дикого типу. Vectibix вводять внутрішньовенною інфузією в лікарні або клініці, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, як охолоджуваний продукт холодового ланцюга (2–8 °C).