Ácido pamidrónico

O pamidronato dissódico é um potente inibidor da reabsorção óssea osteoclástica. Liga-se fortemente aos cristais de hidroxiapatite do osso e inibe in vitro tanto a formação como a dissolução desses cristais. É um bifosfonato azotado de segunda geração.

Mecanismo de ação

• Ligação ao osso: a inibição da reabsorção osteoclástica no organismo pode dever-se, pelo menos em parte, à ligação do fármaco ao mineral do osso.
• Precursores dos osteoclastos: o pamidronato suprime o acesso dos precursores dos osteoclastos ao osso. O efeito antirreabsortivo local e direto do bifosfonato ligado ao osso parece ser o principal modo de ação in vitro e in vivo.
• No interior do osteoclasto: libertados do osso durante a reabsorção, os bifosfonatos azotados são captados pelos osteoclastos e inibem a via do mevalonato (farnesil difosfato sintase). Isto impede a prenilação de proteínas de ligação ao GTP, como a Rap1, perturba a função dos osteoclastos e conduz à apoptose.
• Osteólise tumoral: em estudos experimentais, o pamidronato inibiu a osteólise induzida por tumores quando administrado antes da inoculação ou do transplante de células tumorais ou ao mesmo tempo que estes.
• Hipercalcemia maligna: as alterações bioquímicas são uma descida do cálcio e do fosfato séricos e, secundariamente, uma redução da excreção urinária de cálcio, fosfato e hidroxiprolina. Ao controlar a hipercalcemia, o pamidronato melhora a taxa de filtração glomerular e reduz a creatinina sérica elevada na maioria dos doentes.
• Efeito clínico: em ensaios em doentes com cancro da mama em quimioterapia com metástases ósseas predominantemente líticas, e no mieloma múltiplo em estádio III com lesões osteolíticas, o pamidronato preveniu ou atrasou os acontecimentos ósseos (hipercalcemia, fraturas, radioterapia, cirurgia óssea, compressão da medula espinhal) e reduziu a dor óssea.

Farmacocinética

• Absorção: o pamidronato é administrado por perfusão intravenosa, pelo que a absorção é completa no final da perfusão.
• Distribuição: as concentrações plasmáticas aumentam rapidamente quando a perfusão começa e diminuem rapidamente quando termina; a semivida plasmática aparente é de cerca de 0,8 horas. O estado estacionário aparente é atingido com perfusões superiores a 2–3 horas. Uma perfusão de 60 mg durante 1 hora originou concentrações plasmáticas máximas de cerca de 10 nmol/ml, e a depuração plasmática aparente é de cerca de 180 ml/min. Aproximadamente a mesma percentagem de cada dose é retida no organismo, pelo que a acumulação no osso depende apenas da dose cumulativa total e não da capacidade do osso. Cerca de 54% liga-se às proteínas plasmáticas, uma proporção que aumenta quando as concentrações de cálcio são anormalmente elevadas.
• Metabolismo: o pamidronato não parece ser eliminado por biotransformação.
• Eliminação: cerca de 20–55% da dose é recuperada na urina em 72 horas como pamidronato inalterado, e o resto é retido no organismo. A proporção retida não depende da dose (15–180 mg) nem da velocidade de perfusão (1,25–60 mg/h). A eliminação urinária é biexponencial, com semividas aparentes de cerca de 1,6 e 27 horas; a depuração renal aparente é de cerca de 54 ml/min e tende a acompanhar a depuração da creatinina.
• Populações especiais: como o pamidronato é excretado inalterado principalmente pelo rim, as reações adversas renais podem ser mais prováveis no compromisso renal. Os estudos farmacocinéticos indicam que não é necessário ajuste da dose no compromisso renal ligeiro ou moderado nem no compromisso hepático ligeiro a moderado (ver Administração e posologia).

• Hipercalcemia maligna: tratamento da hipercalcemia induzida por tumores.
• Prevenção de complicações ósseas: fraturas patológicas, compressão espinhal, radioterapia ou cirurgia óssea e hipercalcemia, em doentes com cancro da mama e metástases ósseas ou com mieloma múltiplo e lesões ósseas, além do tratamento específico do tumor.

• Hipersensibilidade ao pamidronato, a outros bifosfonatos ou a qualquer um dos excipientes.

As reações adversas são geralmente ligeiras e de curta duração. As mais frequentes são a hipocalcemia assintomática, a febre e os sintomas gripais (um aumento da temperatura corporal de 1–2 °C que pode durar até 48 horas e que geralmente se resolve sem tratamento); as reações gripais agudas geralmente ocorrem apenas com a primeira perfusão. A hipocalcemia sintomática é frequente, pode ocorrer inflamação dos tecidos moles no local da perfusão, especialmente com doses mais elevadas, e foi notificada ocasionalmente osteonecrose, que afeta primeiro a mandíbula. Muitas das reações podem estar relacionadas com a doença subjacente.

Muito frequentes (≥1/10): hipocalcemia; hipofosfatemia; febre e sintomas gripais, por vezes com mal-estar, arrepios, fadiga e rubor.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia, trombocitopenia, linfocitopenia; hipocaliemia, hipomagnesemia; hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania), cefaleia, insónia, sonolência; conjuntivite; hipertensão; náuseas, vómitos, anorexia, dor abdominal, diarreia, obstipação, gastrite; erupção cutânea; dor óssea transitória, artralgia, mialgia, dor generalizada; reação no local da perfusão (dor, vermelhidão, tumefação, induração, flebite, tromboflebite); aumento da creatinina sérica.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reações alérgicas e anafiláticas, broncospasmo (dispneia), angioedema; convulsões, agitação, tonturas, letargia; uveíte (irite, iridociclite); hipotensão; dispepsia; prurido; cãibras musculares; osteonecrose; insuficiência renal aguda; testes da função hepática anormais, aumento da ureia sérica.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): glomerulosclerose segmentar focal, incluindo a variante colapsante; síndrome nefrótico.

Muito raros (<1/10 000): reativação de herpes simplex e herpes zoster; leucopenia; choque anafilático; hipercaliemia, hipernatremia; confusão, alucinações visuais; esclerite, episclerite, xantopsia; osteonecrose do canal auditivo externo (um efeito de classe dos bifosfonatos); insuficiência ventricular esquerda (dispneia, edema pulmonar) e insuficiência cardíaca congestiva (edema) devidas a sobrecarga de líquidos; síndrome de dificuldade respiratória do adulto, doença pulmonar intersticial; hematúria, agravamento de doença renal preexistente, afeções tubulares renais, nefrite tubulointersticial, glomerulonefropatia.

Desconhecido: pseudotumor cerebral; inflamação orbitária; fibrilhação auricular; osteonecrose da mandíbula.

As reações graves importantes são a lesão renal, a osteonecrose da mandíbula e do canal auditivo externo, a anafilaxia e a sobrecarga de líquidos. A osteonecrose da mandíbula foi notificada principalmente em doentes com cancro tratados com inibidores da reabsorção óssea, muitos dos quais também recebiam quimioterapia e corticosteroides e tinham sinais de infeção local, incluindo osteomielite; a maioria das notificações seguiu-se a extrações dentárias ou outros procedimentos dentários. Num ensaio que comparou o pamidronato 90 mg com o ácido zoledrónico 4 mg, foi notificada fibrilhação auricular em 2,2% (12/556) do grupo do pamidronato e em 0,5% (3/563) do grupo do ácido zoledrónico; o mecanismo é desconhecido.

• Outros bifosfonatos, outros agentes anti-hipercalcémicos e calcitonina: a sua utilização em conjunto poderia causar hipocalcemia com sintomas clínicos (parestesia, tetania, hipotensão). O pamidronato não deve ser administrado com outros bifosfonatos, e outros agentes redutores do cálcio administrados com ele poderiam causar hipocalcemia significativa. Na hipercalcemia grave, o pamidronato foi combinado com êxito com calcitonina e mitramicina para acelerar e reforçar o efeito redutor do cálcio.
• Medicamentos nefrotóxicos: utilizar com precaução.
• Medicamentos antiangiogénicos: utilizar com precaução, porque foi observada uma incidência mais elevada de osteonecrose da mandíbula em doentes tratados com ambos.
• Talidomida: no mieloma múltiplo, o risco de compromisso renal pode aumentar quando o pamidronato é combinado com talidomida.
• Medicamentos antitumorais: o pamidronato foi administrado com a maioria deles sem interações significativas.
• Cintigrafia óssea: como o pamidronato é captado pelo osso, poderia teoricamente interferir com a cintigrafia óssea.

O pamidronato destina-se apenas a perfusão intravenosa e nunca deve ser administrado como injeção em bólus. A solução tem de ser diluída antes da utilização e perfundida lentamente; a compatibilidade e a estabilidade em utilização são abordadas em Prazo de validade. Os doentes devem receber o folheto informativo e o cartão de recordação do doente.

Perfusão

• A velocidade de perfusão nunca deve exceder 60 mg por hora (1 mg/min), e a concentração de pamidronato dissódico na solução para perfusão não deve exceder 90 mg em 250 ml.
• Em doentes com compromisso renal estabelecido ou suspeito, como os que têm hipercalcemia maligna ou mieloma múltiplo, a velocidade não deve exceder 22 mg por hora.
• Para minimizar as reações locais, a cânula deve ser colocada cuidadosamente numa veia relativamente grande.
• Uma dose única de 90 mg é normalmente administrada como uma perfusão de 2 horas em 250 ml de solução para perfusão. No mieloma múltiplo e na hipercalcemia maligna, recomenda-se um máximo de 90 mg em 500 ml durante 4 horas.

Hipercalcemia maligna

• Reidratar com solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v antes e durante o tratamento.
• A dose total por ciclo de tratamento depende do cálcio sérico inicial. Os intervalos aplicam-se a valores não corrigidos e também a valores corrigidos para o soro ou a albumina em doentes reidratados:
  • até 3,0 mmol/l (até 12,0 mg%): 15–30 mg;
  • 3,0–3,5 mmol/l (12,0–14,0 mg%): 30–60 mg;
  • 3,5–4,0 mmol/l (14,0–16,0 mg%): 60–90 mg;
  • acima de 4,0 mmol/l (acima de 16,0 mg%): 90 mg.
• A dose total pode ser administrada numa perfusão ou em várias perfusões ao longo de 2–4 dias consecutivos. A dose máxima por ciclo de tratamento é de 90 mg, tanto para o primeiro ciclo como para os ciclos repetidos.
• O cálcio sérico geralmente desce de forma significativa em 24–48 horas e normaliza em 3–7 dias. Se o cálcio normal não for atingido nesse período, pode ser administrada uma dose adicional. A duração da resposta varia e o tratamento pode ser repetido quando a hipercalcemia regressa; a experiência clínica sugere que a eficácia pode diminuir à medida que aumenta o número de tratamentos.

Complicações ósseas

• Mieloma múltiplo em estádio III: 90 mg a cada 4 semanas.
• Lesões osteolíticas com metástases ósseas de cancro da mama: 90 mg a cada 4 semanas. As doses também podem ser administradas a cada 3 semanas para coincidir com a quimioterapia.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro (depuração da creatinina 61–90 ml/min) ou moderado (30–60 ml/min), mas a velocidade de perfusão não deve exceder 90 mg em 4 horas (cerca de 22 mg por hora). O pamidronato não deve ser administrado no compromisso grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min), a menos que uma hipercalcemia maligna potencialmente fatal faça com que o benefício supere o risco. A creatinina sérica deve ser verificada antes de cada dose. Em doentes tratados por metástases ósseas ou mieloma múltiplo que apresentem deterioração clara da função renal, o tratamento deve ser suspenso até a função renal voltar a situar-se dentro de 10% do valor inicial. No ensaio clínico em que se baseia esta recomendação, a deterioração significou um aumento de 0,5 mg/dl em doentes com creatinina inicial normal, ou de 1,0 mg/dl em doentes com creatinina inicial anormal.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado. O pamidronato não foi estudado no compromisso hepático grave, pelo que não é possível fazer uma recomendação específica.
• Crianças e adolescentes: não existe experiência clínica abaixo dos 18 anos.

Supervisão, hidratação e monitorização

O pamidronato deve ser administrado sob a supervisão de um médico com equipamento para monitorizar os efeitos clínicos e bioquímicos. Pode causar irritação ocular. Nunca deve ser administrado em bólus, devido ao risco de reações locais graves e tromboflebite. No tratamento inicial da hipercalcemia maligna, a reidratação intravenosa para manter o débito urinário é essencial, mas deve evitar-se a sobre-hidratação, especialmente em doentes a tomar diuréticos. Em doentes com doença cardíaca, especialmente idosos, soro fisiológico adicional pode causar insuficiência cardíaca, e a febre (sintomas gripais) pode contribuir para isso. O cálcio e o fosfato séricos têm de ser monitorizados de perto após o início. Os doentes que foram submetidos a cirurgia da tiroide podem ser especialmente propensos a hipocalcemia por hipoparatiroidismo relativo. Os doentes com anemia, leucopenia ou trombocitopenia precisam de hemogramas regulares.

Toxicidade renal

Os bifosfonatos, incluindo o pamidronato, estão associados a toxicidade renal que se manifesta como função renal alterada e possível insuficiência renal. Após uma primeira dose ou uma dose única, foram descritas deterioração renal, progressão para insuficiência renal e diálise. Se a função renal piorar durante o tratamento, a perfusão deve ser interrompida. O compromisso renal, incluindo insuficiência renal, também foi notificado após tratamento prolongado no mieloma múltiplo, mas estavam presentes progressão da doença ou outras complicações, pelo que a relação causal não está demonstrada. As doses únicas não devem exceder 90 mg e a velocidade de perfusão recomendada tem de ser respeitada. A creatinina sérica, o azoto ureico no sangue e o estado clínico da função renal devem ser avaliados antes de cada dose, especialmente em doentes com perfusões frequentes durante muito tempo e naqueles com doença renal ou tendência para disfunção renal, como o mieloma múltiplo ou a hipercalcemia maligna. O balanço hídrico (débito urinário, pesagens diárias) também deve ser vigiado de perto.

Compromisso hepático

O pamidronato não foi estudado no compromisso hepático grave, pelo que não é possível fazer uma recomendação específica.

Cálcio e vitamina D

Os doentes com metástases ósseas predominantemente líticas ou com mieloma múltiplo, que estão em risco de deficiência de cálcio e vitamina D, devem receber suplementos orais de cálcio e vitamina D para minimizar o risco de hipocalcemia quando não têm hipercalcemia.

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose da mandíbula foi notificada pouco frequentemente em ensaios clínicos e após a comercialização em doentes que receberam pamidronato.

• O início do tratamento, ou de um novo ciclo, deve ser adiado em doentes com lesões abertas dos tecidos moles da boca por cicatrizar, exceto numa urgência médica.
• Recomendam-se um exame dentário com medicina dentária preventiva adequada e uma avaliação individual do benefício-risco antes do tratamento em doentes com fatores de risco concomitantes.
• Os fatores de risco incluem: a potência do bifosfonato (maior com compostos muito potentes), a via parentérica (maior) e a dose cumulativa; o cancro, as condições concomitantes (anemia, coagulopatias, infeção) e o tabagismo; a quimioterapia concomitante, os medicamentos antiangiogénicos, a radioterapia da cabeça e do pescoço e os corticosteroides; antecedentes de doença dentária, má higiene oral, doença periodontal, procedimentos dentários invasivos como as extrações e próteses dentárias mal ajustadas.
• Todos os doentes devem manter uma boa higiene oral, realizar consultas dentárias regulares e comunicar de imediato qualquer sintoma oral, como dentes soltos, dor, inchaço, feridas que não cicatrizam ou secreções. Durante o tratamento, os procedimentos dentários invasivos só devem ser realizados após ponderação cuidadosa e devem ser evitados perto de uma dose de pamidronato. Os procedimentos dentários podem agravar a osteonecrose da mandíbula, e nenhum dado mostra que a suspensão do bifosfonato reduza o risco nos doentes que necessitam deles.
• O plano para um doente que desenvolva osteonecrose da mandíbula deve ser estabelecido com um dentista ou cirurgião maxilofacial com experiência nesta situação, e deve ser considerada a interrupção temporária do pamidronato até à resolução e à redução dos fatores de risco, sempre que possível.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Foi notificada com os bifosfonatos, principalmente após tratamento prolongado. Os possíveis fatores de risco são o uso de esteroides, a quimioterapia e fatores locais como infeção ou traumatismo. Deve ser considerada em doentes tratados com bifosfonatos com sintomas no ouvido, como infeções crónicas do ouvido.

Dor musculosquelética

Após a comercialização, foram notificadas pouco frequentemente dores ósseas, articulares ou musculares graves e, por vezes, incapacitantes com bifosfonatos, incluindo o pamidronato. O início variou entre um dia e vários meses após o começo do tratamento. A maioria dos doentes melhorou após a suspensão, e em alguns os sintomas regressaram quando o mesmo bifosfonato ou outro foi reiniciado.

Fraturas femorais atípicas

Foram notificadas fraturas atípicas subtrocantéricas e diafisárias do fémur com bifosfonatos, principalmente em doentes sob tratamento prolongado para a osteoporose. Podem ocorrer após traumatismo mínimo ou sem traumatismo, e alguns doentes têm dor na coxa ou na virilha, frequentemente com imagiologia de fratura de stress, semanas a meses antes de uma fratura completa. São frequentemente bilaterais, pelo que o fémur contralateral deve ser examinado, e a cicatrização é frequentemente fraca. Os doentes devem comunicar qualquer dor na coxa, na anca ou na virilha, e deve ser pesquisada uma fratura femoral incompleta. A interrupção do bifosfonato deve ser considerada nos casos suspeitos, com base numa avaliação individual do benefício-risco.

Gravidez e amamentação

• Gravidez: não existem dados clínicos. Não há provas inequívocas de teratogenicidade em animais, mas o pamidronato pode representar um risco para o feto ou o recém-nascido através da sua ação na homeostase do cálcio, e em animais causou defeitos na mineralização óssea, especialmente dos ossos longos, com distorção angular. O risco para os humanos é desconhecido. O pamidronato não deve ser administrado a mulheres grávidas, exceto em caso de hipercalcemia potencialmente fatal.
• Amamentação: uma experiência muito limitada indica níveis de pamidronato no leite materno abaixo do limite de deteção, e a absorção oral é fraca. No entanto, a amamentação não é recomendada durante o tratamento, porque a experiência é limitada e o pamidronato afeta fortemente a mineralização óssea.

Sódio

Cada dose máxima (90 mg) contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, pelo que o medicamento é essencialmente isento de sódio. Se for utilizada solução de cloreto de sódio a 0,9% para o diluir, a dose de sódio recebida será mais elevada.

Efeitos sobre a condução

Podem ocorrer sonolência ou tonturas após a perfusão. Os doentes afetados não devem conduzir, utilizar máquinas potencialmente perigosas nem realizar outras atividades que possam ser perigosas devido à diminuição do estado de alerta.

Não conservar os frascos acima de 25 °C. Para a conservação após diluição, ver Prazo de validade. Os frascos são de vidro transparente, em embalagens de cartão com 1, 4 ou 5 frascos consoante a dosagem e o tamanho; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

3 anos. Após diluição em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de glucose a 5%, foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante 24 horas quando conservada a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, o utilizador é responsável pelos tempos e condições de conservação em utilização, que não devem exceder 24 horas a 2–8 °C.

Apenas com receita médica (Rx). O ácido pamidrónico é administrado por perfusão intravenosa lenta sob a supervisão de um médico com equipamento para monitorizar os efeitos clínicos e bioquímicos, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.