Pamidroninezuur

Pamidronaatdinatrium is een krachtige remmer van de osteoclastische botresorptie. Het bindt sterk aan hydroxyapatietkristallen in het bot en remt in vitro zowel de vorming als het oplossen van deze kristallen. Het is een stikstofhoudend bisfosfonaat van de tweede generatie.

Werkingsmechanisme

• Botbinding: de remming van de osteoclastische resorptie in het lichaam kan, althans gedeeltelijk, te wijten zijn aan binding van het geneesmiddel aan het mineraal van het bot.
• Osteoclastprecursoren: pamidronaat onderdrukt de toegang van osteoclastprecursoren tot het bot. Het lokale, directe antiresorptieve effect van het aan het bot gebonden bisfosfonaat lijkt de belangrijkste werkingswijze te zijn in vitro en in vivo.
• In de osteoclast: stikstofhoudende bisfosfonaten die tijdens de resorptie uit het bot vrijkomen, worden door osteoclasten opgenomen en remmen de mevalonaatroute (farnesyldifosfaatsynthase). Dit voorkomt de prenylering van GTP-bindende eiwitten zoals Rap1, verstoort de functie van osteoclasten en leidt tot apoptose.
• Tumorosteolyse: in experimentele studies remde pamidronaat tumorgeïnduceerde osteolyse wanneer het vóór of gelijktijdig met de inoculatie of transplantatie van tumorcellen werd gegeven.
• Hypercalciëmie bij maligniteit: de biochemische veranderingen zijn een daling van serumcalcium en -fosfaat en, secundair, een vermindering van de uitscheiding van calcium, fosfaat en hydroxyproline in de urine. Door de hypercalciëmie onder controle te brengen, verbetert pamidronaat bij de meeste patiënten de glomerulaire filtratiesnelheid en verlaagt het een verhoogd serumcreatinine.
• Klinisch effect: in studies bij patiënten met borstkanker die chemotherapie kregen met overwegend lytische botmetastasen, en bij multipel myeloom stadium III met osteolytische laesies, voorkwam of vertraagde pamidronaat skeletgerelateerde voorvallen (hypercalciëmie, fracturen, radiotherapie, botchirurgie, ruggenmergcompressie) en verminderde het botpijn.

Farmacokinetiek

• Absorptie: pamidronaat wordt gegeven als intraveneuze infusie, dus de absorptie is aan het einde van de infusie volledig.
• Distributie: de plasmaconcentraties stijgen snel wanneer de infusie begint en dalen snel wanneer deze stopt; de schijnbare plasmahalfwaardetijd bedraagt ongeveer 0,8 uur. Een schijnbare steady state wordt bereikt bij infusies die langer duren dan 2–3 uur. Een infusie van 60 mg gedurende 1 uur gaf maximale plasmaconcentraties van ongeveer 10 nmol/ml, en de schijnbare plasmaklaring bedraagt ongeveer 180 ml/min. Ongeveer hetzelfde percentage van elke dosis blijft in het lichaam achter, zodat de ophoping in het bot alleen afhangt van de totale cumulatieve dosis en niet van de capaciteit van het bot. Ongeveer 54% is gebonden aan plasma-eiwitten, een aandeel dat toeneemt wanneer de calciumconcentraties abnormaal hoog zijn.
• Metabolisme: pamidronaat lijkt niet door biotransformatie te worden geëlimineerd.
• Eliminatie: ongeveer 20–55% van de dosis wordt binnen 72 uur als onveranderd pamidronaat in de urine teruggevonden, de rest blijft in het lichaam achter. Het aandeel dat achterblijft is niet afhankelijk van de dosis (15–180 mg) of de infusiesnelheid (1,25–60 mg/h). De uitscheiding via de urine is biexponentieel, met schijnbare halfwaardetijden van ongeveer 1,6 en 27 uur; de schijnbare renale klaring bedraagt ongeveer 54 ml/min en volgt doorgaans de creatinineklaring.
• Speciale populaties: omdat pamidronaat onveranderd, voornamelijk via de nier, wordt uitgescheiden, kunnen renale bijwerkingen waarschijnlijker zijn bij een nierfunctiestoornis. Farmacokinetische studies wijzen erop dat geen dosisaanpassing nodig is bij een lichte of matige nierfunctiestoornis of bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie Toediening en dosering).

• Hypercalciëmie bij maligniteit: behandeling van tumorgeïnduceerde hypercalciëmie.
• Preventie van botcomplicaties: pathologische fracturen, compressie van de wervelkolom, bestraling of chirurgie van het bot en hypercalciëmie, bij patiënten met borstkanker en botmetastasen of met multipel myeloom en botlaesies, naast specifieke behandeling van de tumor.

• Overgevoeligheid voor pamidronaat, voor andere bisfosfonaten of voor een van de hulpstoffen.

Bijwerkingen zijn meestal licht en van korte duur. De meest voorkomende zijn asymptomatische hypocalciëmie, koorts en griepachtige verschijnselen (een stijging van de lichaamstemperatuur met 1–2 °C die tot 48 uur kan aanhouden en meestal zonder behandeling verdwijnt); de acute griepachtige reacties treden meestal alleen bij het eerste infuus op. Symptomatische hypocalciëmie komt vaak voor, op de infusieplaats kan ontsteking van weke delen optreden, vooral bij hogere doses, en af en toe is osteonecrose gemeld, die eerst de kaak aantast. Veel van de reacties kunnen verband houden met de onderliggende ziekte.

Zeer vaak (≥1/10): hypocalciëmie; hypofosfatemie; koorts en griepachtige verschijnselen, soms met malaise, rillingen, vermoeidheid en blozen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, trombocytopenie, lymfocytopenie; hypokaliëmie, hypomagnesiëmie; symptomatische hypocalciëmie (paresthesie, tetanie), hoofdpijn, slapeloosheid, somnolentie; conjunctivitis; hypertensie; misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, diarree, constipatie, gastritis; huiduitslag; voorbijgaande botpijn, artralgie, myalgie, gegeneraliseerde pijn; reactie op de infusieplaats (pijn, roodheid, zwelling, verharding, flebitis, tromboflebitis); verhoogd serumcreatinine.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): allergische en anafylactische reacties, bronchospasme (dyspneu), angio-oedeem; convulsies, agitatie, duizeligheid, lethargie; uveïtis (iritis, iridocyclitis); hypotensie; dyspepsie; pruritus; spierkrampen; osteonecrose; acuut nierfalen; afwijkende leverfunctietests, verhoogd serumureum.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): focale segmentale glomerulosclerose, waaronder de collapsende variant; nefrotisch syndroom.

Zeer zelden (<1/10.000): reactivering van herpes simplex en herpes zoster; leukopenie; anafylactische shock; hyperkaliëmie, hypernatriëmie; verwardheid, visuele hallucinaties; scleritis, episcleritis, xanthopsie; osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (een klasse-effect van bisfosfonaten); linkerventrikelfalen (dyspneu, longoedeem) en congestief hartfalen (oedeem) door vochtoverbelasting; respiratoir distress-syndroom bij volwassenen, interstitiële longziekte; hematurie, verslechtering van een bestaande nieraandoening, aandoeningen van de niertubuli, tubulo-interstitiële nefritis, glomerulonefropathie.

Niet bekend: pseudotumor cerebri; orbitale ontsteking; atriumfibrilleren; osteonecrose van de kaak.

Belangrijke ernstige reacties zijn nierbeschadiging, osteonecrose van de kaak en van de uitwendige gehoorgang, anafylaxie en vochtoverbelasting. Osteonecrose van de kaak is vooral gemeld bij kankerpatiënten die werden behandeld met remmers van de botresorptie, van wie velen ook chemotherapie en corticosteroïden kregen en tekenen van een lokale infectie hadden, waaronder osteomyelitis; de meeste meldingen volgden op tandextracties of andere tandheelkundige ingrepen. In een studie waarin pamidronaat 90 mg werd vergeleken met zoledroninezuur 4 mg, werd atriumfibrilleren gemeld bij 2,2% (12/556) van de pamidronaatgroep en bij 0,5% (3/563) van de zoledroninezuurgroep; het mechanisme is onbekend.

• Andere bisfosfonaten, andere middelen tegen hypercalciëmie en calcitonine: gelijktijdig gebruik zou hypocalciëmie met klinische symptomen (paresthesie, tetanie, hypotensie) kunnen veroorzaken. Pamidronaat mag niet samen met andere bisfosfonaten worden gegeven, en andere calciumverlagende middelen die er samen mee worden gegeven, zouden een aanzienlijke hypocalciëmie kunnen veroorzaken. Bij ernstige hypercalciëmie is pamidronaat met succes gecombineerd met calcitonine en mithramycine om het calciumverlagende effect te versnellen en te versterken.
• Nefrotoxische geneesmiddelen: wees voorzichtig.
• Angiogeneseremmende geneesmiddelen: wees voorzichtig, omdat bij patiënten die met beide werden behandeld een hogere incidentie van osteonecrose van de kaak is gezien.
• Thalidomide: bij multipel myeloom kan het risico op een nierfunctiestoornis toenemen wanneer pamidronaat wordt gecombineerd met thalidomide.
• Antitumorgeneesmiddelen: pamidronaat is met de meeste ervan gegeven zonder significante interacties.
• Botscintigrafie: omdat pamidronaat door het bot wordt opgenomen, zou het in theorie de botscintigrafie kunnen verstoren.

Pamidronaat is uitsluitend bestemd voor intraveneuze infusie en mag nooit als bolusinjectie worden toegediend. De oplossing moet vóór gebruik worden verdund en langzaam worden geïnfundeerd; compatibiliteit en stabiliteit tijdens gebruik worden behandeld onder Houdbaarheid. Patiënten moeten de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart ontvangen.

Infusie

• De infusiesnelheid mag nooit hoger zijn dan 60 mg per uur (1 mg/min), en de concentratie pamidronaatdinatrium in de infusieoplossing mag niet hoger zijn dan 90 mg in 250 ml.
• Bij patiënten met een vastgestelde of vermoede nierfunctiestoornis, zoals patiënten met hypercalciëmie bij maligniteit of multipel myeloom, mag de snelheid niet hoger zijn dan 22 mg per uur.
• Om lokale reacties te beperken, moet de canule zorgvuldig in een relatief grote ader worden geplaatst.
• Een enkele dosis van 90 mg wordt normaal gegeven als infusie van 2 uur in 250 ml infusieoplossing. Bij multipel myeloom en bij hypercalciëmie bij maligniteit wordt aanbevolen niet meer dan 90 mg in 500 ml gedurende 4 uur te geven.

Hypercalciëmie bij maligniteit

• Rehydrateer vóór en tijdens de behandeling met natriumchlorideoplossing 0,9% m/v.
• De totale dosis per behandelkuur hangt af van het initiële serumcalcium. De bereiken gelden voor ongecorrigeerde waarden en ook voor serum- of albumine-gecorrigeerde waarden bij gerehydrateerde patiënten:
  • tot 3,0 mmol/l (tot 12,0 mg%): 15–30 mg;
  • 3,0–3,5 mmol/l (12,0–14,0 mg%): 30–60 mg;
  • 3,5–4,0 mmol/l (14,0–16,0 mg%): 60–90 mg;
  • boven 4,0 mmol/l (boven 16,0 mg%): 90 mg.
• De totale dosis kan worden gegeven als één infusie of als meerdere infusies gedurende 2–4 opeenvolgende dagen. De maximale dosis per behandelkuur is 90 mg, zowel voor de eerste als voor herhaalde kuren.
• Het serumcalcium daalt gewoonlijk binnen 24–48 uur aanzienlijk en normaliseert binnen 3–7 dagen. Als het calcium in die tijd niet normaal wordt, kan een extra dosis worden gegeven. De duur van de respons varieert en de behandeling kan worden herhaald wanneer de hypercalciëmie terugkeert; klinische ervaring wijst erop dat de werkzaamheid kan afnemen naarmate het aantal behandelingen toeneemt.

Botcomplicaties

• Multipel myeloom stadium III: 90 mg om de 4 weken.
• Osteolytische laesies met botmetastasen van borstkanker: 90 mg om de 4 weken. De doses kunnen ook om de 3 weken worden gegeven om samen te vallen met chemotherapie.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij een lichte (creatinineklaring 61–90 ml/min) of matige (30–60 ml/min) stoornis, maar de infusiesnelheid mag niet hoger zijn dan 90 mg gedurende 4 uur (ongeveer 22 mg per uur). Pamidronaat mag niet worden gegeven bij een ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min), tenzij levensbedreigende hypercalciëmie bij maligniteit ervoor zorgt dat het voordeel opweegt tegen het risico. Het serumcreatinine moet vóór elke dosis worden gecontroleerd. Bij patiënten die worden behandeld voor botmetastasen of multipel myeloom en die een duidelijke verslechtering van de nierfunctie vertonen, moet de behandeling worden onderbroken totdat de nierfunctie weer binnen 10% van de uitgangswaarde ligt. In de klinische studie waarop dit advies is gebaseerd, betekende verslechtering een stijging van 0,5 mg/dl bij patiënten met een normaal creatinine bij aanvang, of van 1,0 mg/dl bij patiënten met een abnormaal creatinine bij aanvang.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte tot matige stoornis. Pamidronaat is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis, dus er kan geen specifieke aanbeveling worden gedaan.
• Kinderen en adolescenten: er is geen klinische ervaring onder de 18 jaar.

Toezicht, hydratatie en monitoring

Pamidronaat moet worden gegeven onder toezicht van een arts met apparatuur om de klinische en biochemische effecten te controleren. Het kan oogirritatie veroorzaken. Het mag nooit als bolus worden gegeven vanwege het risico op ernstige lokale reacties en tromboflebitis. Bij de initiële behandeling van hypercalciëmie bij maligniteit is intraveneuze rehydratie om de urineproductie op peil te houden essentieel, maar overhydratie moet worden vermeden, vooral bij patiënten die diuretica gebruiken. Bij patiënten met hartziekten, vooral ouderen, kan extra zoutoplossing hartfalen veroorzaken, en koorts (griepachtige verschijnselen) kan hieraan bijdragen. Serumcalcium en -fosfaat moeten na het begin nauwlettend worden gecontroleerd. Patiënten die een schildklieroperatie hebben ondergaan, kunnen vooral vatbaar zijn voor hypocalciëmie door relatief hypoparathyreoïdisme. Patiënten met anemie, leukopenie of trombocytopenie hebben regelmatig bloedonderzoek nodig.

Niertoxiciteit

Bisfosfonaten, waaronder pamidronaat, worden in verband gebracht met niertoxiciteit die zich uit als verminderde nierfunctie en mogelijk nierfalen. Na een eerste of enkele dosis zijn verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse beschreven. Als de nierfunctie tijdens de behandeling verslechtert, moet de infusie worden gestopt. Nierfunctiestoornis, waaronder nierfalen, is ook gemeld na langdurige behandeling bij multipel myeloom, maar er was sprake van progressie van de ziekte of andere complicaties, dus een oorzakelijk verband is niet bewezen. Enkelvoudige doses mogen niet hoger zijn dan 90 mg en de aanbevolen infusiesnelheid moet worden aangehouden. Serumcreatinine en ureumstikstof in het bloed en de klinische toestand van de nierfunctie moeten vóór elke dosis worden beoordeeld, vooral bij patiënten die gedurende lange tijd frequente infusies krijgen en bij patiënten met een nieraandoening of een neiging tot nierdisfunctie, zoals bij multipel myeloom of hypercalciëmie bij maligniteit. Ook de vochtbalans (urineproductie, dagelijks wegen) moet nauwlettend worden gevolgd.

Leverfunctiestoornis

Pamidronaat is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis, dus er kan geen specifieke aanbeveling worden gedaan.

Calcium en vitamine D

Patiënten met overwegend lytische botmetastasen of multipel myeloom, die risico lopen op een tekort aan calcium en vitamine D, moeten orale calcium- en vitamine D-supplementen krijgen om het risico op hypocalciëmie te beperken wanneer zij geen hypercalciëmie hebben.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak is soms gemeld in klinische studies en na het in de handel brengen bij patiënten die pamidronaat kregen.

• Stel het begin van de behandeling, of van een nieuwe kuur, uit bij patiënten met niet genezen open wondjes van de weke delen in de mond, behalve in een medisch noodgeval.
• Vóór de behandeling worden een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkunde en een individuele beoordeling van de voordelen en risico’s aanbevolen bij patiënten met bijkomende risicofactoren.
• Risicofactoren zijn onder meer: de potentie van het bisfosfonaat (hoger bij zeer krachtige stoffen), de parenterale toedieningsweg (hoger) en de cumulatieve dosis; kanker, bijkomende aandoeningen (anemie, coagulopathieën, infectie) en roken; gelijktijdige chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie van hoofd en hals en corticosteroïden; een voorgeschiedenis van tandaandoeningen, slechte mondhygiëne, parodontale ziekte, invasieve tandheelkundige ingrepen zoals extracties en slecht passende gebitsprotheses.
• Alle patiënten moeten een goede mondhygiëne handhaven, regelmatige tandheelkundige controles laten uitvoeren en onmiddellijk elk mondsymptoom melden, zoals loszittende tanden, pijn, zwelling, niet-genezende zweren of afscheiding. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen pas na zorgvuldige overweging worden uitgevoerd en moeten ze worden vermeden in de buurt van een pamidronaatdosis. Tandheelkundige ingrepen kunnen osteonecrose van de kaak verergeren, en er zijn geen gegevens die aantonen dat het stoppen van het bisfosfonaat het risico verlaagt bij patiënten die ze nodig hebben.
• Het plan voor een patiënt die osteonecrose van de kaak ontwikkelt, moet worden opgesteld met een tandarts of kaakchirurg met ervaring op dit gebied, en een tijdelijke onderbreking van pamidronaat moet worden overwogen totdat de osteonecrose is verdwenen en de risicofactoren waar mogelijk zijn verminderd.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Dit is gemeld bij bisfosfonaten, vooral na langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren zijn het gebruik van steroïden, chemotherapie en lokale factoren zoals infectie of trauma. Het moet worden overwogen bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken en oorsymptomen hebben, zoals chronische oorinfecties.

Musculoskeletale pijn

Na het in de handel brengen is bij bisfosfonaten, waaronder pamidronaat, niet vaak ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- of spierpijn gemeld. Het begin varieerde van één dag tot enkele maanden na het starten van de behandeling. De meeste patiënten knapten op na het stoppen, en bij sommigen keerden de symptomen terug wanneer hetzelfde of een ander bisfosfonaat opnieuw werd gestart.

Atypische femurfracturen

Atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen zijn gemeld bij bisfosfonaten, vooral bij patiënten die langdurig werden behandeld voor osteoporose. Ze kunnen optreden na minimaal of zonder trauma, en sommige patiënten hebben weken tot maanden vóór een volledige fractuur pijn in het dijbeen of de lies, vaak met beeldvorming van een stressfractuur. Ze zijn vaak bilateraal, dus het andere dijbeen moet worden onderzocht, en de genezing is vaak slecht. Patiënten moeten elke pijn in dij, heup of lies melden, en er moet worden gezocht naar een onvolledige femurfractuur. Bij vermoeden moet onderbreking van het bisfosfonaat worden overwogen, op basis van een individuele beoordeling van de voordelen en risico’s.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: er zijn geen klinische gegevens. Er is geen eenduidig bewijs van teratogeniciteit bij dieren, maar pamidronaat kan door zijn werking op de calciumhomeostase een risico vormen voor de foetus of de pasgeborene, en bij dieren veroorzaakte het defecten in de botmineralisatie, vooral van de lange pijpbeenderen, met hoekvervorming. Het risico voor de mens is onbekend. Pamidronaat mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven, behalve bij levensbedreigende hypercalciëmie.
• Borstvoeding: zeer beperkte ervaring wijst op pamidronaatconcentraties in de moedermelk onder de detectiegrens, en de orale absorptie is slecht. Borstvoeding wordt tijdens de behandeling niettemin niet aanbevolen, omdat de ervaring beperkt is en pamidronaat de botmineralisatie sterk beïnvloedt.

Natrium

Elke maximale dosis (90 mg) bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus het geneesmiddel is in wezen natriumvrij. Als natriumchlorideoplossing 0,9% wordt gebruikt voor de verdunning, is de ontvangen natriumdosis hoger.

Effect op rijvaardigheid

Na de infusie kunnen somnolentie of duizeligheid optreden. Getroffen patiënten mogen geen voertuig besturen, geen potentieel gevaarlijke machines bedienen en geen andere activiteiten uitvoeren die gevaarlijk kunnen zijn door verminderde alertheid.

De flacons niet bewaren boven 25 °C. Zie Houdbaarheid voor bewaring na verdunning. De flacons zijn van helder glas, in dozen van 1, 4 of 5 flacons afhankelijk van de sterkte en grootte; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

3 jaar. Na verdunning in natriumchlorideoplossing 0,9% of glucose-oplossing 5% is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 24 uur bij bewaring bij 2–8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt; als dat niet gebeurt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik, die niet langer mogen zijn dan 24 uur bij 2–8 °C.

Alleen op recept (Rx). Pamidroninezuur wordt gegeven als langzaam intraveneus infuus onder toezicht van een arts met apparatuur om de klinische en biochemische effecten te controleren, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.