Acido pamidronico

Il pamidronato disodico è un potente inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico. Si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite nell’osso e inibisce in vitro sia la formazione sia la dissoluzione di questi cristalli. È un bifosfonato azotato di seconda generazione.

Meccanismo d’azione

• Legame con l’osso: l’inibizione del riassorbimento osteoclastico nell’organismo può essere dovuta, almeno in parte, al legame del farmaco con il minerale dell’osso.
• Precursori degli osteoclasti: il pamidronato sopprime l’accesso dei precursori degli osteoclasti all’osso. L’effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato legato all’osso sembra essere il principale meccanismo d’azione in vitro e in vivo.
• All’interno dell’osteoclasto: rilasciati dall’osso durante il riassorbimento, i bifosfonati azotati vengono captati dagli osteoclasti e inibiscono la via del mevalonato (farnesil difosfato sintasi). Ciò impedisce la prenilazione di proteine leganti il GTP come Rap1, altera la funzione degli osteoclasti e porta ad apoptosi.
• Osteolisi tumorale: in studi sperimentali il pamidronato ha inibito l’osteolisi indotta dal tumore quando somministrato prima o contemporaneamente all’inoculazione o al trapianto di cellule tumorali.
• Ipercalcemia neoplastica: le modifiche biochimiche sono una diminuzione del calcio e del fosfato sierici e, secondariamente, una riduzione dell’escrezione urinaria di calcio, fosfato e idrossiprolina. Controllando l’ipercalcemia, il pamidronato migliora la velocità di filtrazione glomerulare e riduce la creatinina sierica elevata nella maggior parte dei pazienti.
• Effetto clinico: negli studi su pazienti con carcinoma mammario in chemioterapia con metastasi ossee prevalentemente litiche, e nel mieloma multiplo di stadio III con lesioni osteolitiche, il pamidronato ha prevenuto o ritardato gli eventi correlati allo scheletro (ipercalcemia, fratture, radioterapia, chirurgia ossea, compressione del midollo spinale) e ha ridotto il dolore osseo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il pamidronato viene somministrato per infusione endovenosa, quindi l’assorbimento è completo al termine dell’infusione.
• Distribuzione: le concentrazioni plasmatiche aumentano rapidamente all’inizio dell’infusione e diminuiscono rapidamente quando questa termina; l’emivita plasmatica apparente è di circa 0,8 ore. Lo stato stazionario apparente viene raggiunto con infusioni più lunghe di 2–3 ore. Un’infusione di 60 mg in 1 ora ha prodotto concentrazioni plasmatiche massime di circa 10 nmol/ml, e la clearance plasmatica apparente è di circa 180 ml/min. Circa la stessa percentuale di ciascuna dose viene trattenuta nell’organismo, per cui l’accumulo nell’osso dipende solo dalla dose cumulativa totale e non dalla capacità dell’osso. Circa il 54% è legato alle proteine plasmatiche, una quota che aumenta quando le concentrazioni di calcio sono anormalmente elevate.
• Metabolismo: il pamidronato non sembra essere eliminato per biotrasformazione.
• Eliminazione: circa il 20–55% della dose viene recuperato nelle urine entro 72 ore come pamidronato immodificato, mentre il resto viene trattenuto nell’organismo. La quota trattenuta non dipende dalla dose (15–180 mg) né dalla velocità di infusione (1,25–60 mg/h). L’eliminazione urinaria è biesponenziale, con emivite apparenti di circa 1,6 e 27 ore; la clearance renale apparente è di circa 54 ml/min e tende a seguire la clearance della creatinina.
• Popolazioni speciali: poiché il pamidronato viene escreto immodificato principalmente dal rene, le reazioni avverse renali possono essere più probabili nella compromissione renale. Gli studi farmacocinetici indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose nella compromissione renale lieve o moderata né nella compromissione epatica da lieve a moderata (vedere Somministrazione e posologia).

• Ipercalcemia neoplastica: trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore.
• Prevenzione delle complicanze ossee: fratture patologiche, compressione spinale, radioterapia o chirurgia ossea e ipercalcemia, nei pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee o con mieloma multiplo e lesioni ossee, in aggiunta al trattamento specifico del tumore.

• Ipersensibilità al pamidronato, ad altri bifosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni avverse sono in genere lievi e di breve durata. Le più comuni sono l’ipocalcemia asintomatica, la febbre e i sintomi simil-influenzali (un aumento della temperatura corporea di 1–2 °C che può durare fino a 48 ore e di solito si risolve senza trattamento); le reazioni acute simil-influenzali di solito si verificano solo con la prima infusione. L’ipocalcemia sintomatica è comune, nel sito di infusione può verificarsi un’infiammazione dei tessuti molli, soprattutto a dosi più elevate, e occasionalmente è stata segnalata osteonecrosi, che interessa dapprima la mandibola/mascella. Molte delle reazioni possono essere correlate alla malattia di base.

Molto comuni (≥1/10): ipocalcemia; ipofosfatemia; febbre e sintomi simil-influenzali, talvolta con malessere, brividi, affaticamento e rossore.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, trombocitopenia, linfocitopenia; ipokaliemia, ipomagnesiemia; ipocalcemia sintomatica (parestesia, tetania), cefalea, insonnia, sonnolenza; congiuntivite; ipertensione; nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, diarrea, stipsi, gastrite; eruzione cutanea; dolore osseo transitorio, artralgia, mialgia, dolore generalizzato; reazione nel sito di infusione (dolore, arrossamento, gonfiore, indurimento, flebite, tromboflebite); aumento della creatinina sierica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazioni allergiche e anafilattiche, broncospasmo (dispnea), angioedema; convulsioni, agitazione, capogiro, letargia; uveite (irite, iridociclite); ipotensione; dispepsia; prurito; crampi muscolari; osteonecrosi; insufficienza renale acuta; test di funzionalità epatica anormali, aumento dell’urea sierica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): glomerulosclerosi segmentale focale, compresa la variante collassante; sindrome nefrosica.

Molto rari (<1/10.000): riattivazione di herpes simplex e herpes zoster; leucopenia; shock anafilattico; iperkaliemia, ipernatriemia; stato confusionale, allucinazioni visive; sclerite, episclerite, xantopsia; osteonecrosi del condotto uditivo esterno (un effetto di classe dei bifosfonati); insufficienza ventricolare sinistra (dispnea, edema polmonare) e insufficienza cardiaca congestizia (edema) dovute a sovraccarico di liquidi; sindrome da distress respiratorio dell’adulto, malattia polmonare interstiziale; ematuria, peggioramento di una nefropatia preesistente, disturbi tubulari renali, nefrite tubulointerstiziale, glomerulonefropatia.

Non nota: pseudotumor cerebri; infiammazione orbitaria; fibrillazione atriale; osteonecrosi della mandibola/mascella.

Le reazioni gravi importanti sono il danno renale, l’osteonecrosi della mandibola/mascella e del condotto uditivo esterno, l’anafilassi e il sovraccarico di liquidi. L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata segnalata principalmente in pazienti oncologici trattati con inibitori del riassorbimento osseo, molti dei quali ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi e presentavano segni di infezione locale, inclusa l’osteomielite; la maggior parte delle segnalazioni ha fatto seguito a estrazioni dentarie o ad altre procedure odontoiatriche. In uno studio che confrontava pamidronato 90 mg con acido zoledronico 4 mg, la fibrillazione atriale è stata segnalata nel 2,2% (12/556) del gruppo pamidronato e nello 0,5% (3/563) del gruppo acido zoledronico; il meccanismo è sconosciuto.

• Altri bifosfonati, altri agenti antiipercalcemici e calcitonina: il loro uso concomitante potrebbe causare ipocalcemia con sintomi clinici (parestesia, tetania, ipotensione). Il pamidronato non deve essere somministrato con altri bifosfonati e altri agenti ipocalcemizzanti somministrati con esso potrebbero causare ipocalcemia significativa. Nell’ipercalcemia grave, il pamidronato è stato associato con successo a calcitonina e mitramicina per accelerare e rafforzare l’effetto ipocalcemizzante.
• Medicinali nefrotossici: usare cautela.
• Medicinali antiangiogenici: usare cautela, perché è stata osservata un’incidenza più elevata di osteonecrosi della mandibola/mascella nei pazienti trattati con entrambi.
• Talidomide: nel mieloma multiplo, il rischio di compromissione renale può aumentare quando il pamidronato viene associato a talidomide.
• Medicinali antitumorali: il pamidronato è stato somministrato con la maggior parte di essi senza interazioni significative.
• Scintigrafia ossea: poiché il pamidronato viene captato dall’osso, in teoria potrebbe interferire con la scintigrafia ossea.

Il pamidronato è esclusivamente per infusione endovenosa e non deve mai essere somministrato come iniezione in bolo. La soluzione deve essere diluita prima dell’uso e infusa lentamente; la compatibilità e la stabilità in uso sono trattate in Durata di conservazione. I pazienti devono ricevere il foglio illustrativo e la scheda promemoria per il paziente.

Infusione

• La velocità di infusione non deve mai superare 60 mg all’ora (1 mg/min) e la concentrazione di pamidronato disodico nella soluzione per infusione non deve superare 90 mg in 250 ml.
• Nei pazienti con compromissione renale accertata o sospetta, come quelli con ipercalcemia neoplastica o mieloma multiplo, la velocità non deve superare 22 mg all’ora.
• Per ridurre al minimo le reazioni locali, la cannula deve essere posizionata con attenzione in una vena relativamente grande.
• Una singola dose di 90 mg viene normalmente somministrata come infusione di 2 ore in 250 ml di soluzione per infusione. Nel mieloma multiplo e nell’ipercalcemia neoplastica si raccomanda di non superare 90 mg in 500 ml in 4 ore.

Ipercalcemia neoplastica

• Reidratare con soluzione di sodio cloruro 0,9% p/v prima e durante il trattamento.
• La dose totale per ciclo di trattamento dipende dal calcio sierico iniziale. Gli intervalli si applicano ai valori non corretti e anche ai valori corretti per siero o albumina nei pazienti reidratati:
  • fino a 3,0 mmol/l (fino a 12,0 mg%): 15–30 mg;
  • 3,0–3,5 mmol/l (12,0–14,0 mg%): 30–60 mg;
  • 3,5–4,0 mmol/l (14,0–16,0 mg%): 60–90 mg;
  • oltre 4,0 mmol/l (oltre 16,0 mg%): 90 mg.
• La dose totale può essere somministrata in un’unica infusione o in più infusioni nell’arco di 2–4 giorni consecutivi. La dose massima per ciclo di trattamento è 90 mg, sia per il primo ciclo sia per i cicli ripetuti.
• Il calcio sierico di solito diminuisce in modo significativo entro 24–48 ore e si normalizza entro 3–7 giorni. Se in questo intervallo non si raggiunge un calcio normale, può essere somministrata un’ulteriore dose. La durata della risposta varia e il trattamento può essere ripetuto quando l’ipercalcemia ricompare; l’esperienza clinica suggerisce che l’efficacia può diminuire con l’aumentare del numero di trattamenti.

Complicanze ossee

• Mieloma multiplo di stadio III: 90 mg ogni 4 settimane.
• Lesioni osteolitiche con metastasi ossee da carcinoma mammario: 90 mg ogni 4 settimane. Le dosi possono anche essere somministrate ogni 3 settimane per farle coincidere con la chemioterapia.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve (clearance della creatinina 61–90 ml/min) o moderata (30–60 ml/min), ma la velocità di infusione non deve superare 90 mg in 4 ore (circa 22 mg all’ora). Il pamidronato non deve essere somministrato nella compromissione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) a meno che un’ipercalcemia neoplastica pericolosa per la vita non faccia prevalere il beneficio sul rischio. La creatinina sierica deve essere controllata prima di ogni dose. Nei pazienti trattati per metastasi ossee o mieloma multiplo che mostrano un chiaro deterioramento della funzione renale, il trattamento deve essere sospeso fino a quando la funzione renale non torna entro il 10% del valore basale. Nello studio clinico alla base di questa indicazione, il deterioramento significava un aumento di 0,5 mg/dl nei pazienti con creatinina basale normale, o di 1,0 mg/dl nei pazienti con creatinina basale anormale.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata. Il pamidronato non è stato studiato nella compromissione epatica grave, quindi non è possibile formulare una raccomandazione specifica.
• Bambini e adolescenti: non vi è esperienza clinica al di sotto dei 18 anni.

Supervisione, idratazione e monitoraggio

Il pamidronato deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico con attrezzature per monitorare gli effetti clinici e biochimici. Può causare irritazione oculare. Non deve mai essere somministrato in bolo, a causa del rischio di gravi reazioni locali e tromboflebite. Nel trattamento iniziale dell’ipercalcemia neoplastica è essenziale la reidratazione endovenosa per mantenere la diuresi, ma si deve evitare l’iperidratazione, soprattutto nei pazienti che assumono diuretici. Nei pazienti con malattie cardiache, soprattutto anziani, una quantità aggiuntiva di soluzione salina può causare insufficienza cardiaca e la febbre (sintomi simil-influenzali) può contribuirvi. Il calcio e il fosfato sierici devono essere monitorati attentamente dopo l’inizio. I pazienti sottoposti a chirurgia tiroidea possono essere particolarmente predisposti all’ipocalcemia per ipoparatiroidismo relativo. I pazienti con anemia, leucopenia o trombocitopenia necessitano di emocromi regolari.

Tossicità renale

I bifosfonati, incluso il pamidronato, sono associati a tossicità renale che si manifesta come alterazione della funzione renale e possibile insufficienza renale. Dopo una prima dose o una dose singola sono stati descritti deterioramento renale, progressione a insufficienza renale e dialisi. Se la funzione renale peggiora durante il trattamento, l’infusione deve essere interrotta. Una compromissione renale, compresa l’insufficienza renale, è stata segnalata anche dopo trattamento a lungo termine nel mieloma multiplo, ma erano presenti progressione della malattia o altre complicanze, per cui un nesso causale non è dimostrato. Le dosi singole non devono superare 90 mg e deve essere rispettata la velocità di infusione raccomandata. Prima di ogni dose devono essere valutati la creatinina sierica, l’azoto ureico ematico e lo stato clinico della funzione renale, soprattutto nei pazienti che ricevono infusioni frequenti per lungo tempo e in quelli con malattia renale o tendenza alla disfunzione renale, come nel mieloma multiplo o nell’ipercalcemia neoplastica. Anche il bilancio idrico (diuresi, peso giornaliero) deve essere monitorato attentamente.

Compromissione epatica

Il pamidronato non è stato studiato nella compromissione epatica grave, quindi non è possibile formulare una raccomandazione specifica.

Calcio e vitamina D

I pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o mieloma multiplo, a rischio di carenza di calcio e vitamina D, devono ricevere integratori orali di calcio e vitamina D per ridurre al minimo il rischio di ipocalcemia quando non sono ipercalcemici.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata segnalata con frequenza non comune negli studi clinici e dopo la commercializzazione in pazienti trattati con pamidronato.

• L’inizio del trattamento, o di un nuovo ciclo, deve essere ritardato nei pazienti con lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della bocca, tranne in caso di emergenza medica.
• Prima del trattamento si raccomandano una visita odontoiatrica con odontoiatria preventiva appropriata e una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio nei pazienti con fattori di rischio concomitanti.
• I fattori di rischio includono: la potenza del bifosfonato (maggiore con i composti molto potenti), la via parenterale (maggiore) e la dose cumulativa; il cancro, le condizioni concomitanti (anemia, coagulopatie, infezione) e il fumo; la chemioterapia concomitante, i medicinali antiangiogenici, la radioterapia della testa e del collo e i corticosteroidi; una storia di malattia dentale, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure odontoiatriche invasive come le estrazioni e protesi dentarie mal adattate.
• Tutti i pazienti devono mantenere una buona igiene orale, sottoporsi a controlli odontoiatrici regolari e segnalare subito qualsiasi sintomo orale come denti mobili, dolore, gonfiore, piaghe che non guariscono o secrezioni. Durante il trattamento, le procedure odontoiatriche invasive devono essere eseguite solo dopo attenta valutazione ed evitate in prossimità di una dose di pamidronato. Le procedure odontoiatriche possono peggiorare l’osteonecrosi della mandibola/mascella e nessun dato dimostra che l’interruzione del bifosfonato riduca il rischio nei pazienti che ne hanno bisogno.
• Il piano per un paziente che sviluppa osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere definito con un dentista o un chirurgo maxillo-facciale esperto in materia, e deve essere presa in considerazione un’interruzione temporanea del pamidronato fino alla risoluzione e alla riduzione, ove possibile, dei fattori di rischio.

Osteonecrosi del condotto uditivo esterno

È stata segnalata con i bifosfonati, principalmente dopo trattamento a lungo termine. I possibili fattori di rischio sono l’uso di steroidi, la chemioterapia e fattori locali come infezione o trauma. Deve essere presa in considerazione nei pazienti in trattamento con bifosfonati con sintomi a carico dell’orecchio come infezioni croniche dell’orecchio.

Dolore muscoloscheletrico

Dopo la commercializzazione, con i bifosfonati, incluso il pamidronato, sono stati segnalati non frequentemente dolori ossei, articolari o muscolari gravi e occasionalmente invalidanti. L’esordio variava da un giorno a diversi mesi dopo l’inizio del trattamento. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo la sospensione e in alcuni i sintomi sono ricomparsi alla ripresa dello stesso bifosfonato o di un altro.

Fratture femorali atipiche

Con i bifosfonati sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in trattamento a lungo termine per osteoporosi. Possono verificarsi dopo un trauma minimo o assente e alcuni pazienti presentano dolore alla coscia o all’inguine, spesso con immagini di frattura da stress, settimane o mesi prima di una frattura completa. Sono spesso bilaterali, quindi deve essere esaminato il femore controlaterale, e la guarigione è spesso scarsa. I pazienti devono segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e deve essere ricercata una frattura femorale incompleta. Nei casi sospetti deve essere presa in considerazione l’interruzione del bifosfonato, sulla base di una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: non vi sono dati clinici. Non vi sono evidenze inequivocabili di teratogenicità negli animali, ma il pamidronato può rappresentare un rischio per il feto o il neonato attraverso la sua azione sull’omeostasi del calcio e negli animali ha causato difetti della mineralizzazione ossea, soprattutto delle ossa lunghe, con distorsione angolare. Il rischio per l’uomo è sconosciuto. Il pamidronato non deve essere somministrato alle donne in gravidanza, tranne che per un’ipercalcemia pericolosa per la vita.
• Allattamento: un’esperienza molto limitata indica livelli di pamidronato nel latte materno inferiori al limite di rilevabilità e l’assorbimento orale è scarso. L’allattamento non è comunque raccomandato durante il trattamento, perché l’esperienza è limitata e il pamidronato influisce fortemente sulla mineralizzazione ossea.

Sodio

Ogni dose massima (90 mg) contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi il medicinale è essenzialmente privo di sodio. Se per la diluizione si usa soluzione di sodio cloruro 0,9%, la dose di sodio ricevuta sarà più alta.

Effetti sulla guida

Dopo l’infusione possono comparire sonnolenza o capogiro. I pazienti colpiti non devono guidare, usare macchinari potenzialmente pericolosi o svolgere altre attività che potrebbero essere pericolose a causa della ridotta vigilanza.

Non conservare i flaconcini a temperatura superiore a 25 °C. Per la conservazione dopo diluizione, vedere Durata di conservazione. I flaconcini sono di vetro trasparente, in astucci da 1, 4 o 5 flaconcini a seconda della concentrazione e delle dimensioni; non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

3 anni. Dopo diluizione in soluzione di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5%, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore se conservato a 2–8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx). L’acido pamidronico viene somministrato come infusione endovenosa lenta sotto la supervisione di un medico con attrezzature per monitorare gli effetti clinici e biochimici, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.