Kwas pamidronowy

Pamidronian disodowy jest silnym inhibitorem osteoklastycznej resorpcji kości. Silnie wiąże się z kryształami hydroksyapatytu w kości i hamuje in vitro zarówno powstawanie, jak i rozpuszczanie tych kryształów. Jest to bisfosfonian zawierający azot, drugiej generacji.

Mechanizm działania

• Wiązanie z kością: hamowanie osteoklastycznej resorpcji w organizmie może wynikać, przynajmniej częściowo, z wiązania leku z minerałem kostnym.
• Prekursory osteoklastów: pamidronian ogranicza dostęp prekursorów osteoklastów do kości. Miejscowe, bezpośrednie działanie antyresorpcyjne bisfosfonianu związanego z kością wydaje się głównym mechanizmem działania in vitro i in vivo.
• Wewnątrz osteoklastu: uwalniane z kości podczas resorpcji bisfosfoniany zawierające azot są wychwytywane przez osteoklasty i hamują szlak mewalonianowy (syntazę difosforanu farnezylu). Zapobiega to prenylacji białek wiążących GTP, takich jak Rap1, zaburza czynność osteoklastów i prowadzi do apoptozy.
• Osteoliza nowotworowa: w badaniach doświadczalnych pamidronian hamował osteolizę wywołaną przez nowotwór, gdy był podawany przed inokulacją lub transplantacją komórek nowotworowych albo jednocześnie z nimi.
• Hiperkalcemia w przebiegu nowotworu: zmiany biochemiczne to zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy oraz, wtórnie, zmniejszenie wydalania wapnia, fosforanów i hydroksyproliny z moczem. Kontrolując hiperkalcemię, pamidronian poprawia współczynnik przesączania kłębuszkowego i obniża podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy u większości pacjentów.
• Działanie kliniczne: w badaniach u pacjentów z rakiem piersi leczonych chemioterapią, z przeważnie litycznymi przerzutami do kości, oraz w szpiczaku mnogim w stopniu zaawansowania III ze zmianami osteolitycznymi pamidronian zapobiegał zdarzeniom kostnym lub je opóźniał (hiperkalcemia, złamania, radioterapia, zabiegi chirurgiczne na kościach, ucisk rdzenia kręgowego) i zmniejszał ból kości.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: pamidronian podaje się we wlewie dożylnym, więc wchłanianie jest całkowite po zakończeniu wlewu.
• Dystrybucja: stężenia w osoczu szybko rosną po rozpoczęciu wlewu i szybko spadają po jego zakończeniu; pozorny okres półtrwania w osoczu wynosi około 0,8 godziny. Pozorny stan stacjonarny osiąga się przy wlewach dłuższych niż 2–3 godziny. Wlew 60 mg w ciągu 1 godziny dał maksymalne stężenia w osoczu około 10 nmol/ml, a pozorny klirens osoczowy wynosi około 180 ml/min. Mniej więcej taki sam odsetek każdej dawki zatrzymuje się w organizmie, więc gromadzenie w kości zależy wyłącznie od całkowitej dawki skumulowanej, a nie od pojemności kości. Około 54% wiąże się z białkami osocza, przy czym odsetek ten rośnie, gdy stężenia wapnia są nieprawidłowo wysokie.
• Metabolizm: pamidronian wydaje się nie ulegać eliminacji w drodze biotransformacji.
• Eliminacja: około 20–55% dawki odzyskuje się w moczu w ciągu 72 godzin w postaci niezmienionego pamidronianu, a reszta zatrzymuje się w organizmie. Zatrzymywany odsetek nie zależy od dawki (15–180 mg) ani od szybkości wlewu (1,25–60 mg/h). Wydalanie z moczem jest dwuwykładnicze, z pozornymi okresami półtrwania około 1,6 i 27 godzin; pozorny klirens nerkowy wynosi około 54 ml/min i ma tendencję do przebiegu zgodnego z klirensem kreatyniny.
• Szczególne grupy pacjentów: ponieważ pamidronian jest wydalany w postaci niezmienionej głównie przez nerki, działania niepożądane ze strony nerek mogą być bardziej prawdopodobne w zaburzeniach czynności nerek. Badania farmakokinetyczne wskazują, że nie jest potrzebna modyfikacja dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek ani w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Hiperkalcemia w przebiegu nowotworu: leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór.
• Zapobieganie powikłaniom kostnym: złamania patologiczne, ucisk kręgosłupa, radioterapia lub zabiegi chirurgiczne na kości oraz hiperkalcemia u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości lub ze szpiczakiem mnogim i zmianami w kościach, jako uzupełnienie swoistego leczenia nowotworu.

• Nadwrażliwość na pamidronian, inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i krótkotrwałe. Najczęstsze to bezobjawowa hipokalcemia, gorączka i objawy grypopodobne (wzrost temperatury ciała o 1–2 °C, który może trwać do 48 godzin i zwykle ustępuje bez leczenia); ostre reakcje grypopodobne występują zwykle tylko przy pierwszym wlewie. Objawowa hipokalcemia jest częsta, w miejscu wlewu może wystąpić zapalenie tkanek miękkich, zwłaszcza przy wyższych dawkach, a martwicę kości, zajmującą najpierw szczękę, zgłaszano okazjonalnie. Wiele z tych reakcji może być związanych z chorobą podstawową.

Bardzo częste (≥1/10): hipokalcemia; hipofosfatemia; gorączka i objawy grypopodobne, czasem ze złym samopoczuciem, dreszczami, zmęczeniem i nagłym zaczerwienieniem skóry.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, limfopenia; hipokaliemia, hipomagnezemia; objawowa hipokalcemia (parestezje, tężyczka), ból głowy, bezsenność, senność; zapalenie spojówek; nadciśnienie tętnicze; nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, biegunka, zaparcia, zapalenie żołądka; wysypka; przemijający ból kości, bóle stawów, ból mięśni, uogólniony ból; reakcja w miejscu wlewu (ból, zaczerwienienie, obrzęk, stwardnienie, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył); zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcje alergiczne i anafilaktyczne, skurcz oskrzeli (duszność), obrzęk naczynioruchowy; drgawki, pobudzenie, zawroty głowy, letarg; zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego); niedociśnienie; niestrawność; świąd; skurcze mięśni; martwica kości; ostra niewydolność nerek; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększone stężenie mocznika w surowicy.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych, w tym wariant zapadający się; zespół nerczycowy.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): reaktywacja opryszczki zwykłej i półpaśca; leukopenia; wstrząs anafilaktyczny; hiperkaliemia, hipernatremia; splątanie, omamy wzrokowe; zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki, ksantopsja; martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (efekt klasy bisfosfonianów); niewydolność lewej komory serca (duszność, obrzęk płuc) i zastoinowa niewydolność serca (obrzęk) z powodu przeciążenia płynami; zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych, śródmiąższowa choroba płuc; krwiomocz, pogorszenie istniejącej wcześniej choroby nerek, zaburzenia kanalików nerkowych, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, kłębuszkowa choroba nerek.

Częstość nieznana: guz rzekomy mózgu; zapalenie oczodołu; migotanie przedsionków; martwica kości szczęki.

Ważnymi poważnymi reakcjami są uszkodzenie nerek, martwica kości szczęki i przewodu słuchowego zewnętrznego, anafilaksja i przeciążenie płynami. Martwicę kości szczęki zgłaszano głównie u pacjentów z nowotworem leczonych inhibitorami resorpcji kości, z których wielu otrzymywało też chemioterapię i kortykosteroidy oraz miało objawy miejscowego zakażenia, w tym zapalenie kości i szpiku; większość zgłoszeń dotyczyła przypadków po ekstrakcjach zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. W badaniu porównującym pamidronian 90 mg z kwasem zoledronowym 4 mg migotanie przedsionków zgłoszono u 2,2% (12/556) pacjentów w grupie pamidronianu i u 0,5% (3/563) w grupie kwasu zoledronowego; mechanizm jest nieznany.

• Inne bisfosfoniany, inne leki przeciw hiperkalcemii i kalcytonina: ich jednoczesne stosowanie może powodować hipokalcemię z objawami klinicznymi (parestezje, tężyczka, niedociśnienie). Pamidronianu nie wolno podawać z innymi bisfosfonianami, a inne leki obniżające stężenie wapnia podawane razem z nim mogłyby powodować znaczną hipokalcemię. W ciężkiej hiperkalcemii pamidronian z powodzeniem łączono z kalcytoniną i mitramycyną, aby przyspieszyć i wzmocnić działanie obniżające stężenie wapnia.
• Leki nefrotoksyczne: należy zachować ostrożność.
• Leki przeciwangiogenne: należy zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów leczonych obydwoma obserwowano większą częstość martwicy kości szczęki.
• Talidomid: w szpiczaku mnogim ryzyko zaburzeń czynności nerek może rosnąć, gdy pamidronian jest łączony z talidomidem.
• Leki przeciwnowotworowe: pamidronian podawano z większością z nich bez istotnych interakcji.
• Scyntygrafia kości: ponieważ pamidronian jest wychwytywany przez kość, teoretycznie mógłby zakłócać scyntygrafię kości.

Pamidronian jest przeznaczony wyłącznie do wlewu dożylnego i nigdy nie wolno go podawać we wstrzyknięciu w bolusie. Roztwór musi być rozcieńczony przed użyciem i podawany powoli; zgodność i stabilność w trakcie stosowania opisano w punkcie Okres ważności. Pacjenci powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta.

Wlew

• Szybkość wlewu nigdy nie może przekraczać 60 mg na godzinę (1 mg/min), a stężenie pamidronianu disodowego w roztworze do wlewu nie może przekraczać 90 mg w 250 ml.
• U pacjentów z rozpoznanymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności nerek, takich jak pacjenci z hiperkalcemią w przebiegu nowotworu lub szpiczakiem mnogim, szybkość nie powinna przekraczać 22 mg na godzinę.
• Aby zminimalizować reakcje miejscowe, kaniulę należy ostrożnie umieścić w stosunkowo dużej żyle.
• Pojedynczą dawkę 90 mg zwykle podaje się jako 2-godzinny wlew w 250 ml roztworu do wlewu. W szpiczaku mnogim i w hiperkalcemii w przebiegu nowotworu zaleca się nie więcej niż 90 mg w 500 ml w ciągu 4 godzin.

Hiperkalcemia w przebiegu nowotworu

• Nawadniać 0,9% (m/v) roztworem chlorku sodu przed leczeniem i w jego trakcie.
• Całkowita dawka na cykl leczenia zależy od początkowego stężenia wapnia w surowicy. Zakresy dotyczą wartości nieskorygowanych, a także wartości skorygowanych względem surowicy lub albuminy u pacjentów po nawodnieniu:
  • do 3,0 mmol/l (do 12,0 mg%): 15–30 mg;
  • 3,0–3,5 mmol/l (12,0–14,0 mg%): 30–60 mg;
  • 3,5–4,0 mmol/l (14,0–16,0 mg%): 60–90 mg;
  • powyżej 4,0 mmol/l (powyżej 16,0 mg%): 90 mg.
• Całkowitą dawkę można podać w jednym wlewie lub w kilku wlewach w ciągu 2–4 kolejnych dni. Maksymalna dawka na cykl leczenia wynosi 90 mg, zarówno dla pierwszego, jak i dla kolejnych cykli.
• Stężenie wapnia w surowicy zwykle znacząco spada w ciągu 24–48 godzin i normalizuje się w ciągu 3–7 dni. Jeśli w tym czasie nie osiągnie się prawidłowego stężenia wapnia, można podać kolejną dawkę. Czas trwania odpowiedzi jest różny, a leczenie można powtórzyć, gdy hiperkalcemia powróci; doświadczenie kliniczne sugeruje, że skuteczność może maleć wraz ze wzrostem liczby leczeń.

Powikłania kostne

• Szpiczak mnogi w stopniu zaawansowania III: 90 mg co 4 tygodnie.
• Zmiany osteolityczne z przerzutami raka piersi do kości: 90 mg co 4 tygodnie. Dawki można też podawać co 3 tygodnie, aby zbiegały się z chemioterapią.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki w łagodnych (klirens kreatyniny 61–90 ml/min) lub umiarkowanych (30–60 ml/min) zaburzeniach, ale szybkość wlewu nie powinna przekraczać 90 mg w ciągu 4 godzin (około 22 mg na godzinę). Pamidronianu nie wolno podawać w ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), chyba że zagrażająca życiu hiperkalcemia w przebiegu nowotworu sprawia, że korzyść przeważa nad ryzykiem. Stężenie kreatyniny w surowicy należy sprawdzać przed każdą dawką. U pacjentów leczonych z powodu przerzutów do kości lub szpiczaka mnogiego, u których występuje wyraźne pogorszenie czynności nerek, leczenie należy wstrzymać do czasu, aż czynność nerek wróci do wartości mieszczącej się w granicach 10% wartości wyjściowej. W badaniu klinicznym, na którym oparto to zalecenie, pogorszenie oznaczało wzrost o 0,5 mg/dl u pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem kreatyniny lub o 1,0 mg/dl u pacjentów z nieprawidłowym wyjściowym stężeniem kreatyniny.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach. Pamidronianu nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, więc nie można sformułować szczegółowego zalecenia.
• Dzieci i młodzież: brak doświadczenia klinicznego u osób poniżej 18 lat.

Nadzór, nawodnienie i monitorowanie

Pamidronian należy podawać pod nadzorem lekarza dysponującego sprzętem do monitorowania efektów klinicznych i biochemicznych. Może powodować podrażnienie oczu. Nigdy nie wolno go podawać w bolusie z powodu ryzyka ciężkich reakcji miejscowych i zakrzepowego zapalenia żył. W początkowym leczeniu hiperkalcemii w przebiegu nowotworu niezbędne jest dożylne nawodnienie w celu utrzymania diurezy, ale należy unikać przewodnienia, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki moczopędne. U pacjentów z chorobą serca, zwłaszcza w podeszłym wieku, dodatkowy roztwór soli fizjologicznej może wywołać niewydolność serca, a gorączka (objawy grypopodobne) może się do tego przyczyniać. Stężenie wapnia i fosforanów w surowicy należy ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia. Pacjenci po operacji tarczycy mogą być szczególnie podatni na hipokalcemię z powodu względnej niedoczynności przytarczyc. Pacjenci z niedokrwistością, leukopenią lub małopłytkowością wymagają regularnych badań morfologii krwi.

Nefrotoksyczność

Bisfosfoniany, w tym pamidronian, wiążą się z nefrotoksycznością, która objawia się upośledzeniem czynności nerek i możliwą niewydolnością nerek. Po pierwszej lub pojedynczej dawce opisywano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek i dializę. Jeśli czynność nerek pogarsza się w trakcie leczenia, wlew należy przerwać. Zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek, zgłaszano również po długotrwałym leczeniu w szpiczaku mnogim, ale występowała progresja choroby lub inne powikłania, więc związek przyczynowy nie jest udowodniony. Pojedyncze dawki nie mogą przekraczać 90 mg, a zalecanej szybkości wlewu należy przestrzegać. Stężenie kreatyniny w surowicy, azot mocznikowy we krwi i stan kliniczny czynności nerek należy oceniać przed każdą dawką, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących częste wlewy przez długi czas oraz u pacjentów z chorobą nerek lub skłonnością do zaburzeń czynności nerek, takich jak szpiczak mnogi czy hiperkalcemia w przebiegu nowotworu. Należy też ściśle obserwować bilans płynów (diureza, codzienne ważenie).

Zaburzenia czynności wątroby

Pamidronianu nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, więc nie można sformułować szczegółowego zalecenia.

Wapń i witamina D

Pacjenci z przeważnie litycznymi przerzutami do kości lub ze szpiczakiem mnogim, narażeni na niedobór wapnia i witaminy D, powinni otrzymywać doustne preparaty wapnia i witaminy D, aby zminimalizować ryzyko hipokalcemii, gdy nie mają hiperkalcemii.

Martwica kości szczęki

Martwicę kości szczęki zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów otrzymujących pamidronian.

• Rozpoczęcie leczenia lub nowego cyklu należy odroczyć u pacjentów z otwartymi, niezagojonymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej, z wyjątkiem nagłego przypadku medycznego.
• Przed leczeniem u pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka zaleca się badanie stomatologiczne z odpowiednią profilaktyką stomatologiczną oraz indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.
• Czynniki ryzyka obejmują: siłę działania bisfosfonianu (większą w przypadku związków o dużej sile działania), drogę pozajelitową (większe ryzyko) i dawkę skumulowaną; nowotwór, choroby współistniejące (niedokrwistość, koagulopatie, zakażenie) i palenie tytoniu; jednoczesną chemioterapię, leki przeciwangiogenne, radioterapię głowy i szyi oraz kortykosteroidy; choroby zębów w wywiadzie, złą higienę jamy ustnej, chorobę przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, takie jak ekstrakcje, oraz źle dopasowane protezy zębowe.
• Wszyscy pacjenci powinni dbać o dobrą higienę jamy ustnej, uczestniczyć w regularnych kontrolach stomatologicznych i natychmiast zgłaszać każdy objaw w jamie ustnej, taki jak ruchome zęby, ból, obrzęk, niegojące się owrzodzenia lub wydzielina. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać dopiero po starannym rozważeniu i unikać ich w pobliżu podania dawki pamidronianu. Zabiegi stomatologiczne mogą pogorszyć martwicę kości szczęki i żadne dane nie wskazują, że odstawienie bisfosfonianu zmniejsza ryzyko u pacjentów, którzy ich potrzebują.
• Plan postępowania u pacjenta, u którego rozwinie się martwica kości szczęki, należy ustalić z dentystą lub chirurgiem szczękowo-twarzowym doświadczonym w tej dziedzinie, a należy rozważyć czasowe przerwanie podawania pamidronianu do czasu ustąpienia martwicy i, w miarę możliwości, zmniejszenia czynników ryzyka.

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

Zgłaszano ją w związku z bisfosfonianami, głównie po długotrwałym leczeniu. Możliwe czynniki ryzyka to stosowanie steroidów, chemioterapia i czynniki miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Należy ją brać pod uwagę u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany z objawami ze strony ucha, takimi jak przewlekłe zakażenia ucha.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, w tym pamidronian, niezbyt często zgłaszano silny i okazjonalnie obezwładniający ból kości, stawów lub mięśni. Początek wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów stan poprawił się po odstawieniu, a u niektórych objawy powróciły po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego bisfosfonianu.

Atypowe złamania kości udowej

Atypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej zgłaszano w związku z bisfosfonianami, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Mogą występować po minimalnym urazie lub bez urazu, a u niektórych pacjentów na tygodnie lub miesiące przed całkowitym złamaniem pojawia się ból uda lub pachwiny, często z obrazem złamania zmęczeniowego w badaniach obrazowych. Są często obustronne, dlatego należy zbadać kość udową po przeciwnej stronie, a gojenie jest często słabe. Pacjenci powinni zgłaszać każdy ból uda, biodra lub pachwiny, a należy szukać niepełnego złamania kości udowej. W przypadku podejrzenia należy rozważyć przerwanie podawania bisfosfonianu na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: brak danych klinicznych. Nie ma jednoznacznych dowodów teratogenności u zwierząt, ale pamidronian może stanowić ryzyko dla płodu lub noworodka z powodu wpływu na homeostazę wapnia, a u zwierząt powodował zaburzenia mineralizacji kości, zwłaszcza kości długich, z deformacją kątową. Ryzyko dla człowieka jest nieznane. Pamidronianu nie należy podawać kobietom w ciąży, z wyjątkiem zagrażającej życiu hiperkalcemii.
• Karmienie piersią: bardzo ograniczone doświadczenie wskazuje na stężenia pamidronianu w mleku matki poniżej granicy wykrywalności, a wchłanianie po podaniu doustnym jest słabe. Mimo to karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie leczenia, ponieważ doświadczenie jest ograniczone, a pamidronian silnie wpływa na mineralizację kości.

Sód

Każda dawka maksymalna (90 mg) zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, dlatego lek jest zasadniczo niezawierający sodu. Jeśli do rozcieńczenia użyje się 0,9% roztworu chlorku sodu, otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Po wlewie mogą wystąpić senność lub zawroty głowy. Pacjenci, u których one wystąpią, nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać potencjalnie niebezpiecznych maszyn ani wykonywać innych czynności, które mogłyby być niebezpieczne z powodu obniżonej czujności.

Fiolek nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. W sprawie przechowywania po rozcieńczeniu patrz Okres ważności. Fiolki są ze szkła bezbarwnego, w tekturowych pudełkach po 1, 4 lub 5 fiolek w zależności od mocy i wielkości; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata. Po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przez 24 godziny przy przechowywaniu w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty od razu, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx). Kwas pamidronowy jest podawany jako powolny wlew dożylny pod nadzorem lekarza dysponującego sprzętem do monitorowania efektów klinicznych i biochemicznych, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają.