Памидроновая кислота

Памидронат динатрия — мощный ингибитор остеокластической костной резорбции. Он прочно связывается с кристаллами гидроксиапатита в кости и подавляет in vitro как образование, так и растворение этих кристаллов. Это азотсодержащий бисфосфонат второго поколения.

Механизм действия

• Связывание с костью: подавление остеокластической резорбции в организме может быть обусловлено, по крайней мере отчасти, связыванием препарата с минералом кости.
• Предшественники остеокластов: памидронат препятствует доступу предшественников остеокластов к кости. Локальное прямое антирезорбтивное действие бисфосфоната, связанного с костью, по-видимому, является основным механизмом действия in vitro и in vivo.
• Внутри остеокласта: высвобождаясь из кости во время резорбции, азотсодержащие бисфосфонаты захватываются остеокластами и ингибируют мевалонатный путь (фарнезилдифосфатсинтазу). Это предотвращает пренилирование ГТФ-связывающих белков, таких как Rap1, нарушает функцию остеокластов и приводит к апоптозу.
• Остеолиз, вызванный опухолью: в экспериментальных исследованиях памидронат подавлял вызванный опухолью остеолиз при введении до или одновременно с инокуляцией или трансплантацией опухолевых клеток.
• Гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях: биохимические изменения заключаются в снижении содержания кальция и фосфата в сыворотке и, как вторичный эффект, в уменьшении выведения кальция, фосфата и гидроксипролина с мочой. Контролируя гиперкальциемию, памидронат у большинства пациентов улучшает скорость клубочковой фильтрации и снижает повышенный уровень креатинина в сыворотке.
• Клинический эффект: в исследованиях у пациентов с раком молочной железы, получавших химиотерапию, с преимущественно литическими метастазами в кости и при множественной миеломе III стадии с остеолитическими поражениями памидронат предотвращал или задерживал скелетные события (гиперкальциемия, переломы, лучевая терапия, операции на костях, сдавление спинного мозга) и уменьшал боль в костях.

Фармакокинетика

• Всасывание: памидронат вводят внутривенной инфузией, поэтому к концу инфузии всасывание полное.
• Распределение: концентрации в плазме быстро возрастают с началом инфузии и быстро снижаются после её прекращения; кажущийся период полувыведения из плазмы составляет около 0,8 часа. Кажущееся стационарное состояние достигается при инфузиях продолжительностью более 2–3 часов. Инфузия 60 мг в течение 1 часа дала максимальные концентрации в плазме около 10 нмоль/мл, а кажущийся плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин. Примерно одинаковая доля каждой дозы остаётся в организме, поэтому накопление в кости зависит только от общей кумулятивной дозы, а не от ёмкости кости. Около 54 % связано с белками плазмы, и эта доля возрастает при аномально высоких концентрациях кальция.
• Метаболизм: памидронат, по-видимому, не выводится путём биотрансформации.
• Выведение: около 20–55 % дозы обнаруживается в моче в течение 72 часов в виде неизменённого памидроната, остальная часть остаётся в организме. Доля, остающаяся в организме, не зависит от дозы (15–180 мг) или скорости инфузии (1,25–60 мг/ч). Выведение с мочой имеет двухэкспоненциальный характер, с кажущимися периодами полувыведения около 1,6 и 27 часов; кажущийся почечный клиренс составляет около 54 мл/мин и, как правило, следует за клиренсом креатинина.
• Особые группы пациентов: поскольку памидронат выводится в неизменённом виде преимущественно почками, нежелательные реакции со стороны почек могут быть более вероятны при нарушении функции почек. Фармакокинетические исследования показывают, что коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении функции почек, а также при лёгком или умеренном нарушении функции печени (см. «Применение и дозировка»).

• Гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях: лечение гиперкальциемии, обусловленной опухолью.
• Профилактика костных осложнений: патологические переломы, сдавление позвоночника, лучевая терапия или операции на костях и гиперкальциемия у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости или с множественной миеломой и поражением костей, в дополнение к специфическому лечению опухоли.

• Гиперчувствительность к памидронату, другим бисфосфонатам или любому из вспомогательных веществ.

Нежелательные реакции обычно лёгкие и кратковременные. Наиболее частыми являются бессимптомная гипокальциемия, лихорадка и гриппоподобные симптомы (повышение температуры тела на 1–2 °C, которое может сохраняться до 48 часов и обычно проходит без лечения); острые гриппоподобные реакции обычно возникают только при первой инфузии. Симптоматическая гипокальциемия возникает часто, в месте инфузии может развиваться воспаление мягких тканей, особенно при более высоких дозах, а об остеонекрозе, поражающем сначала челюсть, иногда сообщалось. Многие реакции могут быть связаны с основным заболеванием.

Очень частые (≥1/10): гипокальциемия; гипофосфатемия; лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда с недомоганием, ознобом, утомляемостью и приливами.

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения; гипокалиемия, гипомагниемия; симптоматическая гипокальциемия (парестезия, тетания), головная боль, бессонница, сонливость; конъюнктивит; артериальная гипертензия; тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, диарея, запор, гастрит; сыпь; преходящая боль в костях, артралгия, миалгия, генерализованная боль; реакция в месте инфузии (боль, покраснение, отёк, уплотнение, флебит, тромбофлебит); повышение уровня креатинина в сыворотке.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): аллергические и анафилактические реакции, бронхоспазм (одышка), ангионевротический отёк; судороги, возбуждение, головокружение, летаргия; увеит (ирит, иридоциклит); артериальная гипотензия; диспепсия; зуд; мышечные судороги; остеонекроз; острая почечная недостаточность; отклонения результатов печёночных проб от нормы, повышение мочевины в сыворотке.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): фокальный сегментарный гломерулосклероз, включая коллапсирующий вариант; нефротический синдром.

Очень редкие (<1/10 000): реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая; лейкопения; анафилактический шок; гиперкалиемия, гипернатриемия; спутанность сознания, зрительные галлюцинации; склерит, эписклерит, ксантопсия; остеонекроз наружного слухового прохода (эффект класса бисфосфонатов); левожелудочковая недостаточность (одышка, отёк лёгких) и застойная сердечная недостаточность (отёки) вследствие перегрузки жидкостью; респираторный дистресс-синдром взрослых, интерстициальное заболевание лёгких; гематурия, ухудшение ранее существовавшего заболевания почек, нарушения со стороны почечных канальцев, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефропатия.

Частота неизвестна: псевдоопухоль мозга; воспаление глазницы; фибрилляция предсердий; остеонекроз челюсти.

Важными серьёзными реакциями являются поражение почек, остеонекроз челюсти и наружного слухового прохода, анафилаксия и перегрузка жидкостью. Об остеонекрозе челюсти сообщалось главным образом у онкологических пациентов, получавших ингибиторы костной резорбции, многие из которых одновременно получали химиотерапию и кортикостероиды и имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит; большинство сообщений касалось случаев после удаления зубов или других стоматологических вмешательств. В исследовании, в котором сравнивали памидронат 90 мг с золедроновой кислотой 4 мг, фибрилляция предсердий отмечалась у 2,2 % (12/556) пациентов в группе памидроната и у 0,5 % (3/563) в группе золедроновой кислоты; механизм неизвестен.

• Другие бисфосфонаты, другие средства против гиперкальциемии и кальцитонин: их совместное применение может вызывать гипокальциемию с клиническими симптомами (парестезия, тетания, артериальная гипотензия). Памидронат нельзя применять с другими бисфосфонатами, а другие средства, снижающие уровень кальция, применяемые вместе с ним, могут вызвать значительную гипокальциемию. При тяжёлой гиперкальциемии памидронат успешно сочетали с кальцитонином и митрамицином, чтобы ускорить и усилить кальцийснижающий эффект.
• Нефротоксичные препараты: следует соблюдать осторожность.
• Антиангиогенные препараты: следует соблюдать осторожность, поскольку у пациентов, получавших оба вида лечения, наблюдалась более высокая частота остеонекроза челюсти.
• Талидомид: при множественной миеломе риск нарушения функции почек может возрастать при сочетании памидроната с талидомидом.
• Противоопухолевые препараты: памидронат применяли с большинством из них без значимых взаимодействий.
• Сцинтиграфия костей: поскольку памидронат захватывается костью, теоретически он может влиять на результаты сцинтиграфии костей.

Памидронат предназначен только для внутривенной инфузии и никогда не должен вводиться в виде болюсной инъекции. Раствор необходимо разводить перед применением и вводить медленно; совместимость и стабильность при использовании описаны в разделе «Срок годности». Пациенты должны получить листок-вкладыш и памятку-напоминание для пациента.

Инфузия

• Скорость инфузии никогда не должна превышать 60 мг в час (1 мг/мин), а концентрация памидроната динатрия в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг в 250 мл.
• У пациентов с установленным или предполагаемым нарушением функции почек, например при гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях или множественной миеломе, скорость не должна превышать 22 мг в час.
• Чтобы свести к минимуму местные реакции, канюлю следует аккуратно ввести в относительно крупную вену.
• Разовая доза 90 мг обычно вводится в виде 2-часовой инфузии в 250 мл инфузионного раствора. При множественной миеломе и гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях рекомендуется вводить не более 90 мг в 500 мл в течение 4 часов.

Гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях

• Проводить регидратацию 0,9 % (м/об) раствором натрия хлорида до и во время лечения.
• Общая доза на курс лечения зависит от исходного уровня кальция в сыворотке. Диапазоны применимы к нескорректированным значениям, а также к значениям, скорректированным по сыворотке или по альбумину, у пациентов после регидратации:
  • до 3,0 ммоль/л (до 12,0 мг%): 15–30 мг;
  • 3,0–3,5 ммоль/л (12,0–14,0 мг%): 30–60 мг;
  • 3,5–4,0 ммоль/л (14,0–16,0 мг%): 60–90 мг;
  • выше 4,0 ммоль/л (выше 16,0 мг%): 90 мг.
• Общую дозу можно вводить одной инфузией или несколькими инфузиями в течение 2–4 последовательных дней. Максимальная доза на курс лечения составляет 90 мг, как для первого, так и для повторных курсов.
• Уровень кальция в сыворотке обычно заметно снижается в течение 24–48 часов и нормализуется в течение 3–7 дней. Если за это время нормальный уровень кальция не достигнут, можно ввести ещё одну дозу. Продолжительность ответа различается, и лечение можно повторять при возвращении гиперкальциемии; клинический опыт указывает, что эффективность может снижаться по мере увеличения числа курсов лечения.

Костные осложнения

• Множественная миелома III стадии: 90 мг каждые 4 недели.
• Остеолитические поражения с метастазами рака молочной железы в кости: 90 мг каждые 4 недели. Дозы можно вводить и каждые 3 недели, чтобы совместить их с химиотерапией.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при лёгком (клиренс креатинина 61–90 мл/мин) или умеренном (30–60 мл/мин) нарушении, но скорость инфузии не должна превышать 90 мг за 4 часа (около 22 мг в час). Памидронат нельзя вводить при тяжёлом нарушении (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), кроме случаев, когда из-за жизнеугрожающей гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях польза превосходит риск. Креатинин в сыворотке следует проверять перед каждой дозой. У пациентов, получающих лечение по поводу метастазов в кости или множественной миеломы, у которых отмечается явное ухудшение функции почек, лечение следует приостановить до тех пор, пока функция почек не вернётся в пределы 10 % от исходного уровня. В клиническом исследовании, лежащем в основе этой рекомендации, ухудшением считалось повышение на 0,5 мг/дл у пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина или на 1,0 мг/дл у пациентов с изменённым исходным уровнем креатинина.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении. Памидронат не изучали при тяжёлом нарушении функции печени, поэтому конкретных рекомендаций дать нельзя.
• Дети и подростки: клинического опыта применения у лиц младше 18 лет нет.

Наблюдение, гидратация и контроль

Памидронат следует вводить под наблюдением врача, располагающего оборудованием для контроля клинических и биохимических эффектов. Он может вызывать раздражение глаз. Его никогда нельзя вводить болюсно из-за риска тяжёлых местных реакций и тромбофлебита. При начальном лечении гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях необходима внутривенная регидратация для поддержания диуреза, но следует избегать гипергидратации, особенно у пациентов, принимающих диуретики. У пациентов с заболеваниями сердца, особенно пожилых, дополнительное введение физиологического раствора может вызвать сердечную недостаточность, чему может способствовать и лихорадка (гриппоподобные симптомы). После начала лечения необходимо тщательно контролировать уровни кальция и фосфата в сыворотке. Пациенты, перенёсшие операцию на щитовидной железе, могут быть особенно предрасположены к гипокальциемии из-за относительного гипопаратиреоза. Пациентам с анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией необходимы регулярные анализы крови.

Нефротоксичность

Бисфосфонаты, включая памидронат, ассоциируются с нефротоксичностью, проявляющейся нарушением функции почек и возможной почечной недостаточностью. После первой или единственной дозы описаны ухудшение функции почек, прогрессирование до почечной недостаточности и диализ. Если во время лечения функция почек ухудшается, инфузию следует прекратить. О нарушении функции почек, включая почечную недостаточность, сообщалось и после длительного лечения при множественной миеломе, однако имелись прогрессирование заболевания или другие осложнения, поэтому причинно-следственная связь не доказана. Разовые дозы не должны превышать 90 мг, а рекомендованную скорость инфузии необходимо соблюдать. Креатинин в сыворотке, азот мочевины в крови и клиническое состояние функции почек следует оценивать перед каждой дозой, особенно у пациентов, длительно получающих частые инфузии, и у пациентов с заболеванием почек или склонностью к почечной дисфункции, например при множественной миеломе или гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях. Следует также внимательно контролировать водный баланс (диурез, ежедневное взвешивание).

Нарушение функции печени

Памидронат не изучали при тяжёлом нарушении функции печени, поэтому конкретных рекомендаций дать нельзя.

Кальций и витамин D

Пациентам с преимущественно литическими метастазами в кости или множественной миеломой, у которых есть риск дефицита кальция и витамина D, следует назначать пероральные добавки кальция и витамина D, чтобы свести к минимуму риск гипокальциемии, когда у них нет гиперкальциемии.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти нечасто отмечался в клинических исследованиях и после начала продаж у пациентов, получавших памидронат.

• Начало лечения или нового курса следует отложить у пациентов с открытыми незажившими поражениями мягких тканей полости рта, за исключением неотложной медицинской ситуации.
• Перед лечением у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуются стоматологическое обследование с соответствующей профилактической стоматологией и индивидуальная оценка соотношения пользы и риска.
• Факторы риска включают: активность бисфосфоната (выше у высокоактивных соединений), парентеральный путь введения (выше) и кумулятивную дозу; онкологическое заболевание, сопутствующие состояния (анемия, коагулопатии, инфекция) и курение; сопутствующую химиотерапию, антиангиогенные препараты, лучевую терапию области головы и шеи и кортикостероиды; стоматологические заболевания в анамнезе, плохую гигиену полости рта, заболевание пародонта, инвазивные стоматологические вмешательства, такие как удаление зубов, и плохо подогнанные зубные протезы.
• Всем пациентам следует поддерживать хорошую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль, отёк, незаживающие язвы или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические вмешательства следует проводить только после тщательного обдумывания и избегать их вблизи введения дозы памидроната. Стоматологические вмешательства могут усугубить остеонекроз челюсти, и нет данных о том, что отмена бисфосфоната снижает риск у пациентов, которым они необходимы.
• План ведения пациента, у которого развился остеонекроз челюсти, следует составлять совместно со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт в этой области, и следует рассмотреть временное прекращение введения памидроната до разрешения остеонекроза и, по возможности, уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

О нём сообщалось при применении бисфосфонатов, главным образом после длительного лечения. Возможные факторы риска — применение стероидов, химиотерапия и местные факторы, такие как инфекция или травма. О нём следует помнить у пациентов, получающих бисфосфонаты, при наличии симптомов со стороны уха, таких как хронические инфекции уха.

Скелетно-мышечная боль

После начала продаж при применении бисфосфонатов, включая памидронат, нечасто сообщалось о сильной, а иногда и приводящей к нетрудоспособности боли в костях, суставах или мышцах. Начало варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов состояние улучшалось после прекращения лечения, а у некоторых симптомы возвращались при повторном назначении того же или другого бисфосфоната.

Атипичные переломы бедренной кости

Об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости сообщалось при применении бисфосфонатов, главным образом у пациентов, длительно получающих лечение по поводу остеопороза. Они могут возникать после минимальной травмы или без неё, и у некоторых пациентов за недели или месяцы до полного перелома отмечается боль в бедре или паху, часто с признаками стрессового перелома при визуализации. Они часто бывают двусторонними, поэтому следует обследовать противоположную бедренную кость, а заживление часто бывает плохим. Пациентам следует сообщать о любой боли в бедре, тазобедренном суставе или паху, а также следует искать неполный перелом бедренной кости. При подозрении следует рассмотреть прекращение приёма бисфосфоната на основании индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: клинических данных нет. Однозначных доказательств тератогенности у животных нет, но памидронат может представлять риск для плода или новорождённого из-за влияния на гомеостаз кальция, а у животных он вызывал дефекты минерализации костей, особенно длинных костей, с угловой деформацией. Риск для человека неизвестен. Памидронат не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев жизнеугрожающей гиперкальциемии.
• Грудное вскармливание: очень ограниченный опыт указывает на содержание памидроната в грудном молоке ниже предела обнаружения, а пероральное всасывание плохое. Тем не менее грудное вскармливание во время лечения не рекомендуется, поскольку опыт ограничен, а памидронат сильно влияет на минерализацию костей.

Натрий

Каждая максимальная доза (90 мг) содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, поэтому препарат практически не содержит натрия. Если для разведения используется 0,9 % раствор натрия хлорида, полученная доза натрия будет выше.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

После инфузии могут возникать сонливость или головокружение. Пациентам, у которых они возникли, не следует управлять транспортными средствами, пользоваться потенциально опасными механизмами или заниматься другой деятельностью, которая может быть опасна из-за сниженной внимательности.

Флаконы не следует хранить при температуре выше 25 °C. О хранении после разведения см. «Срок годности». Флаконы изготовлены из прозрачного стекла и упакованы в картонные коробки по 1, 4 или 5 флаконов в зависимости от дозировки и размера; возможно, поступают в продажу не все размеры упаковок.

3 года. После разведения в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за время и условия хранения при использовании несёт пользователь, и они не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx). Памидроновая кислота вводится в виде медленной внутривенной инфузии под наблюдением врача, располагающего оборудованием для контроля клинических и биохимических эффектов, поэтому она поставляется в больницу или клинику, где её вводят.