Памідронова кислота

Памідронат динатрію — потужний інгібітор остеокластичної кісткової резорбції. Він міцно зв’язується з кристалами гідроксіапатиту в кістці та пригнічує in vitro як утворення, так і розчинення цих кристалів. Це азотовмісний бісфосфонат другого покоління.

Механізм дії

• Зв’язування з кісткою: пригнічення остеокластичної резорбції в організмі може бути зумовлене, принаймні частково, зв’язуванням препарату з мінералом кістки.
• Попередники остеокластів: памідронат перешкоджає доступу попередників остеокластів до кістки. Локальна пряма антирезорбтивна дія бісфосфонату, зв’язаного з кісткою, ймовірно, є основним механізмом дії in vitro та in vivo.
• Всередині остеокласта: вивільняючись із кістки під час резорбції, азотовмісні бісфосфонати поглинаються остеокластами та інгібують мевалонатний шлях (фарнезилдифосфатсинтазу). Це запобігає пренілюванню ГТФ-зв’язувальних білків, таких як Rap1, порушує функцію остеокластів і призводить до апоптозу.
• Остеоліз, спричинений пухлиною: в експериментальних дослідженнях памідронат пригнічував спричинений пухлиною остеоліз при введенні до або одночасно з інокуляцією чи трансплантацією пухлинних клітин.
• Гіперкальціємія при злоякісних захворюваннях: біохімічні зміни полягають у зниженні кальцію та фосфату в сироватці та, як вторинний ефект, у зменшенні виведення кальцію, фосфату та гідроксипроліну із сечею. Контролюючи гіперкальціємію, памідронат у більшості пацієнтів покращує швидкість клубочкової фільтрації та знижує підвищений рівень креатиніну в сироватці.
• Клінічний ефект: у дослідженнях у пацієнтів із раком молочної залози, які отримували хіміотерапію, з переважно літичними метастазами в кістки та при множинній мієломі III стадії з остеолітичними ураженнями памідронат запобігав або затримував скелетні події (гіперкальціємія, переломи, променева терапія, операції на кістках, стиснення спинного мозку) і зменшував біль у кістках.

Фармакокінетика

• Всмоктування: памідронат вводять внутрішньовенною інфузією, тому до кінця інфузії всмоктування є повним.
• Розподіл: концентрації в плазмі швидко зростають із початком інфузії та швидко знижуються після її припинення; уявний період напіввиведення з плазми становить близько 0,8 години. Уявний стаціонарний стан досягається при інфузіях тривалістю понад 2–3 години. Інфузія 60 мг протягом 1 години дала максимальні концентрації в плазмі приблизно 10 нмоль/мл, а уявний плазмовий кліренс становить близько 180 мл/хв. Приблизно однакова частка кожної дози залишається в організмі, тому накопичення в кістці залежить лише від загальної кумулятивної дози, а не від місткості кістки. Близько 54 % зв’язується з білками плазми, і ця частка зростає при аномально високих концентраціях кальцію.
• Метаболізм: памідронат, імовірно, не виводиться шляхом біотрансформації.
• Виведення: близько 20–55 % дози виявляється в сечі протягом 72 годин у вигляді незміненого памідронату, а решта залишається в організмі. Частка, що залишається, не залежить від дози (15–180 мг) або швидкості інфузії (1,25–60 мг/год). Виведення із сечею є двоекспоненційним, з уявними періодами напіввиведення близько 1,6 та 27 годин; уявний нирковий кліренс становить близько 54 мл/хв і, як правило, відповідає кліренсу креатиніну.
• Особливі групи пацієнтів: оскільки памідронат виводиться в незміненому вигляді переважно нирками, небажані реакції з боку нирок можуть бути ймовірнішими при порушенні функції нирок. Фармакокінетичні дослідження показують, що корекція дози не потрібна при легкому або помірному порушенні функції нирок, а також при легкому або помірному порушенні функції печінки (див. «Застосування та дозування»).

• Гіперкальціємія при злоякісних захворюваннях: лікування гіперкальціємії, зумовленої пухлиною.
• Профілактика кісткових ускладнень: патологічні переломи, стиснення хребта, променева терапія або операції на кістках і гіперкальціємія у пацієнтів із раком молочної залози та метастазами в кістки або з множинною мієломою та ураженням кісток, на додаток до специфічного лікування пухлини.

• Підвищена чутливість до памідронату, інших бісфосфонатів або будь-якої з допоміжних речовин.

Небажані реакції зазвичай легкі та нетривалі. Найчастішими є безсимптомна гіпокальціємія, лихоманка та грипоподібні симптоми (підвищення температури тіла на 1–2 °C, яке може тривати до 48 годин і зазвичай минає без лікування); гострі грипоподібні реакції зазвичай виникають лише при першій інфузії. Симптоматична гіпокальціємія трапляється часто, у місці інфузії може розвиватися запалення м’яких тканин, особливо при вищих дозах, а про остеонекроз, що вражає спочатку щелепу, іноді повідомлялося. Багато реакцій можуть бути пов’язані з основним захворюванням.

Дуже часті (≥1/10): гіпокальціємія; гіпофосфатемія; лихоманка та грипоподібні симптоми, іноді з нездужанням, ознобом, втомою та припливами.

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія; гіпокаліємія, гіпомагніємія; симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія), головний біль, безсоння, сонливість; кон’юнктивіт; артеріальна гіпертензія; нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея, запор, гастрит; висип; минущий біль у кістках, артралгія, міалгія, генералізований біль; реакція в місці інфузії (біль, почервоніння, набряк, ущільнення, флебіт, тромбофлебіт); підвищення креатиніну сироватки.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): алергічні та анафілактичні реакції, бронхоспазм (задишка), ангіоневротичний набряк; судоми, збудження, запаморочення, летаргія; увеїт (іріт, іридоцикліт); артеріальна гіпотензія; диспепсія; свербіж; м’язові судоми; остеонекроз; гостра ниркова недостатність; відхилення результатів печінкових проб від норми, підвищення сечовини в сироватці.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): фокальний сегментарний гломерулосклероз, включно з колапсуючим варіантом; нефротичний синдром.

Дуже рідкісні (<1/10 000): реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю; лейкопенія; анафілактичний шок; гіперкаліємія, гіпернатріємія; сплутаність свідомості, зорові галюцинації; склерит, епісклерит, ксантопсія; остеонекроз зовнішнього слухового проходу (ефект класу бісфосфонатів); лівошлуночкова недостатність (задишка, набряк легень) і застійна серцева недостатність (набряки) внаслідок перевантаження рідиною; респіраторний дистрес-синдром дорослих, інтерстиціальне захворювання легень; гематурія, погіршення раніше існуючого захворювання нирок, порушення з боку ниркових канальців, тубулоінтерстиціальний нефрит, гломерулонефропатія.

Частота невідома: псевдопухлина мозку; запалення очниці; фібриляція передсердь; остеонекроз щелепи.

Важливими серйозними реакціями є ураження нирок, остеонекроз щелепи та зовнішнього слухового проходу, анафілаксія та перевантаження рідиною. Про остеонекроз щелепи повідомлялося переважно в онкологічних пацієнтів, які отримували інгібітори кісткової резорбції, багато з яких одночасно отримували хіміотерапію та кортикостероїди й мали ознаки місцевої інфекції, включно з остеомієлітом; більшість повідомлень стосувалася випадків після видалення зубів або інших стоматологічних втручань. У дослідженні, в якому порівнювали памідронат 90 мг із золедроновою кислотою 4 мг, фібриляцію передсердь відзначали у 2,2 % (12/556) пацієнтів у групі памідронату та у 0,5 % (3/563) у групі золедронової кислоти; механізм невідомий.

• Інші бісфосфонати, інші засоби проти гіперкальціємії та кальцитонін: їх спільне застосування може спричинити гіпокальціємію з клінічними симптомами (парестезія, тетанія, артеріальна гіпотензія). Памідронат не можна застосовувати з іншими бісфосфонатами, а інші засоби, що знижують рівень кальцію, які застосовують разом із ним, можуть спричинити значну гіпокальціємію. При тяжкій гіперкальціємії памідронат успішно поєднували з кальцитоніном і мітраміцином, щоб прискорити та посилити кальційзнижувальний ефект.
• Нефротоксичні препарати: слід бути обережними.
• Антиангіогенні препарати: слід бути обережними, оскільки в пацієнтів, які отримували обидва види лікування, спостерігалася вища частота остеонекрозу щелепи.
• Талідомід: при множинній мієломі ризик порушення функції нирок може зростати при поєднанні памідронату з талідомідом.
• Протипухлинні препарати: памідронат застосовували з більшістю з них без значущих взаємодій.
• Сцинтиграфія кісток: оскільки памідронат поглинається кісткою, теоретично він може впливати на результати сцинтиграфії кісток.

Памідронат призначений лише для внутрішньовенної інфузії та ніколи не повинен вводитися у вигляді болюсної ін’єкції. Розчин необхідно розводити перед застосуванням і вводити повільно; сумісність і стабільність під час використання описано в розділі «Термін придатності». Пацієнти повинні отримати листок-вкладку та пам’ятку-нагадування для пацієнта.

Інфузія

• Швидкість інфузії ніколи не повинна перевищувати 60 мг на годину (1 мг/хв), а концентрація памідронату динатрію в інфузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг у 250 мл.
• У пацієнтів із встановленим або передбачуваним порушенням функції нирок, наприклад при гіперкальціємії при злоякісних захворюваннях або множинній мієломі, швидкість не повинна перевищувати 22 мг на годину.
• Щоб звести до мінімуму місцеві реакції, канюлю слід обережно встановити у відносно велику вену.
• Разову дозу 90 мг зазвичай вводять у вигляді 2-годинної інфузії у 250 мл інфузійного розчину. При множинній мієломі та гіперкальціємії при злоякісних захворюваннях рекомендується вводити не більше 90 мг у 500 мл протягом 4 годин.

Гіперкальціємія при злоякісних захворюваннях

• Проводити регідратацію 0,9 % (м/о) розчином натрію хлориду до та під час лікування.
• Загальна доза на курс лікування залежить від початкового рівня кальцію в сироватці. Діапазони застосовні до нескоригованих значень, а також до значень, скоригованих за сироваткою або альбуміном, у пацієнтів після регідратації:
  • до 3,0 ммоль/л (до 12,0 мг%): 15–30 мг;
  • 3,0–3,5 ммоль/л (12,0–14,0 мг%): 30–60 мг;
  • 3,5–4,0 ммоль/л (14,0–16,0 мг%): 60–90 мг;
  • понад 4,0 ммоль/л (понад 16,0 мг%): 90 мг.
• Загальну дозу можна вводити однією інфузією або кількома інфузіями протягом 2–4 послідовних днів. Максимальна доза на курс лікування становить 90 мг, як для першого, так і для повторних курсів.
• Рівень кальцію в сироватці зазвичай значно знижується протягом 24–48 годин і нормалізується протягом 3–7 днів. Якщо за цей час нормального рівня кальцію не досягнуто, можна ввести ще одну дозу. Тривалість відповіді різна, і лікування можна повторювати, коли гіперкальціємія повертається; клінічний досвід свідчить, що ефективність може знижуватися зі збільшенням кількості курсів лікування.

Кісткові ускладнення

• Множинна мієлома III стадії: 90 мг кожні 4 тижні.
• Остеолітичні ураження з метастазами раку молочної залози в кістки: 90 мг кожні 4 тижні. Дози можна вводити й кожні 3 тижні, щоб поєднати їх із хіміотерапією.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна при легкому (кліренс креатиніну 61–90 мл/хв) або помірному (30–60 мл/хв) порушенні, але швидкість інфузії не повинна перевищувати 90 мг за 4 години (близько 22 мг на годину). Памідронат не можна вводити при тяжкому порушенні (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв), крім випадків, коли через небезпечну для життя гіперкальціємію при злоякісних захворюваннях користь переважає ризик. Креатинін у сироватці слід перевіряти перед кожною дозою. У пацієнтів, які отримують лікування з приводу метастазів у кістки або множинної мієломи, у яких спостерігається явне погіршення функції нирок, лікування слід призупинити, доки функція нирок не повернеться в межі 10 % від вихідного рівня. У клінічному дослідженні, що лежить в основі цієї рекомендації, погіршенням вважалося підвищення на 0,5 мг/дл у пацієнтів із нормальним вихідним рівнем креатиніну або на 1,0 мг/дл у пацієнтів зі зміненим вихідним рівнем креатиніну.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні. Памідронат не вивчали при тяжкому порушенні функції печінки, тому конкретних рекомендацій дати не можна.
• Діти та підлітки: клінічного досвіду застосування в осіб віком до 18 років немає.

Нагляд, гідратація та контроль

Памідронат слід вводити під наглядом лікаря, який має обладнання для контролю клінічних і біохімічних ефектів. Він може спричиняти подразнення очей. Його ніколи не можна вводити болюсно через ризик тяжких місцевих реакцій і тромбофлебіту. При початковому лікуванні гіперкальціємії при злоякісних захворюваннях необхідна внутрішньовенна регідратація для підтримання діурезу, але слід уникати гіпергідратації, особливо в пацієнтів, які приймають діуретики. У пацієнтів із захворюваннями серця, особливо літніх, додаткове введення фізіологічного розчину може спричинити серцеву недостатність, чому може сприяти й лихоманка (грипоподібні симптоми). Після початку лікування необхідно ретельно контролювати рівні кальцію та фосфату в сироватці. Пацієнти, які перенесли операцію на щитоподібній залозі, можуть бути особливо схильні до гіпокальціємії через відносний гіпопаратиреоз. Пацієнтам з анемією, лейкопенією або тромбоцитопенією необхідні регулярні аналізи крові.

Нефротоксичність

Бісфосфонати, включно з памідронатом, асоціюються з нефротоксичністю, що проявляється порушенням функції нирок і можливою нирковою недостатністю. Після першої або єдиної дози описано погіршення функції нирок, прогресування до ниркової недостатності та діаліз. Якщо під час лікування функція нирок погіршується, інфузію слід припинити. Про порушення функції нирок, включно з нирковою недостатністю, повідомлялося й після тривалого лікування при множинній мієломі, проте були присутні прогресування захворювання або інші ускладнення, тому причинно-наслідковий зв’язок не доведено. Разові дози не повинні перевищувати 90 мг, а рекомендованої швидкості інфузії необхідно дотримуватися. Креатинін у сироватці, азот сечовини в крові та клінічний стан функції нирок слід оцінювати перед кожною дозою, особливо в пацієнтів, які тривалий час отримують часті інфузії, та в пацієнтів із захворюванням нирок або схильністю до ниркової дисфункції, наприклад при множинній мієломі або гіперкальціємії при злоякісних захворюваннях. Слід також ретельно контролювати водний баланс (діурез, щоденне зважування).

Порушення функції печінки

Памідронат не вивчали при тяжкому порушенні функції печінки, тому конкретних рекомендацій дати не можна.

Кальцій і вітамін D

Пацієнтам із переважно літичними метастазами в кістки або множинною мієломою, у яких є ризик дефіциту кальцію та вітаміну D, слід призначати пероральні добавки кальцію та вітаміну D, щоб звести до мінімуму ризик гіпокальціємії, коли в них немає гіперкальціємії.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи нечасто відзначали в клінічних дослідженнях і після початку продажів у пацієнтів, які отримували памідронат.

• Початок лікування або нового курсу слід відкласти в пацієнтів з відкритими незагоєними ураженнями м’яких тканин ротової порожнини, за винятком невідкладної медичної ситуації.
• Перед лікуванням у пацієнтів із супутніми факторами ризику рекомендовано стоматологічне обстеження з відповідною профілактичною стоматологією та індивідуальну оцінку співвідношення користі та ризику.
• Фактори ризику включають: активність бісфосфонату (вища у високоактивних сполук), парентеральний шлях введення (вищий) і кумулятивну дозу; онкологічне захворювання, супутні стани (анемія, коагулопатії, інфекція) та куріння; супутню хіміотерапію, антиангіогенні препарати, променеву терапію ділянки голови та шиї та кортикостероїди; стоматологічні захворювання в анамнезі, погану гігієну ротової порожнини, захворювання пародонта, інвазивні стоматологічні втручання, такі як видалення зубів, і погано підігнані зубні протези.
• Усім пацієнтам слід підтримувати добру гігієну ротової порожнини, проходити регулярні стоматологічні огляди та негайно повідомляти про будь-які симптоми з боку ротової порожнини, такі як рухливість зубів, біль, набряк, виразки, що не загоюються, або виділення. Під час лікування інвазивні стоматологічні втручання слід проводити лише після ретельного обдумування та уникати їх поблизу введення дози памідронату. Стоматологічні втручання можуть погіршити остеонекроз щелепи, і немає даних про те, що скасування бісфосфонату знижує ризик у пацієнтів, яким вони потрібні.
• План ведення пацієнта, у якого розвинувся остеонекроз щелепи, слід складати разом зі стоматологом або щелепно-лицевим хірургом, який має досвід у цій галузі, і слід розглянути тимчасове припинення введення памідронату до розв’язання остеонекрозу та, за можливості, зменшення факторів ризику.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу

Про нього повідомлялося при застосуванні бісфосфонатів, головним чином після тривалого лікування. Можливі фактори ризику — застосування стероїдів, хіміотерапія та місцеві фактори, такі як інфекція чи травма. Про нього слід пам’ятати в пацієнтів, які отримують бісфосфонати, за наявності симптомів з боку вуха, таких як хронічні інфекції вуха.

Скелетно-м’язовий біль

Після початку продажів при застосуванні бісфосфонатів, включно з памідронатом, нечасто повідомлялося про сильний, а іноді й такий, що призводить до непрацездатності, біль у кістках, суглобах або м’язах. Початок варіював від одного дня до кількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів стан покращувався після припинення лікування, а в деяких симптоми поверталися при повторному призначенні того самого або іншого бісфосфонату.

Атипові переломи стегнової кістки

Про атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки повідомлялося при застосуванні бісфосфонатів, головним чином у пацієнтів, які тривало отримують лікування з приводу остеопорозу. Вони можуть виникати після мінімальної травми або без неї, і в деяких пацієнтів за тижні чи місяці до повного перелому відзначається біль у стегні або паху, часто з ознаками стресового перелому при візуалізації. Вони часто бувають двосторонніми, тому слід обстежити протилежну стегнову кістку, а загоєння часто буває поганим. Пацієнтам слід повідомляти про будь-який біль у стегні, кульшовому суглобі чи паху, а також слід шукати неповний перелом стегнової кістки. У разі підозри слід розглянути припинення прийому бісфосфонату на основі індивідуальної оцінки співвідношення користі та ризику.

Вагітність і грудне вигодовування

• Вагітність: клінічних даних немає. Однозначних доказів тератогенності у тварин немає, але памідронат може становити ризик для плода або новонародженого через вплив на гомеостаз кальцію, а в тварин він спричиняв дефекти мінералізації кісток, особливо довгих кісток, з кутовою деформацією. Ризик для людини невідомий. Памідронат не слід призначати вагітним жінкам, за винятком випадків небезпечної для життя гіперкальціємії.
• Грудне вигодовування: дуже обмежений досвід вказує на вміст памідронату в грудному молоці нижче межі виявлення, а пероральне всмоктування погане. Проте грудне вигодовування під час лікування не рекомендується, оскільки досвід обмежений, а памідронат сильно впливає на мінералізацію кісток.

Натрій

Кожна максимальна доза (90 мг) містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тому препарат практично не містить натрію. Якщо для розведення використовується 0,9 % розчин натрію хлориду, отримана доза натрію буде вищою.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Після інфузії можуть виникати сонливість або запаморочення. Пацієнтам, у яких вони виникли, не слід керувати транспортними засобами, користуватися потенційно небезпечними механізмами або займатися іншою діяльністю, яка може бути небезпечною через знижену уважність.

Флакони не слід зберігати при температурі вище 25 °C. Про зберігання після розведення див. «Термін придатності». Флакони виготовлені з прозорого скла та упаковані в картонні коробки по 1, 4 або 5 флаконів залежно від дозування та розміру; можливо, в продаж надходять не всі розміри упаковок.

3 роки. Після розведення в 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 24 годин при зберіганні за температури 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно; в іншому разі відповідальність за час і умови зберігання під час використання несе користувач, і вони не повинні перевищувати 24 годин за температури 2–8 °C.

Лише за рецептом (Rx). Памідронова кислота вводиться у вигляді повільної внутрішньовенної інфузії під наглядом лікаря, який має обладнання для контролю клінічних і біохімічних ефектів, тому вона постачається до лікарні або клініки, де її вводять.