Acide pamidronique

Le pamidronate disodique est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se fixe fortement aux cristaux d’hydroxyapatite de l’os et inhibe in vitro à la fois la formation et la dissolution de ces cristaux. C’est un bisphosphonate azoté de deuxième génération.

Mécanisme d’action

• Fixation à l’os : l’inhibition de la résorption ostéoclastique dans l’organisme peut être due, au moins en partie, à la fixation du médicament au minéral de l’os.
• Précurseurs des ostéoclastes : le pamidronate supprime l’accès des précurseurs des ostéoclastes à l’os. L’effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate fixé à l’os semble être le principal mode d’action in vitro et in vivo.
• À l’intérieur de l’ostéoclaste : libérés de l’os pendant la résorption, les bisphosphonates azotés sont captés par les ostéoclastes et inhibent la voie du mévalonate (farnésyl diphosphate synthase). Cela empêche la prénylation des protéines liant le GTP telles que Rap1, perturbe la fonction des ostéoclastes et conduit à l’apoptose.
• Ostéolyse tumorale : dans des études expérimentales, le pamidronate a inhibé l’ostéolyse induite par les tumeurs lorsqu’il était administré avant ou en même temps que l’inoculation ou la greffe de cellules tumorales.
• Hypercalcémie des affections malignes : les modifications biochimiques sont une baisse du calcium et du phosphate sériques et, secondairement, une réduction de l’excrétion urinaire de calcium, de phosphate et d’hydroxyproline. En contrôlant l’hypercalcémie, le pamidronate améliore le débit de filtration glomérulaire et abaisse la créatinine sérique élevée chez la plupart des patients.
• Effet clinique : dans des essais chez des patients atteints d’un cancer du sein sous chimiothérapie avec des métastases osseuses à prédominance lytique, et dans le myélome multiple de stade III avec lésions ostéolytiques, le pamidronate a prévenu ou retardé les événements osseux (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse, compression médullaire) et réduit les douleurs osseuses.

Pharmacocinétique

• Absorption : le pamidronate est administré en perfusion intraveineuse, l’absorption est donc complète à la fin de la perfusion.
• Distribution : les concentrations plasmatiques augmentent rapidement au début de la perfusion et diminuent rapidement à son arrêt ; la demi-vie plasmatique apparente est d’environ 0,8 heure. Un état d’équilibre apparent est atteint avec des perfusions de plus de 2–3 heures. Une perfusion de 60 mg en 1 heure a donné des concentrations plasmatiques maximales d’environ 10 nmol/ml, et la clairance plasmatique apparente est d’environ 180 ml/min. Environ le même pourcentage de chaque dose est retenu dans l’organisme, de sorte que l’accumulation dans l’os dépend uniquement de la dose cumulée totale, et non de la capacité de l’os. Environ 54 % sont liés aux protéines plasmatiques, une proportion qui augmente lorsque les concentrations de calcium sont anormalement élevées.
• Métabolisme : le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation.
• Élimination : environ 20–55 % de la dose sont retrouvés dans l’urine en 72 heures sous forme de pamidronate inchangé, le reste étant retenu dans l’organisme. La part retenue ne dépend ni de la dose (15–180 mg) ni de la vitesse de perfusion (1,25–60 mg/h). L’élimination urinaire est biexponentielle, avec des demi-vies apparentes d’environ 1,6 et 27 heures ; la clairance rénale apparente est d’environ 54 ml/min et tend à suivre la clairance de la créatinine.
• Populations particulières : le pamidronate étant excrété sous forme inchangée principalement par le rein, les effets indésirables rénaux peuvent être plus probables en cas d’insuffisance rénale. Les études pharmacocinétiques indiquent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée ni en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir Administration et posologie).

• Hypercalcémie des affections malignes : traitement de l’hypercalcémie d’origine tumorale.
• Prévention des complications osseuses : fractures pathologiques, compression rachidienne, radiothérapie ou chirurgie osseuse et hypercalcémie, chez les patients atteints d’un cancer du sein avec métastases osseuses ou d’un myélome multiple avec lésions osseuses, en complément du traitement spécifique de la tumeur.

• Hypersensibilité au pamidronate, aux autres bisphosphonates ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables sont généralement légers et de courte durée. Les plus fréquents sont l’hypocalcémie asymptomatique, la fièvre et les symptômes pseudo-grippaux (une élévation de la température corporelle de 1–2 °C pouvant durer jusqu’à 48 heures et disparaissant généralement sans traitement) ; les réactions pseudo-grippales aiguës ne surviennent habituellement qu’à la première perfusion. L’hypocalcémie symptomatique est fréquente, une inflammation des tissus mous peut survenir au site de perfusion, surtout à des doses plus élevées, et une ostéonécrose, touchant d’abord la mâchoire, a été rapportée occasionnellement. Beaucoup de ces réactions peuvent être liées à la maladie sous-jacente.

Très fréquents (≥1/10) : hypocalcémie ; hypophosphatémie ; fièvre et symptômes pseudo-grippaux, parfois accompagnés de malaise, de frissons, de fatigue et de bouffées congestives.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie, thrombopénie, lymphopénie ; hypokaliémie, hypomagnésémie ; hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), céphalées, insomnie, somnolence ; conjonctivite ; hypertension ; nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, diarrhée, constipation, gastrite ; éruption cutanée ; douleur osseuse transitoire, arthralgie, myalgie, douleur généralisée ; réaction au site de perfusion (douleur, rougeur, gonflement, induration, phlébite, thrombophlébite) ; augmentation de la créatinine sérique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactions allergiques et anaphylactiques, bronchospasme (dyspnée), angiœdème ; convulsions, agitation, sensations vertigineuses, léthargie ; uvéite (iritis, iridocyclite) ; hypotension ; dyspepsie ; prurit ; crampes musculaires ; ostéonécrose ; insuffisance rénale aiguë ; anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation de l’urée sérique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : glomérulosclérose segmentaire et focale, y compris la forme collapsante ; syndrome néphrotique.

Très rares (<1/10 000) : réactivation de l’herpès simplex et du zona ; leucopénie ; choc anaphylactique ; hyperkaliémie, hypernatrémie ; confusion, hallucinations visuelles ; sclérite, épisclérite, xanthopsie ; ostéonécrose du conduit auditif externe (un effet de classe des bisphosphonates) ; insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, œdème pulmonaire) et insuffisance cardiaque congestive (œdème) dues à une surcharge liquidienne ; syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, pneumopathie interstitielle ; hématurie, aggravation d’une maladie rénale préexistante, troubles tubulaires rénaux, néphrite tubulo-interstitielle, glomérulonéphropathie.

Fréquence indéterminée : pseudotumeur cérébrale ; inflammation orbitaire ; fibrillation auriculaire ; ostéonécrose de la mâchoire.

Les réactions graves importantes sont l’atteinte rénale, l’ostéonécrose de la mâchoire et du conduit auditif externe, l’anaphylaxie et la surcharge liquidienne. L’ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée principalement chez des patients atteints de cancer traités par des inhibiteurs de la résorption osseuse, dont beaucoup recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes et présentaient des signes d’infection locale, y compris une ostéomyélite ; la plupart des rapports faisaient suite à des extractions dentaires ou à d’autres actes dentaires. Dans un essai comparant le pamidronate 90 mg à l’acide zolédronique 4 mg, une fibrillation auriculaire a été rapportée chez 2,2 % (12/556) du groupe pamidronate et 0,5 % (3/563) du groupe acide zolédronique ; le mécanisme est inconnu.

• Autres bisphosphonates, autres agents antihypercalcémiants et calcitonine : leur utilisation conjointe pourrait provoquer une hypocalcémie avec des symptômes cliniques (paresthésie, tétanie, hypotension). Le pamidronate ne doit pas être administré avec d’autres bisphosphonates, et d’autres agents hypocalcémiants administrés avec lui pourraient provoquer une hypocalcémie importante. Dans l’hypercalcémie sévère, le pamidronate a été associé avec succès à la calcitonine et à la mithramycine pour accélérer et renforcer l’effet hypocalcémiant.
• Médicaments néphrotoxiques : prudence.
• Médicaments anti-angiogéniques : prudence, car une incidence plus élevée d’ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez les patients traités par les deux.
• Thalidomide : dans le myélome multiple, le risque d’insuffisance rénale peut augmenter lorsque le pamidronate est associé au thalidomide.
• Médicaments antitumoraux : le pamidronate a été administré avec la plupart d’entre eux sans interactions significatives.
• Scintigraphie osseuse : comme le pamidronate est capté par l’os, il pourrait en théorie interférer avec la scintigraphie osseuse.

Le pamidronate est réservé à la perfusion intraveineuse et ne doit jamais être administré en injection en bolus. La solution doit être diluée avant utilisation et perfusée lentement ; la compatibilité et la stabilité en cours d’utilisation sont traitées sous Durée de conservation. Les patients doivent recevoir la notice et la carte de rappel patient.

Perfusion

• La vitesse de perfusion ne doit jamais dépasser 60 mg par heure (1 mg/min), et la concentration de pamidronate disodique dans la solution pour perfusion ne doit pas dépasser 90 mg dans 250 ml.
• Chez les patients présentant une insuffisance rénale avérée ou suspectée, par exemple ceux atteints d’hypercalcémie des affections malignes ou de myélome multiple, la vitesse ne doit pas dépasser 22 mg par heure.
• Pour réduire au minimum les réactions locales, la canule doit être placée avec soin dans une veine relativement grosse.
• Une dose unique de 90 mg est normalement administrée en perfusion de 2 heures dans 250 ml de solution pour perfusion. Dans le myélome multiple et dans l’hypercalcémie des affections malignes, il est recommandé de ne pas dépasser 90 mg dans 500 ml en 4 heures.

Hypercalcémie des affections malignes

• Réhydrater avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v avant et pendant le traitement.
• La dose totale par cure de traitement dépend de la calcémie initiale. Les intervalles s’appliquent aux valeurs non corrigées ainsi qu’aux valeurs corrigées en fonction du sérum ou de l’albumine chez les patients réhydratés :
  • jusqu’à 3,0 mmol/l (jusqu’à 12,0 mg%) : 15–30 mg ;
  • 3,0–3,5 mmol/l (12,0–14,0 mg%) : 30–60 mg ;
  • 3,5–4,0 mmol/l (14,0–16,0 mg%) : 60–90 mg ;
  • au-dessus de 4,0 mmol/l (au-dessus de 16,0 mg%) : 90 mg.
• La dose totale peut être administrée en une seule perfusion ou en plusieurs perfusions sur 2–4 jours consécutifs. La dose maximale par cure de traitement est de 90 mg, aussi bien pour la première cure que pour les cures répétées.
• Le calcium sérique diminue habituellement de façon significative en 24–48 heures et se normalise en 3–7 jours. Si la calcémie normale n’est pas atteinte dans ce délai, une dose supplémentaire peut être administrée. La durée de la réponse varie et le traitement peut être répété lorsque l’hypercalcémie réapparaît ; l’expérience clinique suggère que l’efficacité peut diminuer à mesure que le nombre de traitements augmente.

Complications osseuses

• Myélome multiple de stade III : 90 mg toutes les 4 semaines.
• Lésions ostéolytiques avec métastases osseuses d’un cancer du sein : 90 mg toutes les 4 semaines. Les doses peuvent aussi être administrées toutes les 3 semaines pour coïncider avec la chimiothérapie.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas d’ajustement posologique en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine 61–90 ml/min) ou modérée (30–60 ml/min), mais la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 90 mg en 4 heures (environ 22 mg par heure). Le pamidronate ne doit pas être administré en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), sauf si une hypercalcémie des affections malignes engageant le pronostic vital fait que le bénéfice l’emporte sur le risque. La créatinine sérique doit être contrôlée avant chaque dose. Chez les patients traités pour des métastases osseuses ou un myélome multiple qui présentent une détérioration nette de la fonction rénale, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que la fonction rénale revienne à moins de 10 % de la valeur initiale. Dans l’essai clinique à l’origine de cette recommandation, la détérioration correspondait à une élévation de 0,5 mg/dl chez les patients ayant une créatinine initiale normale, ou de 1,0 mg/dl chez les patients ayant une créatinine initiale anormale.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée. Le pamidronate n’a pas été étudié en cas d’insuffisance hépatique sévère ; aucune recommandation spécifique ne peut donc être formulée.
• Enfants et adolescents : il n’existe aucune expérience clinique avant l’âge de 18 ans.

Surveillance, hydratation et suivi

Le pamidronate doit être administré sous la surveillance d’un médecin disposant du matériel nécessaire pour suivre les effets cliniques et biochimiques. Il peut provoquer une irritation oculaire. Il ne doit jamais être administré en bolus, en raison du risque de réactions locales sévères et de thrombophlébite. Dans le traitement initial de l’hypercalcémie des affections malignes, la réhydratation intraveineuse pour maintenir la diurèse est essentielle, mais une hyperhydratation doit être évitée, en particulier chez les patients sous diurétiques. Chez les patients atteints d’une cardiopathie, surtout les personnes âgées, un apport supplémentaire de sérum physiologique peut provoquer une insuffisance cardiaque, et la fièvre (symptômes pseudo-grippaux) peut y contribuer. Le calcium et le phosphate sériques doivent être surveillés de près après le début du traitement. Les patients ayant subi une chirurgie de la thyroïde peuvent être particulièrement prédisposés à l’hypocalcémie en raison d’une hypoparathyroïdie relative. Les patients présentant une anémie, une leucopénie ou une thrombopénie nécessitent des numérations sanguines régulières.

Toxicité rénale

Les bisphosphonates, dont le pamidronate, sont associés à une toxicité rénale qui se manifeste par une altération de la fonction rénale et une possible insuffisance rénale. Après une première dose ou une dose unique, une détérioration rénale, une évolution vers l’insuffisance rénale et une dialyse ont été décrites. Si la fonction rénale se dégrade pendant le traitement, la perfusion doit être arrêtée. Une altération de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, a aussi été rapportée après un traitement au long cours dans le myélome multiple, mais une progression de la maladie ou d’autres complications étaient présentes ; un lien de causalité n’est donc pas démontré. Les doses uniques ne doivent pas dépasser 90 mg et la vitesse de perfusion recommandée doit être respectée. La créatinine sérique, l’azote uréique sanguin et l’état clinique de la fonction rénale doivent être évalués avant chaque dose, en particulier chez les patients recevant des perfusions fréquentes sur une longue période et chez ceux atteints d’une maladie rénale ou ayant une tendance au dysfonctionnement rénal, comme dans le myélome multiple ou l’hypercalcémie des affections malignes. Le bilan hydrique (diurèse, pesées quotidiennes) doit également être surveillé de près.

Insuffisance hépatique

Le pamidronate n’a pas été étudié en cas d’insuffisance hépatique sévère ; aucune recommandation spécifique ne peut donc être formulée.

Calcium et vitamine D

Les patients présentant des métastases osseuses à prédominance lytique ou un myélome multiple, qui risquent une carence en calcium et en vitamine D, doivent recevoir des suppléments oraux de calcium et de vitamine D afin de réduire au minimum le risque d’hypocalcémie lorsqu’ils ne sont pas hypercalcémiques.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée peu fréquemment dans les essais cliniques et après la commercialisation chez des patients ayant reçu du pamidronate.

• Le début du traitement, ou d’une nouvelle cure, doit être retardé chez les patients présentant des lésions ouvertes non cicatrisées des tissus mous de la bouche, sauf en cas d’urgence médicale.
• Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés et une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque sont recommandés avant le traitement chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.
• Les facteurs de risque comprennent : la puissance du bisphosphonate (plus élevée avec les composés très puissants), la voie parentérale (plus élevée) et la dose cumulée ; le cancer, les affections concomitantes (anémie, coagulopathies, infection) et le tabagisme ; la chimiothérapie concomitante, les médicaments anti-angiogéniques, la radiothérapie de la tête et du cou et les corticoïdes ; des antécédents de maladie dentaire, une mauvaise hygiène bucco-dentaire, une maladie parodontale, des actes dentaires invasifs tels que les extractions et des prothèses dentaires mal adaptées.
• Tous les patients doivent maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, se rendre aux contrôles dentaires réguliers et signaler immédiatement tout symptôme buccal tel que mobilité dentaire, douleur, gonflement, plaies qui ne cicatrisent pas ou écoulement. Pendant le traitement, les actes dentaires invasifs ne doivent être réalisés qu’après mûre réflexion et être évités à proximité d’une dose de pamidronate. Les actes dentaires peuvent aggraver l’ostéonécrose de la mâchoire, et aucune donnée ne montre que l’arrêt du bisphosphonate réduise le risque chez les patients qui en ont besoin.
• Le plan de prise en charge d’un patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire doit être établi avec un dentiste ou un chirurgien maxillo-facial expérimenté dans ce domaine, et une interruption temporaire du pamidronate doit être envisagée jusqu’à la résolution de l’ostéonécrose et la réduction des facteurs de risque dans la mesure du possible.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Elle a été rapportée avec les bisphosphonates, principalement après un traitement au long cours. Les facteurs de risque possibles sont l’utilisation de stéroïdes, la chimiothérapie et des facteurs locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Elle doit être envisagée chez les patients sous bisphosphonates présentant des symptômes auriculaires tels que des infections chroniques de l’oreille.

Douleurs musculosquelettiques

Après la commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées peu fréquemment avec les bisphosphonates, dont le pamidronate. Le délai d’apparition allait d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patients se sont améliorés après l’arrêt, et les symptômes sont réapparus chez certains lors de la reprise du même bisphosphonate ou d’un autre.

Fractures fémorales atypiques

Des fractures atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur ont été rapportées avec les bisphosphonates, principalement chez des patients sous traitement prolongé pour une ostéoporose. Elles peuvent survenir après un traumatisme minime ou en l’absence de traumatisme, et certains patients ressentent une douleur à la cuisse ou à l’aine, souvent avec une imagerie de fracture de fatigue, des semaines à des mois avant une fracture complète. Elles sont souvent bilatérales ; le fémur controlatéral doit donc être examiné, et la consolidation est souvent mauvaise. Les patients doivent signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine, et une fracture fémorale incomplète doit être recherchée. L’interruption du bisphosphonate doit être envisagée en cas de suspicion, sur la base d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : il n’existe pas de données cliniques. Il n’y a pas de preuve univoque de tératogénicité chez l’animal, mais le pamidronate peut présenter un risque pour le fœtus ou le nouveau-né du fait de son action sur l’homéostasie du calcium, et chez l’animal il a provoqué des anomalies de la minéralisation osseuse, en particulier des os longs, avec une distorsion angulaire. Le risque pour l’être humain est inconnu. Le pamidronate ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf en cas d’hypercalcémie engageant le pronostic vital.
• Allaitement : une expérience très limitée indique des concentrations de pamidronate dans le lait maternel inférieures à la limite de détection, et l’absorption orale est faible. L’allaitement n’est néanmoins pas recommandé pendant le traitement, car l’expérience est limitée et le pamidronate affecte fortement la minéralisation osseuse.

Sodium

Chaque dose maximale (90 mg) contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium ; le médicament est donc essentiellement exempt de sodium. Si une solution de chlorure de sodium à 0,9 % est utilisée pour la dilution, la dose de sodium reçue sera plus élevée.

Effet sur la conduite

Une somnolence ou des sensations vertigineuses peuvent survenir après la perfusion. Les patients concernés ne doivent pas conduire, utiliser de machines potentiellement dangereuses ni exercer d’autres activités qui pourraient être dangereuses en raison d’une vigilance réduite.

Ne pas conserver les flacons à une température supérieure à 25 °C. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation. Les flacons sont en verre transparent, en boîtes de 1, 4 ou 5 flacons selon le dosage et la taille ; toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées.

3 ans. Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 %, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température de 2–8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; à défaut, l’utilisateur est responsable des durées et des conditions de conservation en cours d’utilisation, qui ne doivent pas dépasser 24 heures à 2–8 °C.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). L’acide pamidronique est administré en perfusion intraveineuse lente sous la surveillance d’un médecin disposant du matériel nécessaire pour suivre les effets cliniques et biochimiques ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.