Ácido pamidrónico

El pamidronato disódico es un potente inhibidor de la resorción ósea osteoclástica. Se une con fuerza a los cristales de hidroxiapatito del hueso e inhibe tanto la formación como la disolución de estos cristales in vitro. Es un bisfosfonato nitrogenado de segunda generación.

Mecanismo de acción

• Unión al hueso: la inhibición de la resorción osteoclástica en el organismo puede deberse, al menos en parte, a la unión del fármaco al mineral del hueso.
• Precursores de los osteoclastos: el pamidronato suprime el acceso de los precursores de los osteoclastos al hueso. El efecto antirresortivo local y directo del bisfosfonato unido al hueso parece ser el principal modo de acción in vitro e in vivo.
• Dentro del osteoclasto: liberados del hueso durante la resorción, los bisfosfonatos nitrogenados son captados por los osteoclastos e inhiben la vía del mevalonato (farnesil difosfato sintasa). Esto impide la prenilación de proteínas de unión a GTP como Rap1, altera la función de los osteoclastos y conduce a la apoptosis.
• Osteólisis tumoral: en estudios experimentales, el pamidronato inhibió la osteólisis inducida por tumores cuando se administró antes de la inoculación o el trasplante de células tumorales, o al mismo tiempo que estos.
• Hipercalcemia maligna: los cambios bioquímicos son un descenso del calcio y del fosfato séricos y, secundariamente, una reducción de la excreción urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina. Al controlar la hipercalcemia, el pamidronato mejora la tasa de filtración glomerular y reduce la creatinina sérica elevada en la mayoría de los pacientes.
• Efecto clínico: en ensayos en pacientes con cáncer de mama en tratamiento con quimioterapia y metástasis óseas predominantemente líticas, y en el mieloma múltiple en estadio III con lesiones osteolíticas, el pamidronato previno o retrasó los acontecimientos relacionados con el esqueleto (hipercalcemia, fracturas, radioterapia, cirugía ósea, compresión de la médula espinal) y redujo el dolor óseo.

Farmacocinética

• Absorción: el pamidronato se administra en perfusión intravenosa, por lo que la absorción es completa al final de la perfusión.
• Distribución: las concentraciones plasmáticas aumentan rápidamente al comenzar la perfusión y descienden rápidamente al detenerla; la semivida plasmática aparente es de unas 0,8 horas. El estado estacionario aparente se alcanza con perfusiones de más de 2–3 horas. Una perfusión de 60 mg durante 1 hora produjo concentraciones plasmáticas máximas de unos 10 nmol/ml, y el aclaramiento plasmático aparente es de unos 180 ml/min. Aproximadamente el mismo porcentaje de cada dosis se retiene en el organismo, por lo que la acumulación en el hueso depende solo de la dosis acumulada total, no de la capacidad del hueso. Alrededor del 54 % se une a las proteínas plasmáticas, una proporción que aumenta cuando las concentraciones de calcio son anormalmente altas.
• Metabolismo: el pamidronato no parece eliminarse por biotransformación.
• Eliminación: alrededor del 20–55 % de la dosis se recupera en la orina en 72 horas como pamidronato sin modificar, y el resto se retiene en el organismo. La parte retenida no depende de la dosis (15–180 mg) ni de la velocidad de perfusión (1,25–60 mg/h). La eliminación urinaria es biexponencial, con semividas aparentes de unas 1,6 y 27 horas; el aclaramiento renal aparente es de unos 54 ml/min y tiende a seguir el aclaramiento de creatinina.
• Poblaciones especiales: dado que el pamidronato se excreta sin modificar principalmente por el riñón, las reacciones adversas renales pueden ser más probables en la insuficiencia renal. Los estudios farmacocinéticos indican que no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal leve o moderada ni en la insuficiencia hepática de leve a moderada (véase Administración y posología).

• Hipercalcemia maligna: tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores.
• Prevención de complicaciones óseas: fracturas patológicas, compresión espinal, radioterapia o cirugía ósea e hipercalcemia, en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas o con mieloma múltiple y lesiones óseas, además del tratamiento específico del tumor.

• Hipersensibilidad al pamidronato, a otros bisfosfonatos o a alguno de los excipientes.

Las reacciones adversas suelen ser leves y de corta duración. Las más frecuentes son la hipocalcemia asintomática, la fiebre y los síntomas gripales (un aumento de la temperatura corporal de 1–2 °C que puede durar hasta 48 horas y que suele resolverse sin tratamiento); las reacciones gripales agudas suelen aparecer solo con la primera perfusión. La hipocalcemia sintomática es frecuente, puede producirse inflamación de los tejidos blandos en el lugar de la perfusión, sobre todo con dosis más altas, y se ha notificado ocasionalmente osteonecrosis, que afecta primero a la mandíbula. Muchas de las reacciones pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente.

Muy frecuentes (≥1/10): hipocalcemia; hipofosfatemia; fiebre y síntomas gripales, a veces con malestar general, escalofríos, fatiga y rubefacción.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, trombocitopenia, linfocitopenia; hipopotasemia, hipomagnesemia; hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania), cefalea, insomnio, somnolencia; conjuntivitis; hipertensión; náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, gastritis; erupción cutánea; dolor óseo transitorio, artralgia, mialgia, dolor generalizado; reacción en el lugar de la perfusión (dolor, enrojecimiento, hinchazón, induración, flebitis, tromboflebitis); aumento de la creatinina sérica.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacciones alérgicas y anafilácticas, broncoespasmo (disnea), angioedema; convulsiones, agitación, mareo, letargo; uveítis (iritis, iridociclitis); hipotensión; dispepsia; prurito; calambres musculares; osteonecrosis; insuficiencia renal aguda; pruebas de función hepática anormales, aumento de la urea sérica.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): glomeruloesclerosis segmentaria focal, incluida la variante colapsante; síndrome nefrótico.

Muy raros (<1/10.000): reactivación de herpes simple y herpes zóster; leucopenia; shock anafiláctico; hiperpotasemia, hipernatremia; confusión, alucinaciones visuales; escleritis, epiescleritis, xantopsia; osteonecrosis del conducto auditivo externo (un efecto de clase de los bisfosfonatos); insuficiencia ventricular izquierda (disnea, edema pulmonar) e insuficiencia cardíaca congestiva (edema) debidas a sobrecarga de líquidos; síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar intersticial; hematuria, empeoramiento de una enfermedad renal preexistente, trastornos tubulares renales, nefritis tubulointersticial, glomerulonefropatía.

Frecuencia no conocida: pseudotumor cerebral; inflamación orbitaria; fibrilación auricular; osteonecrosis de la mandíbula.

Las reacciones graves importantes son el daño renal, la osteonecrosis de la mandíbula y del conducto auditivo externo, la anafilaxia y la sobrecarga de líquidos. La osteonecrosis de la mandíbula se ha notificado principalmente en pacientes con cáncer tratados con inhibidores de la resorción ósea, muchos de los cuales también recibían quimioterapia y corticosteroides y presentaban signos de infección local, incluida osteomielitis; la mayoría de las notificaciones siguieron a extracciones dentales u otros procedimientos dentales. En un ensayo que comparó pamidronato 90 mg con ácido zoledrónico 4 mg, se notificó fibrilación auricular en el 2,2 % (12/556) del grupo de pamidronato y en el 0,5 % (3/563) del grupo de ácido zoledrónico; se desconoce el mecanismo.

• Otros bisfosfonatos, otros agentes antihipercalcémicos y calcitonina: su uso conjunto podría causar hipocalcemia con síntomas clínicos (parestesia, tetania, hipotensión). El pamidronato no debe administrarse con otros bisfosfonatos, y otros agentes hipocalcemiantes administrados con él podrían causar una hipocalcemia significativa. En la hipercalcemia grave, el pamidronato se ha combinado con éxito con calcitonina y mitramicina para acelerar y reforzar el efecto reductor del calcio.
• Medicamentos nefrotóxicos: usar con precaución.
• Medicamentos antiangiogénicos: usar con precaución, porque se ha observado una mayor incidencia de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con ambos.
• Talidomida: en el mieloma múltiple, el riesgo de insuficiencia renal puede aumentar cuando el pamidronato se combina con talidomida.
• Medicamentos antitumorales: el pamidronato se ha administrado con la mayoría de ellos sin interacciones significativas.
• Gammagrafía ósea: dado que el pamidronato es captado por el hueso, teóricamente podría interferir con la gammagrafía ósea.

El pamidronato es únicamente para perfusión intravenosa y nunca debe administrarse como inyección en bolo. La solución debe diluirse antes de su uso e infundirse lentamente; la compatibilidad y la estabilidad durante el uso se tratan en Período de validez. Los pacientes deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.

Perfusión

• La velocidad de perfusión nunca debe superar los 60 mg por hora (1 mg/min), y la concentración de pamidronato disódico en la solución para perfusión no debe superar los 90 mg en 250 ml.
• En pacientes con insuficiencia renal establecida o sospechada, como los que tienen hipercalcemia maligna o mieloma múltiple, la velocidad no debe superar los 22 mg por hora.
• Para minimizar las reacciones locales, la cánula debe colocarse con cuidado en una vena relativamente grande.
• Una dosis única de 90 mg se administra normalmente en una perfusión de 2 horas en 250 ml de solución para perfusión. En el mieloma múltiple y en la hipercalcemia maligna, se recomienda no más de 90 mg en 500 ml durante 4 horas.

Hipercalcemia maligna

• Rehidratar con solución de cloruro de sodio al 0,9 % p/v antes y durante el tratamiento.
• La dosis total por ciclo de tratamiento depende del calcio sérico inicial. Los intervalos se aplican a los valores sin corregir y también a los valores corregidos según el suero o la albúmina en pacientes rehidratados:
  • hasta 3,0 mmol/l (hasta 12,0 mg%): 15–30 mg;
  • 3,0–3,5 mmol/l (12,0–14,0 mg%): 30–60 mg;
  • 3,5–4,0 mmol/l (14,0–16,0 mg%): 60–90 mg;
  • por encima de 4,0 mmol/l (por encima de 16,0 mg%): 90 mg.
• La dosis total puede administrarse en una perfusión o en varias perfusiones durante 2–4 días consecutivos. La dosis máxima por ciclo de tratamiento es de 90 mg, tanto para el primer ciclo como para los ciclos repetidos.
• El calcio sérico suele descender de forma significativa en 24–48 horas y se normaliza en 3–7 días. Si no se alcanza un calcio normal en ese tiempo, puede administrarse una dosis adicional. La duración de la respuesta varía y el tratamiento puede repetirse cuando reaparece la hipercalcemia; la experiencia clínica sugiere que la eficacia puede disminuir a medida que aumenta el número de tratamientos.

Complicaciones óseas

• Mieloma múltiple en estadio III: 90 mg cada 4 semanas.
• Lesiones osteolíticas con metástasis óseas de cáncer de mama: 90 mg cada 4 semanas. Las dosis también pueden administrarse cada 3 semanas para que coincidan con la quimioterapia.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina 61–90 ml/min) o moderada (30–60 ml/min), pero la velocidad de perfusión no debe superar 90 mg en 4 horas (unos 22 mg por hora). El pamidronato no debe administrarse en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) salvo que una hipercalcemia maligna potencialmente mortal haga que el beneficio supere el riesgo. Debe comprobarse la creatinina sérica antes de cada dosis. En pacientes tratados por metástasis óseas o mieloma múltiple que muestren un claro deterioro de la función renal, el tratamiento debe suspenderse hasta que la función renal vuelva a situarse dentro del 10 % del valor basal. En el ensayo clínico en el que se basa este consejo, el deterioro significó un aumento de 0,5 mg/dl en pacientes con creatinina basal normal, o de 1,0 mg/dl en pacientes con creatinina basal anormal.
• Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve a moderada. El pamidronato no se ha estudiado en la insuficiencia hepática grave, por lo que no se puede hacer ninguna recomendación específica.
• Niños y adolescentes: no hay experiencia clínica en menores de 18 años.

Supervisión, hidratación y control

El pamidronato debe administrarse bajo la supervisión de un médico con equipo para vigilar los efectos clínicos y bioquímicos. Puede causar irritación ocular. Nunca debe administrarse en bolo, por el riesgo de reacciones locales graves y tromboflebitis. En el tratamiento inicial de la hipercalcemia maligna, la rehidratación intravenosa para mantener la diuresis es esencial, pero debe evitarse la sobrehidratación, especialmente en pacientes que toman diuréticos. En pacientes con cardiopatía, sobre todo ancianos, el suero salino adicional puede provocar insuficiencia cardíaca, y la fiebre (síntomas gripales) puede contribuir a ello. El calcio y el fosfato séricos deben vigilarse estrechamente tras el inicio. Los pacientes que han sido sometidos a cirugía tiroidea pueden ser especialmente propensos a la hipocalcemia por hipoparatiroidismo relativo. Los pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia necesitan hemogramas periódicos.

Toxicidad renal

Los bisfosfonatos, incluido el pamidronato, se asocian con toxicidad renal que se manifiesta como alteración de la función renal y posible insuficiencia renal. Tras una primera dosis o una dosis única se han descrito deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis. Si la función renal empeora durante el tratamiento, debe interrumpirse la perfusión. También se ha notificado deterioro de la función renal, incluida insuficiencia renal, tras el tratamiento a largo plazo en el mieloma múltiple, pero había progresión de la enfermedad u otras complicaciones, por lo que no se ha demostrado una relación causal. Las dosis únicas no deben superar los 90 mg y debe respetarse la velocidad de perfusión recomendada. Deben evaluarse la creatinina sérica, el nitrógeno ureico en sangre y el estado clínico de la función renal antes de cada dosis, especialmente en pacientes que reciben perfusiones frecuentes durante mucho tiempo y en los que tienen enfermedad renal o tendencia a la disfunción renal, como el mieloma múltiple o la hipercalcemia maligna. También debe vigilarse estrechamente el balance de líquidos (diuresis, pesos diarios).

Insuficiencia hepática

El pamidronato no se ha estudiado en la insuficiencia hepática grave, por lo que no se puede dar ninguna recomendación específica.

Calcio y vitamina D

Los pacientes con metástasis óseas predominantemente líticas o con mieloma múltiple, que están en riesgo de deficiencia de calcio y vitamina D, deben recibir suplementos orales de calcio y vitamina D para minimizar el riesgo de hipocalcemia cuando no presenten hipercalcemia.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se ha notificado osteonecrosis de la mandíbula con poca frecuencia en ensayos clínicos y tras la comercialización en pacientes que recibieron pamidronato.

• El inicio del tratamiento, o de un nuevo ciclo, debe retrasarse en pacientes con lesiones abiertas de los tejidos blandos de la boca sin cicatrizar, salvo en una urgencia médica.
• Se recomienda una exploración dental con odontología preventiva adecuada y una evaluación individual de la relación beneficio-riesgo antes del tratamiento en pacientes con factores de riesgo concomitantes.
• Los factores de riesgo incluyen: la potencia del bisfosfonato (mayor con los compuestos muy potentes), la vía parenteral (mayor) y la dosis acumulada; el cáncer, las afecciones concomitantes (anemia, coagulopatías, infección) y el tabaquismo; la quimioterapia concomitante, los medicamentos antiangiogénicos, la radioterapia de cabeza y cuello y los corticosteroides; antecedentes de enfermedad dental, mala higiene bucal, enfermedad periodontal, procedimientos dentales invasivos como las extracciones y prótesis dentales mal ajustadas.
• Todos los pacientes deben mantener una buena higiene bucal, acudir a revisiones dentales periódicas y comunicar de inmediato cualquier síntoma bucal como dientes flojos, dolor, hinchazón, llagas que no cicatrizan o secreción. Durante el tratamiento, los procedimientos dentales invasivos solo deben realizarse tras una cuidadosa consideración y evitarse cerca de una dosis de pamidronato. Los procedimientos dentales pueden empeorar la osteonecrosis de la mandíbula, y ningún dato demuestra que suspender el bisfosfonato reduzca el riesgo en los pacientes que los necesitan.
• El plan para un paciente que desarrolla osteonecrosis de la mandíbula debe establecerse con un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en ella, y debe considerarse la interrupción temporal del pamidronato hasta que se resuelva y se reduzcan los factores de riesgo cuando sea posible.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

Se ha notificado con los bisfosfonatos, principalmente tras el tratamiento a largo plazo. Los posibles factores de riesgo son el uso de esteroides, la quimioterapia y factores locales como la infección o el traumatismo. Debe considerarse en pacientes tratados con bisfosfonatos que presenten síntomas en el oído, como infecciones crónicas de oído.

Dolor musculoesquelético

Tras la comercialización se ha notificado con poca frecuencia dolor óseo, articular o muscular intenso y, en ocasiones, incapacitante con bisfosfonatos, incluido el pamidronato. El inicio varió de un día a varios meses después de comenzar el tratamiento. La mayoría de los pacientes mejoraron tras la suspensión, y en algunos los síntomas reaparecieron al reiniciar el mismo bisfosfonato u otro.

Fracturas femorales atípicas

Se han notificado fracturas atípicas subtrocantéreas y diafisarias del fémur con bisfosfonatos, principalmente en pacientes con tratamiento a largo plazo por osteoporosis. Pueden producirse tras un traumatismo mínimo o sin él, y algunos pacientes presentan dolor en el muslo o la ingle, a menudo con imágenes de fractura por estrés, semanas o meses antes de una fractura completa. A menudo son bilaterales, por lo que debe examinarse el fémur contralateral, y la curación suele ser deficiente. Los pacientes deben comunicar cualquier dolor en el muslo, la cadera o la ingle, y debe buscarse una fractura femoral incompleta. En los casos sospechosos debe considerarse la interrupción del bisfosfonato, según una evaluación individual de la relación beneficio-riesgo.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: no hay datos clínicos. No hay pruebas inequívocas de teratogenicidad en animales, pero el pamidronato puede suponer un riesgo para el feto o el recién nacido por su acción sobre la homeostasis del calcio, y en animales causó defectos de la mineralización ósea, especialmente de los huesos largos, con distorsión angular. Se desconoce el riesgo en humanos. El pamidronato no debe administrarse a mujeres embarazadas, salvo en caso de hipercalcemia potencialmente mortal.
• Lactancia: una experiencia muy limitada indica concentraciones de pamidronato en la leche materna por debajo del límite de detección, y la absorción oral es escasa. No obstante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento, porque la experiencia es limitada y el pamidronato afecta intensamente a la mineralización ósea.

Sodio

Cada dosis máxima (90 mg) contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que el medicamento está esencialmente exento de sodio. Si se utiliza solución de cloruro de sodio al 0,9 % para diluirlo, la dosis de sodio recibida será mayor.

Efecto sobre la conducción

Pueden producirse somnolencia o mareo tras la perfusión. Los pacientes afectados no deben conducir, utilizar máquinas potencialmente peligrosas ni realizar otras actividades que puedan ser peligrosas debido a la disminución del estado de alerta.

No conservar los viales a temperatura superior a 25 °C. Para la conservación tras la dilución, véase Período de validez. Los viales son de vidrio transparente, en estuches de 1, 4 o 5 viales según la concentración y el tamaño; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

3 años. Tras la dilución en solución de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 %, se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas cuando se conserva a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente; si no se utiliza de inmediato, el usuario es responsable de los tiempos y condiciones de conservación durante el uso, que no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx). El ácido pamidrónico se administra en perfusión intravenosa lenta bajo la supervisión de un médico con equipo para vigilar los efectos clínicos y bioquímicos, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra.