Palonossetrom

O palonossetrom é um antagonista seletivo, de elevada afinidade, do recetor 5-HT3, com pouca ou nenhuma afinidade para outros recetores. Está farmacologicamente relacionado com outros antagonistas do 5-HT3, mas é estruturalmente diferente, e a sua semivida terminal é longa.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do recetor 5-HT3: os recetores 5-HT3 localizam-se nas terminações nervosas do nervo vago na periferia e na zona de desencadeamento quimiorrecetora da área postrema. O palonossetrom bloqueia-os.
• Desencadeante na quimioterapia: pensa-se que os fármacos citotóxicos libertam serotonina das células enterocromafins do intestino delgado ao lesarem a mucosa intestinal. A serotonina estimula os recetores dos nervos vagais e esplâncnicos que se projetam para o centro medular do vómito, e os recetores 5-HT3 na área postrema, desencadeando o reflexo do vómito.
• Sintomas tardios: os estudos pivotais não foram concebidos para avaliar a eficácia nas náuseas e nos vómitos de início tardio, e o Aloxi não deve ser utilizado para náuseas e vómitos nos dias após a quimioterapia, a menos que seja administrada outra dose de quimioterapia.
• Estudos clínicos: em estudos de quimioterapia moderadamente emetogénica (comparada com ondansetrom ou dolassetrom, sem dexametasona) e de quimioterapia altamente emetogénica (comparada com ondansetrom, com dexametasona profilática em 67% dos doentes), o palonossetrom não foi inferior aos comparadores na fase aguda do vómito.
• Eletrofisiologia cardíaca: em todos os níveis de dose testados, o palonossetrom não causou prolongamento do intervalo QTc clinicamente relevante.

Farmacocinética

Os valores abaixo provêm do RCM da solução injetável. Para a absorção após administração oral das cápsulas, consulte o RCM das cápsulas moles.

• Exposição: após administração intravenosa, as concentrações plasmáticas diminuem primeiro e depois decrescem lentamente, com uma semivida de eliminação terminal média de cerca de 40 horas. A concentração máxima e a área sob a curva são, em geral, proporcionais à dose de 0,3 a 90 microgramas/kg em indivíduos saudáveis e em doentes com cancro.
• Distribuição: amplamente distribuído, com um volume de distribuição de cerca de 6,9 a 7,9 l/kg; cerca de 62% liga-se às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: cerca de 50% é metabolizado em dois metabolitos primários com menos de 1% da atividade antagonista do 5-HT3 do palonossetrom. O CYP2D6 está principalmente envolvido, e o CYP3A4 e o CYP1A2 em menor grau. A farmacocinética não difere significativamente entre metabolizadores lentos e extensivos do CYP2D6. O palonossetrom não inibe nem induz as enzimas do citocromo P450 a concentrações clinicamente relevantes.
• Eliminação: por duas vias. Após uma dose intravenosa única de 10 microgramas/kg de palonossetrom radiomarcado, cerca de 80% da dose foi recuperada na urina em 144 horas, cerca de 40% da dose como palonossetrom inalterado. A depuração corporal total foi de 173 ± 73 ml/min e a depuração renal de 53 ± 29 ml/min.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose nos idosos nem no compromisso hepático ou renal (ver Administração e posologia).

Solução injetável (250 microgramas)

• Adultos: prevenção das náuseas e dos vómitos agudos associados a quimioterapia anticancerígena altamente emetogénica; prevenção das náuseas e dos vómitos associados a quimioterapia anticancerígena moderadamente emetogénica.
• Crianças e adolescentes a partir de 1 mês de idade: prevenção das náuseas e dos vómitos agudos associados a quimioterapia anticancerígena altamente emetogénica, e prevenção das náuseas e dos vómitos associados a quimioterapia anticancerígena moderadamente emetogénica.

Cápsulas moles (500 microgramas)

• Adultos: prevenção das náuseas e dos vómitos associados a quimioterapia anticancerígena moderadamente emetogénica.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (ambas as formas).

Os dados de reações adversas abaixo provêm do RCM da solução injetável (estudos clínicos em adultos com 250 microgramas, 633 doentes); para as cápsulas moles, consulte o respetivo RCM. As reações mais frequentes pelo menos possivelmente relacionadas com o Aloxi foram cefaleia (9%) e obstipação (5%). As frequências são apresentadas apenas para as categorias notificadas nos estudos: frequentes e pouco frequentes a partir dos ensaios clínicos, muito raras a partir da experiência pós-comercialização.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): cefaleia; tonturas; obstipação; diarreia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipercaliemia, perturbações do metabolismo, hipocalcemia, hipocaliemia, anorexia, hiperglicemia, diminuição do apetite; ansiedade, humor eufórico; sonolência, insónia, parestesia, hipersónia, neuropatia sensitiva periférica; irritação ocular, ambliopia; cinetose, acufenos; taquicardia, bradicardia, extrassístoles, isquemia do miocárdio, taquicardia sinusal, arritmia sinusal, extrassístoles supraventriculares; hipotensão, hipertensão, descoloração das veias, distensão venosa; soluços; dispepsia, dor abdominal, dor abdominal superior, boca seca, flatulência; hiperbilirrubinemia; dermatite alérgica, erupção cutânea pruriginosa; artralgia; retenção urinária, glicosúria; astenia, pirexia, fadiga, sensação de calor, doença do tipo gripal; aumento das transaminases, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma.

Muito raros (<1/10 000): hipersensibilidade, anafilaxia, reações anafiláticas ou anafilactoides e choque; reação no local da injeção (ardor, endurecimento, desconforto e dor).

Crianças e adolescentes: nos ensaios clínicos, 402 doentes receberam uma dose única de 3, 10 ou 20 microgramas/kg, e nenhuma reação ocorreu em mais de 1%. A cefaleia foi frequente; as reações pouco frequentes foram tonturas, discinesia, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, perturbação da condução, taquicardia sinusal, tosse, dispneia, epistaxe, dermatite alérgica, prurido, afeção cutânea, urticária, pirexia, dor no local da perfusão, reação no local da perfusão e dor. As reações foram avaliadas durante até 4 ciclos de quimioterapia.

As reações graves importantes são as reações de hipersensibilidade muito raras, incluindo anafilaxia e choque.

Os valores abaixo provêm do RCM da solução injetável.

• Citocromo P450: o palonossetrom é metabolizado principalmente pelo CYP2D6, com contribuições menores do CYP3A4 e do CYP1A2. In vitro, não inibe nem induz as enzimas do citocromo P450 a concentrações clinicamente relevantes.
• Indutores e inibidores do CYP2D6: uma análise farmacocinética populacional não mostrou efeito significativo na depuração do palonossetrom por parte de indutores (dexametasona, rifampicina) nem de uma série de inibidores, incluindo amiodarona, cimetidina, quinidina, ritonavir e terbinafina, bem como vários medicamentos antidepressivos e antipsicóticos.
• Metoclopramida: sem interação farmacocinética significativa com metoclopramida oral no estado estacionário, um inibidor do CYP2D6.
• Quimioterapia: em estudos pré-clínicos, o palonossetrom não inibiu a atividade antitumoral da cisplatina, da ciclofosfamida, da citarabina, da doxorrubicina ou da mitomicina C.
• Corticosteroides: o palonossetrom tem sido administrado em segurança com corticosteroides. A adição de um corticosteroide antes da quimioterapia pode aumentar a sua eficácia na quimioterapia altamente emetogénica.
• Medicamentos serotoninérgicos (ISRS e IRSN): foi notificada síndrome da serotonina após a utilização combinada com antagonistas do 5-HT3.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT e antiarrítmicos: deve ter-se precaução (ver Advertências e precauções especiais).
• Outros medicamentos: o palonossetrom tem sido administrado em segurança com analgésicos, antieméticos ou antináuseas, antiespasmódicos e medicamentos anticolinérgicos.
• Alimentos: as cápsulas moles podem ser tomadas com ou sem alimentos.

O Aloxi é utilizado apenas antes da administração da quimioterapia. A solução injetável é administrada por um profissional de saúde sob supervisão médica adequada. As cápsulas moles são tomadas por via oral.

Solução injetável

• Adultos: 250 microgramas numa única injeção intravenosa rápida (bólus) cerca de 30 minutos antes do início da quimioterapia, injetados durante 30 segundos. Na quimioterapia altamente emetogénica, a adição de um corticosteroide antes da quimioterapia pode aumentar a eficácia.
• Crianças e adolescentes (1 mês a 17 anos): 20 microgramas/kg (dose total máxima de 1500 microgramas) numa única perfusão intravenosa de 15 minutos com início cerca de 30 minutos antes da quimioterapia. A segurança e a eficácia em crianças com menos de 1 mês não foram estabelecidas e não existem dados; os dados em crianças com menos de 2 anos são limitados.

Cápsulas moles

• Adultos: 500 microgramas por via oral cerca de uma hora antes do início da quimioterapia, com ou sem alimentos.
• Crianças: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas. Os dados disponíveis estão descritos nas secções 5.1 e 5.2 do RCM, mas não é possível fazer uma recomendação posológica.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose (ambas as formas).
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose (ambas as formas).
• Compromisso renal: sem ajuste da dose (ambas as formas). Não existem dados em doentes com doença renal terminal em hemodiálise.

Obstipação e obstrução intestinal

O palonossetrom pode aumentar o tempo de trânsito no intestino grosso, pelo que os doentes com antecedentes de obstipação ou sinais de obstrução intestinal subaguda devem ser monitorizados após a administração. Foram notificados dois casos de obstipação com fecaloma que exigiram hospitalização com palonossetrom 750 microgramas.

Prolongamento do intervalo QT

Em todos os níveis de dose testados, o palonossetrom não causou prolongamento do intervalo QTc clinicamente relevante, e um estudo exaustivo do QT/QTc em voluntários saudáveis confirmou-o. Tal como com outros antagonistas do 5-HT3, recomenda-se precaução em doentes que apresentam ou é provável que desenvolvam prolongamento do intervalo QT: antecedentes pessoais ou familiares de prolongamento do intervalo QT, alterações eletrolíticas, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, perturbações da condução, ou utilização de antiarrítmicos ou de outros medicamentos que prolongam o intervalo QT ou causam alterações eletrolíticas. A hipocaliemia e a hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração de um antagonista do 5-HT3.

Síndrome da serotonina

Foi notificada síndrome da serotonina com antagonistas do 5-HT3, isolados ou em conjunto com outros medicamentos serotoninérgicos, como os ISRS e os IRSN. Os doentes devem ser observados quanto a sintomas semelhantes aos da síndrome da serotonina.

Utilização apenas em torno da quimioterapia

O Aloxi não deve ser utilizado para prevenir ou tratar náuseas e vómitos nos dias após a quimioterapia, a menos que esteja associado a outra administração de quimioterapia.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados clínicos sobre gravidezes expostas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos na gravidez, no desenvolvimento embrionário ou fetal, no parto ou no desenvolvimento pós-natal, e existem apenas dados limitados em animais sobre a transferência placentária. O palonossetrom não deve ser utilizado em mulheres grávidas, a menos que o médico o considere essencial.
• Amamentação: não existem dados sobre a excreção no leite materno, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante a terapêutica.
• Fertilidade: não existem dados sobre o efeito do palonossetrom na fertilidade.

Excipientes

A solução injetável contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é essencialmente isenta de sódio. Cada cápsula mole contém 7 mg de sorbitol; consulte o RCM das cápsulas para a advertência correspondente.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não foram realizados estudos. O palonossetrom pode causar tonturas, sonolência ou fadiga, pelo que os doentes devem ser alertados ao conduzir ou utilizar máquinas.

Nem a solução injetável nem as cápsulas moles requerem condições especiais de conservação. A solução é fornecida num frasco para injetáveis de vidro do tipo I com uma rolha de borracha de clorobutilo siliconizada e uma cápsula de fecho de alumínio, em embalagens de um frasco para injetáveis de 5 ml. Depois de aberto um frasco para injetáveis, a solução deve ser utilizada imediatamente e qualquer solução não utilizada deve ser eliminada.

Solução injetável: 5 anos. Cápsulas moles: 4 anos. Depois de aberto um frasco para injetáveis da solução, utilize-a imediatamente e elimine a solução não utilizada.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A solução injetável está sujeita a receita médica restrita (Anexo II B) e é administrada por um profissional de saúde sob supervisão médica, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. As cápsulas moles estão sujeitas a receita médica e são tomadas pelo doente cerca de uma hora antes da quimioterapia, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita.