Palonosetron

Palonosetron ist ein selektiver Antagonist des 5-HT3-Rezeptors mit hoher Affinität und mit geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren. Es ist pharmakologisch mit anderen 5-HT3-Antagonisten verwandt, unterscheidet sich aber strukturell von ihnen, und seine terminale Halbwertszeit ist lang.

Wirkmechanismus

• 5-HT3-Rezeptorblockade: 5-HT3-Rezeptoren befinden sich an den Nervenendigungen des Vagus in der Peripherie und in der Chemorezeptor-Triggerzone der Area postrema. Palonosetron blockiert sie.
• Auslöser bei Chemotherapie: Zytotoxische Arzneimittel setzen vermutlich Serotonin aus enterochromaffinen Zellen des Dünndarms frei, indem sie die Darmschleimhaut schädigen. Das Serotonin stimuliert vagale und splanchnische Nervenrezeptoren, die zum medullären Brechzentrum projizieren, sowie 5-HT3-Rezeptoren in der Area postrema und löst damit den Brechreflex aus.
• Verzögerte Symptome: Die pivotalen Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit bei verzögert einsetzender Übelkeit und verzögert einsetzendem Erbrechen zu beurteilen, und Aloxi sollte bei Übelkeit und Erbrechen in den Tagen nach der Chemotherapie nicht angewendet werden, es sei denn, es wird eine weitere Chemotherapiedosis gegeben.
• Klinische Studien: In Studien mit mäßig emetogener Chemotherapie (im Vergleich zu Ondansetron oder Dolasetron, ohne Dexamethason) und mit stark emetogener Chemotherapie (im Vergleich zu Ondansetron, mit prophylaktischem Dexamethason bei 67 % der Patienten) war Palonosetron den Vergleichssubstanzen in der akuten Phase des Erbrechens nicht unterlegen.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei allen untersuchten Dosierungen verursachte Palonosetron keine klinisch relevante QTc-Verlängerung.

Pharmakokinetik

Die folgenden Angaben stammen aus der Fachinformation der Injektionslösung. Zur Resorption nach oraler Gabe der Kapseln siehe die Fachinformation der Weichkapseln.

• Exposition: Nach intravenöser Gabe fallen die Plasmakonzentrationen zunächst ab und nehmen dann langsam weiter ab, mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 40 Stunden. Maximale Konzentration und Fläche unter der Kurve sind bei gesunden Probanden und Krebspatienten von 0,3 bis 90 Mikrogramm/kg im Allgemeinen dosisproportional.
• Verteilung: Palonosetron wird weit verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 6,9 bis 7,9 l/kg; etwa 62 % sind an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Etwa 50 % werden zu zwei primären Metaboliten verstoffwechselt, die weniger als 1 % der 5-HT3-antagonistischen Aktivität von Palonosetron besitzen. Hauptsächlich beteiligt ist CYP2D6, in geringerem Maße CYP3A4 und CYP1A2. Die Pharmakokinetik unterscheidet sich nicht signifikant zwischen schlechten und extensiven CYP2D6-Metabolisierern. Palonosetron hemmt oder induziert Cytochrom-P450-Enzyme in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
• Elimination: Über zwei Wege. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 Mikrogramm/kg radioaktiv markiertem Palonosetron wurden etwa 80 % der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, etwa 40 % der Dosis als unverändertes Palonosetron. Die Gesamtkörper-Clearance betrug 173 ± 73 ml/min und die renale Clearance 53 ± 29 ml/min.
• Besondere Patientengruppen: Bei älteren Patienten sowie bei Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Verabreichung und Dosierung).

Injektionslösung (250 Mikrogramm)

• Erwachsene: Prävention von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen im Zusammenhang mit stark emetogener Chemotherapie bei Krebserkrankungen; Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit mäßig emetogener Chemotherapie bei Krebserkrankungen.
• Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 1 Monat: Prävention von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen im Zusammenhang mit stark emetogener Chemotherapie bei Krebserkrankungen sowie Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit mäßig emetogener Chemotherapie bei Krebserkrankungen.

Weichkapseln (500 Mikrogramm)

• Erwachsene: Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit mäßig emetogener Chemotherapie bei Krebserkrankungen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (beide Darreichungsformen).

Die folgenden Daten zu Nebenwirkungen stammen aus der Fachinformation der Injektionslösung (klinische Studien bei Erwachsenen mit 250 Mikrogramm, 633 Patienten); für die Weichkapseln ist deren eigene Fachinformation heranzuziehen. Die häufigsten Reaktionen, die zumindest möglicherweise mit Aloxi in Zusammenhang standen, waren Kopfschmerzen (9 %) und Obstipation (5 %). Häufigkeiten sind nur für die in den Studien berichteten Kategorien angegeben: häufig und gelegentlich aus klinischen Studien, sehr selten aus der Erfahrung nach der Markteinführung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Kopfschmerzen; Schwindel; Obstipation; Diarrhö.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hyperkaliämie, Stoffwechselstörungen, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Anorexie, Hyperglykämie, verminderter Appetit; Angst, euphorische Stimmung; Somnolenz, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Hypersomnie, periphere sensorische Neuropathie; Augenreizung, Amblyopie; Reisekrankheit, Tinnitus; Tachykardie, Bradykardie, Extrasystolen, Myokardischämie, Sinustachykardie, Sinusarrhythmie, supraventrikuläre Extrasystolen; Hypotonie, Hypertonie, Venenverfärbung, Venenerweiterung; Schluckauf; Dyspepsie, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz; Hyperbilirubinämie; allergische Dermatitis, juckender Hautausschlag; Arthralgie; Harnverhalt, Glukosurie; Asthenie, Fieber, Müdigkeit, Hitzegefühl, grippeähnliche Erkrankung; erhöhte Transaminasen, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.

Sehr selten (<1/10.000): Überempfindlichkeit, Anaphylaxie, anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen und Schock; Reaktion an der Injektionsstelle (Brennen, Verhärtung, Beschwerden und Schmerzen).

Kinder und Jugendliche: In klinischen Studien erhielten 402 Patienten eine Einzeldosis von 3, 10 oder 20 Mikrogramm/kg, und keine Reaktion trat bei mehr als 1 % auf. Kopfschmerzen waren häufig; gelegentliche Reaktionen waren Schwindel, Dyskinesie, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Erregungsleitungsstörung, Sinustachykardie, Husten, Dyspnoe, Epistaxis, allergische Dermatitis, Pruritus, Hauterkrankung, Urtikaria, Fieber, Schmerzen an der Infusionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle und Schmerzen. Die Reaktionen wurden über bis zu 4 Chemotherapiezyklen erfasst.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind die sehr seltenen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und Schock.

Die folgenden Angaben stammen aus der Fachinformation der Injektionslösung.

• Cytochrom P450: Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, mit geringeren Beiträgen von CYP3A4 und CYP1A2. In vitro hemmt oder induziert es Cytochrom-P450-Enzyme in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
• CYP2D6-Induktoren und -Inhibitoren: Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die Palonosetron-Clearance durch Induktoren (Dexamethason, Rifampicin) oder durch eine Reihe von Inhibitoren, darunter Amiodaron, Cimetidin, Chinidin, Ritonavir und Terbinafin sowie mehrere Antidepressiva und Antipsychotika.
• Metoclopramid: Keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung mit oralem Metoclopramid im Steady State, einem CYP2D6-Inhibitor.
• Chemotherapie: In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die Antitumoraktivität von Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin oder Mitomycin C nicht.
• Kortikosteroide: Palonosetron wurde sicher zusammen mit Kortikosteroiden gegeben. Die Gabe eines Kortikosteroids vor der Chemotherapie kann die Wirksamkeit bei stark emetogener Chemotherapie verstärken.
• Serotonerge Arzneimittel (SSRI und SNRI): Nach kombinierter Anwendung mit 5-HT3-Antagonisten wurde ein Serotonin-Syndrom berichtet.
• QT-verlängernde Arzneimittel und Antiarrhythmika: Vorsicht ist geboten (siehe Besondere Hinweise).
• Andere Arzneimittel: Palonosetron wurde sicher zusammen mit Analgetika, Antiemetika oder Antinauseantia, Spasmolytika und Anticholinergika gegeben.
• Nahrung: Die Weichkapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Aloxi wird nur vor der Gabe der Chemotherapie angewendet. Die Injektionslösung wird von medizinischem Fachpersonal unter angemessener ärztlicher Aufsicht verabreicht. Die Weichkapseln werden über den Mund eingenommen.

Injektionslösung

• Erwachsene: 250 Mikrogramm als intravenöse Einzelbolusinjektion etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie, injiziert über 30 Sekunden. Bei stark emetogener Chemotherapie kann die Gabe eines Kortikosteroids vor der Chemotherapie die Wirksamkeit verstärken.
• Kinder und Jugendliche (1 Monat bis 17 Jahre): 20 Mikrogramm/kg (maximale Gesamtdosis 1.500 Mikrogramm) als einmalige 15-minütige intravenöse Infusion, beginnend etwa 30 Minuten vor der Chemotherapie. Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 1 Monat sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor; die Daten bei Kindern unter 2 Jahren sind begrenzt.

Weichkapseln

• Erwachsene: 500 Mikrogramm über den Mund etwa eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie, mit oder ohne Nahrung.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen. Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 der Fachinformation beschrieben, doch kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung (beide Darreichungsformen).
• Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung (beide Darreichungsformen).
• Nierenfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung (beide Darreichungsformen). Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse liegen keine Daten vor.

Obstipation und Darmobstruktion

Palonosetron kann die Transitzeit im Dickdarm verlängern; daher sollten Patienten mit Obstipation in der Vorgeschichte oder Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Gabe überwacht werden. Unter Palonosetron 750 Mikrogramm wurden zwei Fälle von Obstipation mit Koprostase gemeldet, die eine Krankenhauseinweisung erforderten.

QT-Verlängerung

Bei allen untersuchten Dosierungen verursachte Palonosetron keine klinisch relevante QTc-Verlängerung, und eine gründliche QT/QTc-Studie an gesunden Freiwilligen bestätigte dies. Wie bei anderen 5-HT3-Antagonisten ist Vorsicht geboten bei Patienten, die eine QT-Verlängerung haben oder bei denen sie wahrscheinlich auftritt: eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, Elektrolytstörungen, kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Erregungsleitungsstörungen oder die Anwendung von Antiarrhythmika oder anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder Elektrolytstörungen verursachen. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Gabe eines 5-HT3-Antagonisten korrigiert werden.

Serotonin-Syndrom

Unter 5-HT3-Antagonisten wurde ein Serotonin-Syndrom berichtet, allein oder zusammen mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie SSRI und SNRI. Die Patienten sollten auf Symptome beobachtet werden, die einem Serotonin-Syndrom ähneln.

Anwendung nur rund um die Chemotherapie

Aloxi sollte nicht zur Vorbeugung oder Behandlung von Übelkeit und Erbrechen in den Tagen nach der Chemotherapie angewendet werden, es sei denn, es steht im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapiegabe.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Tierstudien lassen weder direkte noch indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen, und es gibt nur begrenzte Tierdaten zum Plazentatransfer. Palonosetron sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, der Arzt hält es für unbedingt erforderlich.
• Stillzeit: Es liegen keine Daten zur Ausscheidung in die Muttermilch vor, daher sollte das Stillen während der Therapie beendet werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten zur Wirkung von Palonosetron auf die Fertilität vor.

Sonstige Bestandteile

Die Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, ist also im Wesentlichen natriumfrei. Jede Weichkapsel enthält 7 mg Sorbitol; die diesbezügliche Warnung ist der Fachinformation der Kapseln zu entnehmen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien durchgeführt. Palonosetron kann Schwindel, Somnolenz oder Müdigkeit verursachen, daher sollten Patienten beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen zur Vorsicht ermahnt werden.

Weder die Injektionslösung noch die Weichkapseln erfordern besondere Lagerungsbedingungen. Die Lösung wird in einer Durchstechflasche aus Glas Typ I mit silikonisiertem Chlorbutyl-Gummistopfen und Aluminiumkappe geliefert, in Packungen mit einer 5-ml-Durchstechflasche. Nach dem Öffnen einer Durchstechflasche muss die Lösung sofort verwendet und nicht verwendete Lösung verworfen werden.

Injektionslösung: 5 Jahre. Weichkapseln: 4 Jahre. Nach dem Öffnen einer Durchstechflasche der Lösung ist diese sofort zu verwenden und nicht verwendete Lösung zu verwerfen.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx). Die Injektionslösung unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B) und wird von medizinischem Fachpersonal unter ärztlicher Aufsicht verabreicht, daher wird sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Die Weichkapseln unterliegen der ärztlichen Verschreibung und werden vom Patienten etwa eine Stunde vor der Chemotherapie eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.