Палоносетрон

Палоносетрон — селективный антагонист 5-HT3-рецептора с высоким сродством, обладающий слабым сродством к другим рецепторам или не обладающий им вовсе. Он фармакологически родствен другим антагонистам 5-HT3-рецепторов, но отличается по строению, а его терминальный период полувыведения длителен.

Механизм действия

• Блокада 5-HT3-рецепторов: 5-HT3-рецепторы расположены на нервных окончаниях блуждающего нерва на периферии и в хеморецепторной триггерной зоне area postrema. Палоносетрон блокирует их.
• Триггер при химиотерапии: предполагается, что цитотоксические препараты высвобождают серотонин из энтерохромаффинных клеток тонкой кишки, повреждая слизистую оболочку кишечника. Серотонин стимулирует рецепторы блуждающего и чревных нервов, проецирующиеся в рвотный центр продолговатого мозга, и 5-HT3-рецепторы в area postrema, запуская рвотный рефлекс.
• Отсроченные симптомы: ключевые исследования не были рассчитаны на оценку эффективности при тошноте и рвоте с отсроченным началом, и Aloxi не следует применять при тошноте и рвоте в дни после химиотерапии, если только не вводится очередная доза химиотерапии.
• Клинические исследования: в исследованиях умеренно эметогенной химиотерапии (в сравнении с ондансетроном или долазетроном, без дексаметазона) и высокоэметогенной химиотерапии (в сравнении с ондансетроном, с профилактическим дексаметазоном у 67 % пациентов) палоносетрон не уступал препаратам сравнения в острой фазе рвоты.
• Электрофизиология сердца: при всех изученных дозах палоносетрон не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc.

Фармакокинетика

Приведённые ниже данные взяты из SmPC раствора для инъекций. Сведения о всасывании после приёма капсул внутрь см. в SmPC мягких капсул.

• Экспозиция: после внутривенного введения концентрации в плазме сначала снижаются, а затем медленно уменьшаются, при среднем терминальном периоде полувыведения около 40 часов. Максимальная концентрация и площадь под кривой в целом пропорциональны дозе в диапазоне от 0,3 до 90 мкг/кг у здоровых добровольцев и онкологических больных.
• Распределение: широко распределяется, объём распределения составляет примерно от 6,9 до 7,9 л/кг; около 62 % связывается с белками плазмы.
• Метаболизм: около 50 % метаболизируется до двух основных метаболитов, обладающих менее чем 1 % антагонистической активности палоносетрона в отношении 5-HT3-рецепторов. В основном участвует CYP2D6, в меньшей степени — CYP3A4 и CYP1A2. Фармакокинетика существенно не различается у медленных и экстенсивных метаболизаторов CYP2D6. Палоносетрон не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома P450 в клинически значимых концентрациях.
• Выведение: двумя путями. После однократной внутривенной дозы 10 мкг/кг радиоактивно меченного палоносетрона около 80 % дозы было обнаружено в моче в течение 144 часов, около 40 % дозы — в виде неизменённого палоносетрона. Общий клиренс составил 173 ± 73 мл/мин, почечный клиренс — 53 ± 29 мл/мин.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов, а также при печёночной или почечной недостаточности (см. Применение и дозировка).

Раствор для инъекций (250 мкг)

• Взрослые: профилактика острой тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапией; профилактика тошноты и рвоты, связанных с умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией.
• Дети и подростки в возрасте от 1 месяца: профилактика острой тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапией, и профилактика тошноты и рвоты, связанных с умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией.

Мягкие капсулы (500 мкг)

• Взрослые: профилактика тошноты и рвоты, связанных с умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (обе лекарственные формы).

Приведённые ниже данные о нежелательных реакциях взяты из SmPC раствора для инъекций (клинические исследования у взрослых с дозой 250 мкг, 633 пациента); для мягких капсул следует обращаться к их собственному SmPC. Наиболее частыми реакциями, по меньшей мере возможно связанными с Aloxi, были головная боль (9 %) и запор (5 %). Частоты указаны только для категорий, зарегистрированных в исследованиях: частые и нечастые — по данным клинических исследований, очень редкие — по данным пострегистрационного опыта.

Частые (≥1/100 до <1/10): головная боль; головокружение; запор; диарея.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гиперкалиемия, нарушения обмена веществ, гипокальциемия, гипокалиемия, анорексия, гипергликемия, снижение аппетита; тревога, эйфорическое настроение; сонливость, бессонница, парестезия, гиперсомния, периферическая сенсорная нейропатия; раздражение глаз, амблиопия; укачивание, шум в ушах; тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, ишемия миокарда, синусовая тахикардия, синусовая аритмия, суправентрикулярная экстрасистолия; артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, изменение цвета вен, расширение вен; икота; диспепсия, боль в животе, боль в верхней части живота, сухость во рту, метеоризм; гипербилирубинемия; аллергический дерматит, зудящая сыпь; артралгия; задержка мочи, глюкозурия; астения, лихорадка, утомляемость, ощущение жара, гриппоподобное состояние; повышение активности трансаминаз, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Очень редкие (<1/10 000): гиперчувствительность, анафилаксия, анафилактические или анафилактоидные реакции и шок; реакция в месте инъекции (жжение, уплотнение, дискомфорт и боль).

Дети и подростки: в клинических исследованиях 402 пациента получили однократную дозу 3, 10 или 20 мкг/кг, и ни одна реакция не возникла более чем у 1 %. Головная боль была частой; нечастыми реакциями были головокружение, дискинезия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение проводимости, синусовая тахикардия, кашель, одышка, носовое кровотечение, аллергический дерматит, зуд, кожные расстройства, крапивница, лихорадка, боль в месте инфузии, реакция в месте инфузии и боль. Реакции оценивали в течение не более 4 циклов химиотерапии.

Важные серьёзные реакции — это очень редкие реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и шок.

Приведённые ниже данные взяты из SmPC раствора для инъекций.

• Цитохром P450: палоносетрон метаболизируется главным образом CYP2D6, с меньшим вкладом CYP3A4 и CYP1A2. In vitro он не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома P450 в клинически значимых концентрациях.
• Индукторы и ингибиторы CYP2D6: популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимого влияния на клиренс палоносетрона индукторов (дексаметазон, рифампицин) и ряда ингибиторов, включая амиодарон, циметидин, хинидин, ритонавир и тербинафин, а также нескольких антидепрессантов и антипсихотических препаратов.
• Метоклопрамид: значимого фармакокинетического взаимодействия с метоклопрамидом для приёма внутрь в равновесном состоянии, ингибитором CYP2D6, не выявлено.
• Химиотерапия: в доклинических исследованиях палоносетрон не ингибировал противоопухолевую активность цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, доксорубицина или митомицина С.
• Кортикостероиды: палоносетрон безопасно применяли вместе с кортикостероидами. Добавление кортикостероида перед химиотерапией может усиливать его эффективность при высокоэметогенной химиотерапии.
• Серотонинергические препараты (СИОЗС и СИОЗСН): серотониновый синдром отмечался после совместного применения с антагонистами 5-HT3-рецепторов.
• Препараты, удлиняющие интервал QT, и антиаритмические средства: следует соблюдать осторожность (см. Особые указания).
• Другие препараты: палоносетрон безопасно применяли вместе с анальгетиками, противорвотными средствами или средствами от тошноты, спазмолитиками и антихолинергическими препаратами.
• Пища: мягкие капсулы можно принимать как с пищей, так и без неё.

Aloxi применяют только перед проведением химиотерапии. Раствор для инъекций вводит медицинский работник под надлежащим медицинским наблюдением. Мягкие капсулы принимают внутрь.

Раствор для инъекций

• Взрослые: 250 мкг в виде однократного внутривенного болюса примерно за 30 минут до начала химиотерапии, вводимого в течение 30 секунд. При высокоэметогенной химиотерапии добавление кортикостероида перед химиотерапией может повысить эффективность.
• Дети и подростки (от 1 месяца до 17 лет): 20 мкг/кг (максимальная общая доза 1 500 мкг) в виде однократной 15-минутной внутривенной инфузии, начинаемой примерно за 30 минут до химиотерапии. Безопасность и эффективность у детей младше 1 месяца не установлены, данных нет; данные у детей младше 2 лет ограничены.

Мягкие капсулы

• Взрослые: 500 мкг внутрь примерно за один час до начала химиотерапии, как с пищей, так и без неё.
• Дети: безопасность и эффективность не установлены. Имеющиеся данные описаны в разделах 5.1 и 5.2 SmPC, но дать рекомендации по дозированию невозможно.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется (обе лекарственные формы).
• Печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется (обе лекарственные формы).
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется (обе лекарственные формы). Данных о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, нет.

Запор и кишечная непроходимость

Палоносетрон может увеличивать время прохождения содержимого по толстой кишке, поэтому за пациентами с запором в анамнезе или признаками подострой кишечной непроходимости следует наблюдать после введения. Сообщалось о двух случаях запора с копростазом, потребовавших госпитализации, при применении палоносетрона в дозе 750 мкг.

Удлинение интервала QT

При всех изученных дозах палоносетрон не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc, что подтвердило и тщательное исследование QT/QTc у здоровых добровольцев. Как и при применении других антагонистов 5-HT3-рецепторов, следует соблюдать осторожность у пациентов, у которых имеется или с высокой вероятностью может развиться удлинение интервала QT: удлинение интервала QT в личном или семейном анамнезе, нарушения электролитного баланса, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии, нарушения проводимости или применение антиаритмических средств либо других препаратов, удлиняющих интервал QT или вызывающих нарушения электролитного баланса. Гипокалиемию и гипомагниемию следует скорректировать до введения антагониста 5-HT3-рецепторов.

Серотониновый синдром

О серотониновом синдроме сообщалось при применении антагонистов 5-HT3-рецепторов как в отдельности, так и совместно с другими серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС и СИОЗСН. За пациентами следует наблюдать для выявления симптомов, подобных серотониновому синдрому.

Применение только в связи с химиотерапией

Aloxi не следует применять для профилактики или лечения тошноты и рвоты в дни после химиотерапии, если это не связано с очередным введением химиотерапии.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: клинических данных о случаях применения во время беременности нет. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние на беременность, эмбриональное или фетальное развитие, роды или постнатальное развитие, а данные о плацентарном переносе у животных ограничены. Палоносетрон не следует применять у беременных женщин, если только врач не считает это необходимым.
• Грудное вскармливание: данных о выделении с грудным молоком нет, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на время терапии.
• Фертильность: данных о влиянии палоносетрона на фертильность нет.

Вспомогательные вещества

Раствор для инъекций содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть по сути не содержит натрия. Каждая мягкая капсула содержит 7 мг сорбитола; соответствующее предупреждение см. в SmPC капсул.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Исследования не проводились. Палоносетрон может вызывать головокружение, сонливость или утомляемость, поэтому пациентов следует предупреждать об осторожности при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Ни раствор для инъекций, ни мягкие капсулы не требуют особых условий хранения. Раствор поставляется во флаконе из стекла типа I с резиновой пробкой из хлорбутилкаучука с силиконовым покрытием и алюминиевым колпачком, в упаковках по одному флакону 5 мл. После вскрытия флакона раствор необходимо использовать немедленно, а неиспользованный раствор выбросить.

Раствор для инъекций: 5 лет. Мягкие капсулы: 4 года. После вскрытия флакона с раствором его следует использовать немедленно, а неиспользованный раствор выбросить.

Только по рецепту (Rx). Раствор для инъекций подлежит ограниченному отпуску по рецепту врача (Приложение II B) и вводится медицинским работником под наблюдением врача, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Мягкие капсулы подлежат отпуску по рецепту врача и принимаются пациентом примерно за один час до химиотерапии, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.