Ondansetrom

O ondansetrom é um antagonista potente e altamente seletivo do recetor 5-HT3 da serotonina. Não se conhece o modo exato como controla as náuseas e os vómitos. Não altera as concentrações plasmáticas de prolactina.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do reflexo do vómito: a quimioterapia citotóxica e a radioterapia podem libertar serotonina (5-HT) no intestino delgado e desencadear o reflexo do vómito através da ativação dos recetores 5-HT3 nos nervos aferentes vagais. O ondansetrom bloqueia o início deste reflexo.
• Via central: a ativação das aferências vagais também pode libertar serotonina na área postrema, no pavimento do quarto ventrículo, e promover o vómito através de um mecanismo central. O efeito antiemético deve-se, por conseguinte, provavelmente ao antagonismo dos recetores 5-HT3 nos neurónios do sistema nervoso tanto central como periférico.
• Náuseas e vómitos pós-operatórios: o mecanismo não é conhecido; pode partilhar vias com as náuseas e os vómitos causados por fármacos citotóxicos.
• Intervalo QT: o ondansetrom prolonga o intervalo QT de forma dependente da dose. Num estudo cruzado controlado com placebo e moxifloxacina em 58 adultos saudáveis, 32 mg perfundidos por via intravenosa durante 15 minutos originaram uma diferença média máxima do QTcF em relação ao placebo, após correção para o valor inicial, de 19,6 ms (limite superior do intervalo de confiança de 90 %: 21,5 ms).

Farmacocinética

• Absorção: após administração oral, o ondansetrom é absorvido de forma passiva e completa no intestino e sofre metabolismo de primeira passagem. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 1,5 horas após uma dose. Acima de 8 mg, a exposição aumenta mais do que proporcionalmente à dose, provavelmente porque o metabolismo de primeira passagem é reduzido com doses orais mais elevadas. A biodisponibilidade média após um comprimido de 8 mg em homens saudáveis é de cerca de 55–60 %; os alimentos aumentam-na ligeiramente, os antiácidos não.
• Distribuição: a disposição é semelhante após administração oral, intramuscular e intravenosa, com uma semivida de eliminação de cerca de 3 horas e um volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 140 litros. A exposição intramuscular e intravenosa é equivalente. A ligação às proteínas plasmáticas é de 70–76 %.
• Metabolismo: o ondansetrom é depurado principalmente por metabolismo hepático através de várias vias enzimáticas, incluindo CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A ausência de CYP2D6 (o polimorfismo da debrisoquina) não tem efeito na sua cinética.
• Eliminação: menos de 5 % da dose absorvida é excretada inalterada na urina. A farmacocinética não se altera com a administração repetida.
• Populações especiais: em doentes cirúrgicos com 1 a 4 meses de idade, a depuração normalizada para o peso foi cerca de 30 % mais lenta do que aos 5 a 24 meses, mas comparável à dos 3 aos 12 anos; a semivida média foi de 6,7 horas aos 1–4 meses, contra 2,9 horas aos 5–24 meses e aos 3–12 anos, em parte explicada pela maior água corporal total e pelo maior volume de distribuição de fármacos hidrossolúveis nos lactentes. Na insuficiência hepática moderada ou grave, a depuração está significativamente reduzida e a semivida significativamente prolongada.

Os RCM de Zofran para os comprimidos e para a solução injetável apresentam as mesmas indicações.

• Quimioterapia e radioterapia (adultos): controlo das náuseas e dos vómitos induzidos por quimioterapia citotóxica e radioterapia.
• Náuseas e vómitos pós-operatórios (adultos): prevenção e tratamento. Os comprimidos são utilizados para a prevenção; para o tratamento das náuseas e dos vómitos pós-operatórios já estabelecidos, o RCM dos comprimidos remete para a solução injetável.
• Quimioterapia (crianças a partir dos 6 meses): controlo das náuseas e dos vómitos induzidos por quimioterapia.
• Náuseas e vómitos pós-operatórios (crianças a partir de 1 mês): o ondansetrom oral não foi estudado para esta utilização, e o RCM recomenda a solução injetável.

• Hipersensibilidade ao ondansetrom, a qualquer outro antagonista dos recetores 5-HT3 (por exemplo, granissetrom ou dolassetrom) ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização concomitante com apomorfina, porque foram notificadas hipotensão profunda e perda de consciência quando o ondansetrom foi administrado com cloridrato de apomorfina.

A cefaleia é a única reação muito frequente. As frequências aplicam-se às doses padrão recomendadas: as reações muito frequentes a pouco frequentes provêm de ensaios clínicos (tendo em conta as taxas com placebo), e as raras e muito raras provêm principalmente de dados pós-comercialização. O perfil nas crianças e nos adolescentes foi comparável ao dos adultos.

Muito frequentes (≥1/10): cefaleia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sensação de rubor ou calor; obstipação; reações locais no local da injeção intravenosa (solução injetável).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): convulsões; perturbações do movimento, incluindo reações extrapiramidais como reações distónicas, crise oculogírica e discinesia (observadas sem evidência conclusiva de sequelas clínicas persistentes); arritmias; dor torácica com ou sem depressão do segmento ST; bradicardia; hipotensão; soluços; aumentos assintomáticos nos testes da função hepática (observados frequentemente em doentes a receber quimioterapia com cisplatina).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): reações de hipersensibilidade imediata, por vezes graves, incluindo anafilaxia (pode ocorrer sensibilidade cruzada com outros antagonistas seletivos dos recetores 5-HT3); vertigens, principalmente durante a administração intravenosa rápida; perturbações visuais transitórias, como visão turva, principalmente durante a administração intravenosa; prolongamento do intervalo QTc, incluindo torsade de pointes.

Muito raros (<1/10 000): cegueira transitória, principalmente durante a administração intravenosa (a maioria dos casos resolveu-se em 20 minutos; a maioria dos doentes tinha recebido quimioterapia incluindo cisplatina, e alguns casos foram notificados como de origem cortical); erupção cutânea tóxica, incluindo necrólise epidérmica tóxica.

Desconhecido: isquemia do miocárdio.

As reações graves mais importantes são a anafilaxia, o prolongamento do QT com torsade de pointes e a isquemia do miocárdio (ver Advertências e precauções especiais).

Não há evidência de que o ondansetrom induza ou iniba o metabolismo de outros medicamentos com os quais é habitualmente administrado. Estudos específicos não encontraram interação farmacocinética com álcool, temazepam, furosemida, alfentanilo, tramadol, morfina, lidocaína, tiopental ou propofol.

• Apomorfina: contraindicada, devido a notificações de hipotensão profunda e perda de consciência.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT e medicamentos que causam alterações eletrolíticas: utilizar com precaução. A administração de ondansetrom com medicamentos que prolongam o intervalo QT pode causar um prolongamento adicional do QT (ver Advertências e precauções especiais).
• Indutores potentes da CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, rifampicina): a depuração oral do ondansetrom estava aumentada e as concentrações plasmáticas estavam reduzidas.
• Medicamentos serotoninérgicos (ISRS, IRSN, buprenorfina): foi notificada síndrome serotoninérgica, com alteração do estado mental, instabilidade autonómica e anomalias neuromusculares. Se a associação for clinicamente justificada, o doente deve ser monitorizado.
• Inibição ou deficiência enzimática: o ondansetrom é metabolizado por várias enzimas do citocromo P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), pelo que a inibição ou a menor atividade de uma delas, como a deficiência genética de CYP2D6, é normalmente compensada pelas outras e deverá originar pouca ou nenhuma alteração da depuração global ou da necessidade de dose.
• Alimentos e antiácidos: os alimentos aumentam ligeiramente a biodisponibilidade; os antiácidos não.

O regime é escolhido de acordo com a gravidade da emese, porque o potencial emetogénico do tratamento oncológico varia com as doses e as combinações de quimioterapia e radioterapia utilizadas. Os comprimidos são engolidos inteiros com um pouco de água. A solução injetável é administrada por injeção intravenosa ou intramuscular, ou por perfusão intravenosa após diluição (ver a secção 6.6 do respetivo RCM para a diluição).

Quimioterapia e radioterapia em adultos, comprimidos

• Quimioterapia ou radioterapia emetogénica: 8 mg por via oral 1 a 2 horas antes do tratamento, seguidos de 8 mg por via oral a cada 12 horas durante um máximo de 5 dias.
• Quimioterapia altamente emetogénica: uma dose oral única de 24 mg juntamente com 12 mg de fosfato sódico de dexametasona por via oral, uma ou duas horas antes da quimioterapia. Após as primeiras 24 horas, podem continuar-se 8 mg duas vezes por dia por via oral durante 5 dias após um ciclo de tratamento.

Quimioterapia e radioterapia em adultos, solução injetável

• Quimioterapia ou radioterapia emetogénica: nas primeiras 24 horas, uma dose única de 8 mg por injeção intravenosa lenta (durante pelo menos 30 segundos) ou por injeção intramuscular, imediatamente antes do tratamento, seguida de 8 mg por via oral a cada 12 horas. Para proteger contra os vómitos retardados ou prolongados após as primeiras 24 horas, continuar com 8 mg por via oral duas vezes por dia durante 5 dias após um ciclo de tratamento.
• Quimioterapia altamente emetogénica (por exemplo, cisplatina em dose elevada): um dos seguintes regimes nas primeiras 24 horas, escolhido de acordo com a intensidade do tratamento emetogénico:
  • uma dose única de 8 mg por injeção intravenosa lenta (pelo menos 30 segundos) ou por via intramuscular, imediatamente antes da quimioterapia;
  • 8 mg por injeção intravenosa lenta ou por via intramuscular imediatamente antes da quimioterapia, seguidos de mais duas doses de 8 mg com 4 horas de intervalo, ou de uma perfusão contínua de 1 mg por hora durante 24 horas;
  • uma dose intravenosa inicial até 16 mg, diluída em 50–100 ml de soro fisiológico ou outro líquido de perfusão compatível e perfundida durante pelo menos 15 minutos imediatamente antes da quimioterapia, que pode ser seguida de mais duas doses de 8 mg com 4 horas de intervalo por injeção intravenosa lenta ou por via intramuscular.
• Não deve ser administrada nenhuma dose superior a 16 mg por injeção ou perfusão, porque o risco de prolongamento do QT aumenta com a dose.
• A adição de uma dose intravenosa única de 20 mg de fosfato sódico de dexametasona antes da quimioterapia pode aumentar a eficácia na quimioterapia altamente emetogénica. Após as primeiras 24 horas, o ondansetrom oral 8 mg duas vezes por dia durante 5 dias protege contra os vómitos retardados ou prolongados.

Quimioterapia em crianças a partir dos 6 meses e adolescentes

• A dose pode ser calculada pela superfície corporal ou pelo peso corporal. A dosagem por peso corporal dá uma dose diária total mais elevada do que a dosagem por superfície corporal. Não existem dados de ensaios clínicos controlados sobre a prevenção das náuseas e dos vómitos retardados ou prolongados induzidos por quimioterapia, nem sobre as náuseas e os vómitos induzidos por radioterapia em crianças.
• Por superfície corporal: 5 mg/m² como dose intravenosa única imediatamente antes da quimioterapia (a dose intravenosa não deve exceder 8 mg). A administração oral pode começar 12 horas depois e continuar até 5 dias: para uma superfície corporal inferior a 0,6 m², 2 mg por via oral 12 horas depois e depois 2 mg a cada 12 horas; para 0,6 m² ou mais, 4 mg por via oral 12 horas depois e depois 4 mg a cada 12 horas.
• Por peso corporal: 0,15 mg/kg como dose intravenosa única imediatamente antes da quimioterapia (não mais de 8 mg), com mais duas doses intravenosas com intervalos de 4 horas. A administração oral pode começar 12 horas depois e continuar até 5 dias, com 2 mg ou 4 mg a cada 12 horas consoante um limite de peso de 10 kg (os quadros do RCM indicam o limite exato).
• A dose total em 24 horas não deve exceder a dose de adultos de 32 mg. A dose de 2 mg não pode ser obtida a partir dos comprimidos de 4 mg, que não foram concebidos para serem divididos em duas metades iguais.
• As doses intravenosas são administradas com a solução injetável, diluída em glucose a 5 % ou cloreto de sódio a 0,9 % (ou outro líquido de perfusão compatível) e perfundida durante pelo menos 15 minutos.

Náuseas e vómitos pós-operatórios

• Adultos, prevenção: 16 mg por via oral uma hora antes da anestesia (comprimidos), ou uma dose única de 4 mg por injeção intramuscular ou injeção intravenosa lenta na indução da anestesia (solução injetável).
• Adultos, tratamento das náuseas e dos vómitos já estabelecidos: uma dose única de 4 mg por injeção intramuscular ou intravenosa lenta.
• Crianças a partir de 1 mês e adolescentes: a utilização oral não foi estudada. Uma dose única de 0,1 mg/kg, até um máximo de 4 mg, por injeção intravenosa lenta (pelo menos 30 segundos), antes, durante ou após a indução da anestesia para prevenção, ou a mesma dose para tratar as náuseas e os vómitos já estabelecidos. Não existem dados sobre o tratamento das náuseas e dos vómitos pós-operatórios já estabelecidos em crianças com menos de 2 anos.

Populações especiais

• Idosos: sem alteração da dose oral nem da frequência. Para a injeção, os doentes com 65 a 74 anos podem seguir os regimes dos adultos, com cada dose intravenosa diluída em 50–100 ml de soro fisiológico ou outro líquido compatível e perfundida durante mais de 15 minutos. A partir dos 75 anos, a dose intravenosa inicial não deve exceder 8 mg, todas as doses intravenosas são diluídas e perfundidas durante mais de 15 minutos, e podem seguir-se mais duas doses de 8 mg, com mais de 4 horas de intervalo. A experiência com náuseas e vómitos pós-operatórios em doentes idosos é limitada.
• Compromisso renal: sem alteração da dose diária, da frequência das doses nem da via.
• Compromisso hepático: no compromisso moderado ou grave, a dose diária total não deve exceder 8 mg, quer seja administrada por via oral quer por via intravenosa.
• Metabolizadores lentos da esparteína ou da debrisoquina: a semivida de eliminação não se altera, pelo que não é necessária qualquer alteração da dose diária ou da frequência.

Prolongamento do intervalo QT

O ondansetrom prolonga o intervalo QT de forma dependente da dose, e foram notificados casos de torsade de pointes após a comercialização. Evitar o ondansetrom em doentes com síndrome do QT longo congénito. Administrá-lo com precaução a doentes que têm ou podem desenvolver prolongamento do QTc, incluindo os que apresentam alterações eletrolíticas, insuficiência cardíaca congestiva ou bradiarritmias, e os que tomam outros medicamentos que prolongam o intervalo QT ou causam alterações eletrolíticas. Corrigir a hipocaliemia e a hipomagnesemia antes de administrar o ondansetrom.

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade em doentes que eram hipersensíveis a outros antagonistas seletivos dos recetores 5-HT3. Os acontecimentos respiratórios devem ser tratados sintomaticamente, e os médicos devem prestar-lhes especial atenção como precursores de reações de hipersensibilidade.

Isquemia do miocárdio

Foi notificada isquemia do miocárdio em doentes tratados com ondansetrom. Em alguns casos, sobretudo após administração intravenosa, os sintomas começaram imediatamente após a dose. Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas de isquemia do miocárdio.

Síndrome serotoninérgica

Foi notificada síndrome serotoninérgica depois de o ondansetrom ser administrado com outros medicamentos serotoninérgicos, incluindo ISRS, IRSN e buprenorfina. Se a associação for clinicamente justificada, os doentes devem ser monitorizados.

Trânsito intestinal e cirurgia às amígdalas

O ondansetrom aumenta o tempo de trânsito no intestino grosso, pelo que os doentes com sinais de obstrução intestinal subaguda devem ser vigiados após a administração. Após a adenoamigdalectomia, a prevenção das náuseas e dos vómitos com ondansetrom poderia mascarar uma hemorragia oculta, pelo que estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Crianças a receber quimioterapia hepatotóxica

Os doentes pediátricos que recebem ondansetrom com quimioterapia hepatotóxica devem ser monitorizados quanto a qualquer alteração da função hepática. Quando a dose é calculada em mg/kg e são administradas três doses com 4 horas de intervalo, a dose diária total é mais elevada do que com uma dose única de 5 mg/m² seguida de uma dose oral. Os dois regimes não foram comparados em ensaios clínicos, mas a comparação entre ensaios sugere uma eficácia semelhante.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes do tratamento e ser avisadas de que Zofran pode prejudicar o desenvolvimento do feto. As mulheres com potencial para engravidar sexualmente ativas devem utilizar um método contracetivo eficaz (com taxas de gravidez inferiores a 1 %) durante o tratamento e durante dois dias após a sua interrupção.
• Primeiro trimestre: estudos epidemiológicos sugerem que o ondansetrom causa malformações orofaciais quando utilizado no primeiro trimestre. Numa coorte de 1,8 milhões de gravidezes, a utilização no primeiro trimestre foi associada a um risco mais elevado de fendas orais (3 casos adicionais por 10 000 mulheres tratadas; risco relativo ajustado 1,24, intervalo de confiança de 95 % 1,03–1,48). Os estudos sobre malformações cardíacas dão resultados contraditórios. O ondansetrom não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre da gravidez.
• Outros dados sobre a gravidez: os estudos de reprodução em ratos e coelhos não mostraram lesão fetal com cerca de 6 e 24 vezes a dose oral máxima recomendada no ser humano de 24 mg por dia (por superfície corporal). Os dados de segurança na gravidez são limitados e os resultados epidemiológicos são inconsistentes; as notificações pós-comercialização de malformações congénitas são insuficientes para estabelecer uma relação causal.
• Amamentação: desconhece-se se o ondansetrom passa para o leite humano, e não existem dados sobre os efeitos em lactentes amamentados nem sobre a produção de leite. Passa para o leite de animais em lactação, pelo que as mães que tomam ondansetrom não devem amamentar.
• Fertilidade: o RCM aconselha as mulheres com potencial para engravidar a considerar a utilização de contraceção.

Lactose nos comprimidos

Os comprimidos contêm lactose anidra (81,875 mg no comprimido de 4 mg e 163,75 mg no comprimido de 8 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los.

Efeito sobre a condução

O RCM refere que Zofran não tem influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos não devem ser conservados acima de 30 °C. As ampolas devem ser mantidas na embalagem exterior para as proteger da luz e não devem ser conservadas acima de 30 °C. Nenhuma das duas formas necessita de refrigeração. Os comprimidos apresentam-se em blisters duplos de alumínio em embalagens de 6, 15 ou 500.

3 anos para os comprimidos e 3 anos para a solução injetável. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). Os comprimidos revestidos por película são tomados pelo próprio doente, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. A solução injetável é administrada por injeção intravenosa ou intramuscular ou por perfusão intravenosa, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.