Palonosetrón

El palonosetrón es un antagonista selectivo y de alta afinidad del receptor 5-HT3, con poca o ninguna afinidad por otros receptores. Está relacionado farmacológicamente con otros antagonistas del 5-HT3, pero es estructuralmente diferente, y su semivida terminal es larga.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor 5-HT3: los receptores 5-HT3 se localizan en las terminaciones nerviosas del nervio vago en la periferia y en la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema. El palonosetrón los bloquea.
• Desencadenante con la quimioterapia: se piensa que los fármacos citotóxicos liberan serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado al dañar la mucosa intestinal. La serotonina estimula los receptores de los nervios vagales y esplácnicos que se proyectan al centro del vómito medular, y los receptores 5-HT3 del área postrema, iniciando el reflejo del vómito.
• Síntomas tardíos: los estudios pivotales no se diseñaron para evaluar la eficacia en las náuseas y los vómitos de aparición tardía, y Aloxi no debe utilizarse para las náuseas y los vómitos en los días posteriores a la quimioterapia, salvo que se administre otra dosis de quimioterapia.
• Estudios clínicos: en estudios de quimioterapia moderadamente emetógena (comparada con ondansetrón o dolasetrón, sin dexametasona) y de quimioterapia altamente emetógena (comparada con ondansetrón, con dexametasona profiláctica en el 67 % de los pacientes), el palonosetrón no fue inferior a los comparadores en la fase aguda de la emesis.
• Electrofisiología cardíaca: en todos los niveles de dosis estudiados, el palonosetrón no causó una prolongación del QTc clínicamente relevante.

Farmacocinética

Las cifras siguientes proceden de la ficha técnica de la solución inyectable. Para la absorción tras la administración oral de las cápsulas, consulte la ficha técnica de las cápsulas blandas.

• Exposición: tras la administración intravenosa, las concentraciones plasmáticas primero descienden y después disminuyen lentamente, con una semivida de eliminación terminal media de unas 40 horas. La concentración máxima y el área bajo la curva son, en general, proporcionales a la dosis de 0,3 a 90 microgramos/kg en sujetos sanos y en pacientes con cáncer.
• Distribución: se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución de unos 6,9 a 7,9 l/kg; alrededor del 62 % se une a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: alrededor del 50 % se metaboliza a dos metabolitos primarios con menos del 1 % de la actividad antagonista del 5-HT3 del palonosetrón. Interviene principalmente CYP2D6, y CYP3A4 y CYP1A2 en menor medida. La farmacocinética no difiere significativamente entre metabolizadores lentos y extensos de CYP2D6. El palonosetrón no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450 a concentraciones clínicamente relevantes.
• Eliminación: por dos vías. Tras una dosis intravenosa única de 10 microgramos/kg de palonosetrón radiomarcado, alrededor del 80 % de la dosis se recuperó en la orina en 144 horas, alrededor del 40 % de la dosis como palonosetrón sin modificar. El aclaramiento corporal total fue de 173 ± 73 ml/min y el aclaramiento renal de 53 ± 29 ml/min.
• Poblaciones especiales: no es necesario ajustar la dosis en los ancianos ni en la insuficiencia hepática o renal (véase Administración y posología).

Solución inyectable (250 microgramos)

• Adultos: prevención de las náuseas y los vómitos agudos asociados a quimioterapia antineoplásica altamente emetógena; prevención de las náuseas y los vómitos asociados a quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena.
• Niños y adolescentes a partir de 1 mes de edad: prevención de las náuseas y los vómitos agudos asociados a quimioterapia antineoplásica altamente emetógena, y prevención de las náuseas y los vómitos asociados a quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena.

Cápsulas blandas (500 microgramos)

• Adultos: prevención de las náuseas y los vómitos asociados a quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ambas formas).

Los datos de reacciones adversas que figuran a continuación proceden de la ficha técnica de la solución inyectable (estudios clínicos en adultos con 250 microgramos, 633 pacientes); para las cápsulas blandas, consulte su propia ficha técnica. Las reacciones más frecuentes al menos posiblemente relacionadas con Aloxi fueron la cefalea (9 %) y el estreñimiento (5 %). Las frecuencias se muestran solo para las categorías notificadas en los estudios: frecuentes y poco frecuentes en los ensayos clínicos, muy raras en la experiencia poscomercialización.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cefalea; mareo; estreñimiento; diarrea.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hiperpotasemia, trastornos metabólicos, hipocalcemia, hipopotasemia, anorexia, hiperglucemia, disminución del apetito; ansiedad, estado de ánimo eufórico; somnolencia, insomnio, parestesia, hipersomnia, neuropatía sensorial periférica; irritación ocular, ambliopía; cinetosis, acúfenos; taquicardia, bradicardia, extrasístoles, isquemia miocárdica, taquicardia sinusal, arritmia sinusal, extrasístoles supraventriculares; hipotensión, hipertensión, decoloración de las venas, distensión venosa; hipo; dispepsia, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, sequedad de boca, flatulencia; hiperbilirrubinemia; dermatitis alérgica, erupción pruriginosa; artralgia; retención urinaria, glucosuria; astenia, pirexia, fatiga, sensación de calor, enfermedad de tipo gripal; aumento de las transaminasas, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Muy raros (<1/10.000): hipersensibilidad, anafilaxia, reacciones anafilácticas o anafilactoides y shock; reacción en el lugar de inyección (ardor, induración, molestias y dolor).

Niños y adolescentes: en los ensayos clínicos, 402 pacientes recibieron una dosis única de 3, 10 o 20 microgramos/kg, y ninguna reacción se produjo en más del 1 %. La cefalea fue frecuente; las reacciones poco frecuentes fueron mareo, discinesia, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, trastorno de la conducción, taquicardia sinusal, tos, disnea, epistaxis, dermatitis alérgica, prurito, trastorno cutáneo, urticaria, pirexia, dolor en el lugar de la perfusión, reacción en el lugar de la perfusión y dolor. Las reacciones se evaluaron durante un máximo de 4 ciclos de quimioterapia.

Las reacciones graves importantes son las reacciones de hipersensibilidad muy raras, incluidas la anafilaxia y el shock.

Las cifras siguientes proceden de la ficha técnica de la solución inyectable.

• Citocromo P450: el palonosetrón se metaboliza principalmente por CYP2D6, con contribuciones menores de CYP3A4 y CYP1A2. In vitro no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450 a concentraciones clínicamente relevantes.
• Inductores e inhibidores de CYP2D6: un análisis farmacocinético poblacional no mostró un efecto significativo sobre el aclaramiento del palonosetrón de los inductores (dexametasona, rifampicina) ni de una serie de inhibidores, entre ellos amiodarona, cimetidina, quinidina, ritonavir y terbinafina, así como varios medicamentos antidepresivos y antipsicóticos.
• Metoclopramida: no hay interacción farmacocinética significativa con metoclopramida oral en estado estacionario, un inhibidor de CYP2D6.
• Quimioterapia: en estudios preclínicos el palonosetrón no inhibió la actividad antitumoral de cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina ni mitomicina C.
• Corticosteroides: el palonosetrón se ha administrado de forma segura con corticosteroides. Añadir un corticosteroide antes de la quimioterapia puede aumentar su eficacia en la quimioterapia altamente emetógena.
• Medicamentos serotoninérgicos (ISRS e IRSN): se ha notificado síndrome serotoninérgico tras el uso combinado con antagonistas del 5-HT3.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT y antiarrítmicos: se debe tener precaución (véase Precauciones especiales).
• Otros medicamentos: el palonosetrón se ha administrado de forma segura con analgésicos, antieméticos o antinauseosos, antiespasmódicos y medicamentos anticolinérgicos.
• Alimentos: las cápsulas blandas pueden tomarse con o sin alimentos.

Aloxi se utiliza únicamente antes de administrar la quimioterapia. La solución inyectable la administra un profesional sanitario bajo la supervisión médica adecuada. Las cápsulas blandas se toman por vía oral.

Solución inyectable

• Adultos: 250 microgramos en un único bolo intravenoso unos 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia, inyectado durante 30 segundos. En la quimioterapia altamente emetógena, añadir un corticosteroide antes de la quimioterapia puede aumentar la eficacia.
• Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años): 20 microgramos/kg (dosis total máxima 1.500 microgramos) en una única perfusión intravenosa de 15 minutos que se inicia unos 30 minutos antes de la quimioterapia. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en niños menores de 1 mes y no hay datos; los datos en niños menores de 2 años son limitados.

Cápsulas blandas

• Adultos: 500 microgramos por vía oral aproximadamente una hora antes del inicio de la quimioterapia, con o sin alimentos.
• Niños: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia. Los datos disponibles se describen en las secciones 5.1 y 5.2 de la ficha técnica, pero no se puede hacer ninguna recomendación posológica.

Poblaciones especiales

• Ancianos: sin ajuste de dosis (ambas formas).
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis (ambas formas).
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis (ambas formas). No se dispone de datos en pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis.

Estreñimiento y obstrucción intestinal

El palonosetrón puede aumentar el tiempo de tránsito del intestino grueso, por lo que se debe vigilar tras la administración a los pacientes con antecedentes de estreñimiento o signos de obstrucción intestinal subaguda. Se notificaron dos casos de estreñimiento con impactación fecal que requirieron hospitalización con palonosetrón 750 microgramos.

Prolongación del intervalo QT

En todos los niveles de dosis estudiados, el palonosetrón no causó una prolongación del QTc clínicamente relevante, y un estudio exhaustivo del QT/QTc en voluntarios sanos lo confirmó. Como con otros antagonistas del 5-HT3, se aconseja precaución en los pacientes que presentan o es probable que desarrollen una prolongación del QT: antecedentes personales o familiares de prolongación del QT, alteraciones electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, trastornos de la conducción, o uso de antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el intervalo QT o causan alteraciones electrolíticas. La hipopotasemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de administrar un antagonista del 5-HT3.

Síndrome serotoninérgico

Se ha notificado síndrome serotoninérgico con antagonistas del 5-HT3, solos o junto con otros medicamentos serotoninérgicos como los ISRS y los IRSN. Debe observarse a los pacientes por si presentan síntomas similares a los del síndrome serotoninérgico.

Uso solo en torno a la quimioterapia

Aloxi no debe utilizarse para prevenir o tratar las náuseas y los vómitos en los días posteriores a la quimioterapia, salvo que esté vinculado a otra administración de quimioterapia.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos clínicos sobre embarazos expuestos. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal, y solo existen datos limitados en animales sobre el paso placentario. El palonosetrón no debe utilizarse en mujeres embarazadas salvo que el médico lo considere esencial.
• Lactancia: no hay datos sobre la excreción en la leche materna, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos sobre el efecto del palonosetrón en la fertilidad.

Excipientes

La solución inyectable contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, por lo que está esencialmente exenta de sodio. Cada cápsula blanda contiene 7 mg de sorbitol; consulte la ficha técnica de las cápsulas para la advertencia correspondiente.

Efectos sobre la capacidad para conducir

No se han realizado estudios. El palonosetrón puede causar mareo, somnolencia o fatiga, por lo que se debe advertir a los pacientes al conducir o utilizar máquinas.

Ni la solución inyectable ni las cápsulas blandas requieren condiciones especiales de conservación. La solución se presenta en un vial de vidrio de tipo I con un tapón de goma de clorobutilo siliconizado y un cierre de aluminio, en envases de un vial de 5 ml. Una vez abierto un vial, la solución debe utilizarse inmediatamente y desecharse cualquier solución no utilizada.

Solución inyectable: 5 años. Cápsulas blandas: 4 años. Una vez abierto un vial de la solución, utilícela inmediatamente y deseche la solución no utilizada.

Solo con receta médica (Rx). La solución inyectable está sujeta a prescripción médica restringida (Anexo II B) y la administra un profesional sanitario bajo supervisión médica, por lo que se suministra al hospital o la clínica que la administra. Las cápsulas blandas están sujetas a prescripción médica y las toma el paciente aproximadamente una hora antes de la quimioterapia, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.