Palonosetron

Palonosetron is een selectieve antagonist van de 5-HT3-receptor met hoge affiniteit en weinig of geen affiniteit voor andere receptoren. Het is farmacologisch verwant aan andere 5-HT3-antagonisten maar structureel verschillend, en de terminale halfwaardetijd is lang.

Werkingsmechanisme

• Blokkade van de 5-HT3-receptor: 5-HT3-receptoren bevinden zich op de zenuwuiteinden van de nervus vagus in de periferie en in de chemoreceptor-triggerzone van de area postrema. Palonosetron blokkeert ze.
• Trigger bij chemotherapie: cytotoxische middelen geven vermoedelijk serotonine vrij uit enterochromaffiene cellen van de dunne darm door de darmwand te beschadigen. De serotonine stimuleert vagale en splanchnische zenuwreceptoren die projecteren naar het medullaire braakcentrum, en 5-HT3-receptoren in de area postrema, waardoor de braakreflex op gang komt.
• Vertraagde symptomen: de pivotale studies waren niet opgezet om de werkzaamheid bij vertraagd optredende misselijkheid en braken te beoordelen, en Aloxi mag niet worden gebruikt bij misselijkheid en braken in de dagen na de chemotherapie, tenzij een andere chemotherapiedosis wordt gegeven.
• Klinische studies: in studies met matig emetogene chemotherapie (vergeleken met ondansetron of dolasetron, zonder dexamethason) en met sterk emetogene chemotherapie (vergeleken met ondansetron, met profylactische dexamethason bij 67% van de patiënten) was palonosetron niet inferieur aan de vergelijkingsmiddelen in de acute fase van het braken.
• Cardiale elektrofysiologie: bij alle geteste doseringen veroorzaakte palonosetron geen klinisch relevante QTc-verlenging.

Farmacokinetiek

De onderstaande gegevens zijn afkomstig uit de SmPC van de oplossing voor injectie. Voor de absorptie na orale toediening van de capsules, zie de SmPC van de zachte capsules.

• Blootstelling: na intraveneuze toediening dalen de plasmaconcentraties eerst en nemen daarna langzaam af, met een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur. De maximale concentratie en de oppervlakte onder de curve zijn over het algemeen dosisproportioneel van 0,3 tot 90 microgram/kg bij gezonde proefpersonen en kankerpatiënten.
• Distributie: wordt wijd verspreid, met een verdelingsvolume van ongeveer 6,9 tot 7,9 l/kg; ongeveer 62% is gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: ongeveer 50% wordt gemetaboliseerd tot twee primaire metabolieten met minder dan 1% van de 5-HT3-antagonistische activiteit van palonosetron. CYP2D6 is hoofdzakelijk betrokken, en CYP3A4 en CYP1A2 in mindere mate. De farmacokinetiek verschilt niet significant tussen slechte en extensieve CYP2D6-metaboliseerders. Palonosetron remt of induceert cytochroom P450-enzymen niet bij klinisch relevante concentraties.
• Eliminatie: via twee wegen. Na een enkele intraveneuze dosis van 10 microgram/kg radioactief gemerkt palonosetron werd ongeveer 80% van de dosis binnen 144 uur teruggevonden in de urine, ongeveer 40% van de dosis als onveranderd palonosetron. De totale lichaamsklaring was 173 ± 73 ml/min en de renale klaring 53 ± 29 ml/min.
• Speciale populaties: bij ouderen of bij lever- of nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig (zie Toediening en dosering).

Oplossing voor injectie (250 microgram)

• Volwassenen: preventie van acute misselijkheid en acuut braken in verband met sterk emetogene chemotherapie bij kanker; preventie van misselijkheid en braken in verband met matig emetogene chemotherapie bij kanker.
• Kinderen en adolescenten vanaf de leeftijd van 1 maand: preventie van acute misselijkheid en acuut braken in verband met sterk emetogene chemotherapie bij kanker, en preventie van misselijkheid en braken in verband met matig emetogene chemotherapie bij kanker.

Zachte capsules (500 microgram)

• Volwassenen: preventie van misselijkheid en braken in verband met matig emetogene chemotherapie bij kanker.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen (beide vormen).

De onderstaande gegevens over bijwerkingen zijn afkomstig uit de SmPC van de oplossing voor injectie (klinische studies bij volwassenen met 250 microgram, 633 patiënten); raadpleeg voor de zachte capsules hun eigen SmPC. De meest voorkomende reacties die ten minste mogelijk verband hielden met Aloxi waren hoofdpijn (9%) en obstipatie (5%). Frequenties worden alleen vermeld voor de categorieën die in de studies zijn gemeld: vaak en soms uit klinische studies, zeer zelden uit ervaring na het in de handel brengen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn; duizeligheid; obstipatie; diarree.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hyperkaliëmie, stofwisselingsstoornissen, hypocalciëmie, hypokaliëmie, anorexia, hyperglykemie, verminderde eetlust; angst, euforische stemming; somnolentie, slapeloosheid, paresthesie, hypersomnie, perifere sensorische neuropathie; oogirritatie, amblyopie; bewegingsziekte, tinnitus; tachycardie, bradycardie, extrasystolen, myocardischemie, sinustachycardie, sinusaritmie, supraventriculaire extrasystolen; hypotensie, hypertensie, verkleuring van de aders, uitgezette aders; hikken; dyspepsie, buikpijn, pijn in de bovenbuik, droge mond, flatulentie; hyperbilirubinemie; allergische dermatitis, jeukende huiduitslag; artralgie; urineretentie, glucosurie; asthenie, koorts, vermoeidheid, warm gevoel, griepachtige ziekte; verhoogde transaminasen, QT-verlenging op het elektrocardiogram.

Zeer zelden (<1/10.000): overgevoeligheid, anafylaxie, anafylactische of anafylactoïde reacties en shock; reactie op de injectieplaats (branderig gevoel, induratie, ongemak en pijn).

Kinderen en adolescenten: in klinische studies kregen 402 patiënten een enkele dosis van 3, 10 of 20 microgram/kg, en geen enkele reactie trad op bij meer dan 1%. Hoofdpijn kwam vaak voor; soms voorkomende reacties waren duizeligheid, dyskinesie, QT-verlenging op het elektrocardiogram, geleidingsstoornis, sinustachycardie, hoesten, dyspneu, epistaxis, allergische dermatitis, pruritus, huidaandoening, urticaria, koorts, pijn op de infusieplaats, reactie op de infusieplaats en pijn. De reacties werden beoordeeld gedurende maximaal 4 chemotherapiekuren.

Belangrijke ernstige reacties zijn de zeer zelden voorkomende overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie en shock.

De onderstaande gegevens zijn afkomstig uit de SmPC van de oplossing voor injectie.

• Cytochroom P450: palonosetron wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, met kleinere bijdragen van CYP3A4 en CYP1A2. In vitro remt of induceert het cytochroom P450-enzymen niet bij klinisch relevante concentraties.
• CYP2D6-inductoren en -remmers: een populatiefarmacokinetische analyse toonde geen significant effect op de klaring van palonosetron door inductoren (dexamethason, rifampicine) of door een reeks remmers, waaronder amiodaron, cimetidine, kinidine, ritonavir en terbinafine, evenals verscheidene antidepressiva en antipsychotica.
• Metoclopramide: geen significante farmacokinetische interactie met orale metoclopramide in steady-state, een CYP2D6-remmer.
• Chemotherapie: in preklinische studies remde palonosetron de antitumoractiviteit van cisplatine, cyclofosfamide, cytarabine, doxorubicine of mitomycine C niet.
• Corticosteroïden: palonosetron is veilig gegeven met corticosteroïden. Het toevoegen van een corticosteroïd vóór de chemotherapie kan de werkzaamheid bij sterk emetogene chemotherapie versterken.
• Serotonerge geneesmiddelen (SSRI’s en SNRI’s): er is melding gemaakt van het serotoninesyndroom na gecombineerd gebruik met 5-HT3-antagonisten.
• QT-verlengende geneesmiddelen en anti-aritmica: voorzichtigheid is geboden (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Andere geneesmiddelen: palonosetron is veilig gegeven met analgetica, anti-emetica of middelen tegen misselijkheid, spasmolytica en anticholinerge geneesmiddelen.
• Voedsel: de zachte capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Aloxi wordt alleen gebruikt voordat de chemotherapie wordt gegeven. De oplossing voor injectie wordt toegediend door een zorgverlener onder passend medisch toezicht. De zachte capsules worden via de mond ingenomen.

Oplossing voor injectie

• Volwassenen: 250 microgram als een enkele intraveneuze bolus ongeveer 30 minuten vóór de start van de chemotherapie, geïnjecteerd over 30 seconden. Bij sterk emetogene chemotherapie kan het toevoegen van een corticosteroïd vóór de chemotherapie de werkzaamheid versterken.
• Kinderen en adolescenten (1 maand tot 17 jaar): 20 microgram/kg (maximale totale dosis 1.500 microgram) als een enkele intraveneuze infusie van 15 minuten, beginnend ongeveer 30 minuten vóór de chemotherapie. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 1 maand zijn niet vastgesteld en er zijn geen gegevens; de gegevens bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn beperkt.

Zachte capsules

• Volwassenen: 500 microgram via de mond ongeveer een uur vóór de start van de chemotherapie, met of zonder voedsel.
• Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2 van de SmPC, maar er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing (beide vormen).
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing (beide vormen).
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing (beide vormen). Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met terminale nierziekte die hemodialyse ondergaan.

Obstipatie en darmobstructie

Palonosetron kan de transittijd door de dikke darm verlengen; patiënten met obstipatie in de voorgeschiedenis of tekenen van subacute darmobstructie moeten daarom na toediening worden gecontroleerd. Er werden twee gevallen van obstipatie met fecale impactie die ziekenhuisopname vereisten gemeld bij palonosetron 750 microgram.

QT-verlenging

Bij alle geteste doseringen veroorzaakte palonosetron geen klinisch relevante QTc-verlenging, en een grondige QT/QTc-studie bij gezonde vrijwilligers bevestigde dit. Zoals bij andere 5-HT3-antagonisten is voorzichtigheid geboden bij patiënten die een QT-verlenging hebben of waarbij die waarschijnlijk optreedt: een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van QT-verlenging, elektrolytstoornissen, congestief hartfalen, bradyaritmieën, geleidingsstoornissen, of gebruik van anti-aritmica of andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of elektrolytstoornissen veroorzaken. Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie moeten worden gecorrigeerd voordat een 5-HT3-antagonist wordt gegeven.

Serotoninesyndroom

Het serotoninesyndroom is gemeld bij 5-HT3-antagonisten, alleen of samen met andere serotonerge geneesmiddelen zoals SSRI’s en SNRI’s. Patiënten moeten worden geobserveerd op symptomen die lijken op het serotoninesyndroom.

Alleen gebruiken rond de chemotherapie

Aloxi mag niet worden gebruikt om misselijkheid en braken in de dagen na de chemotherapie te voorkomen of te behandelen, tenzij het gekoppeld is aan een nieuwe toediening van chemotherapie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen. Dierstudies duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling, en er zijn slechts beperkte dierlijke gegevens over placentaire overdracht. Palonosetron mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen tenzij de arts het essentieel acht.
• Borstvoeding: er zijn geen gegevens over uitscheiding in de moedermelk, daarom moet de borstvoeding tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens over het effect van palonosetron op de vruchtbaarheid.

Hulpstoffen

De oplossing voor injectie bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per injectieflacon, dat wil zeggen dat ze in wezen natriumvrij is. Elke zachte capsule bevat 7 mg sorbitol; zie de SmPC van de capsules voor de bijbehorende waarschuwing.

Invloed op de rijvaardigheid

Er zijn geen studies uitgevoerd. Palonosetron kan duizeligheid, somnolentie of vermoeidheid veroorzaken, dus patiënten moeten worden gewaarschuwd bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

Noch de oplossing voor injectie noch de zachte capsules vereisen speciale bewaarcondities. De oplossing wordt geleverd in een injectieflacon van glas type I met een gesiliconiseerde chloorbutylrubberen stop en een aluminium dop, in verpakkingen van één injectieflacon van 5 ml. Nadat een injectieflacon is geopend, moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt en moet ongebruikte oplossing worden weggegooid.

Oplossing voor injectie: 5 jaar. Zachte capsules: 4 jaar. Nadat een injectieflacon met de oplossing is geopend, moet deze onmiddellijk worden gebruikt en moet ongebruikte oplossing worden weggegooid.

Uitsluitend op recept (Rx). De oplossing voor injectie valt onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B) en wordt door een zorgverlener onder medisch toezicht toegediend, dus ze wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die haar toedient. De zachte capsules vallen onder medisch voorschrift en worden door de patiënt ongeveer een uur vóór de chemotherapie ingenomen, dus ze worden op voorschrift geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.