Palonosétron

Le palonosétron est un antagoniste sélectif, à forte affinité, du récepteur 5-HT3, avec une affinité faible ou nulle pour les autres récepteurs. Il est pharmacologiquement apparenté aux autres antagonistes du 5-HT3 mais de structure différente, et sa demi-vie terminale est longue.

Mécanisme d’action

• Blocage du récepteur 5-HT3 : les récepteurs 5-HT3 sont situés sur les terminaisons nerveuses du nerf vague en périphérie et dans la zone gâchette chémoréceptrice de l’area postrema. Le palonosétron les bloque.
• Déclencheur lors de la chimiothérapie : on pense que les médicaments cytotoxiques libèrent de la sérotonine à partir des cellules entérochromaffines de l’intestin grêle en endommageant la muqueuse intestinale. La sérotonine stimule les récepteurs des nerfs vagaux et splanchniques qui se projettent vers le centre médullaire du vomissement, ainsi que les récepteurs 5-HT3 de l’area postrema, déclenchant le réflexe de vomissement.
• Symptômes retardés : les études pivots n’ont pas été conçues pour évaluer l’efficacité sur les nausées et vomissements retardés, et Aloxi ne doit pas être utilisé pour les nausées et vomissements des jours suivant la chimiothérapie, sauf si une autre dose de chimiothérapie est administrée.
• Études cliniques : dans des études sur la chimiothérapie modérément émétisante (comparaison à l’ondansétron ou au dolasétron, sans dexaméthasone) et sur la chimiothérapie hautement émétisante (comparaison à l’ondansétron, avec dexaméthasone prophylactique chez 67 % des patients), le palonosétron était non inférieur aux comparateurs en phase aiguë des vomissements.
• Électrophysiologie cardiaque : à toutes les doses testées, le palonosétron n’a pas provoqué d’allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

Les chiffres ci-dessous proviennent du RCP de la solution injectable. Pour l’absorption après administration orale des capsules, voir le RCP des capsules molles.

• Exposition : après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques diminuent d’abord puis décroissent lentement, avec une demi-vie d’élimination terminale moyenne d’environ 40 heures. La concentration maximale et l’aire sous la courbe sont généralement proportionnelles à la dose de 0,3 à 90 microgrammes/kg chez les sujets sains et les patients atteints de cancer.
• Distribution : largement distribué, avec un volume de distribution d’environ 6,9 à 7,9 l/kg ; environ 62 % sont liés aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : environ 50 % sont métabolisés en deux métabolites primaires ayant moins de 1 % de l’activité antagoniste 5-HT3 du palonosétron. Le CYP2D6 est principalement impliqué, et les CYP3A4 et CYP1A2 dans une moindre mesure. La pharmacocinétique ne diffère pas significativement entre les métaboliseurs lents et extensifs du CYP2D6. Le palonosétron n’inhibe ni n’induit les enzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• Élimination : par deux voies. Après une dose intraveineuse unique de 10 microgrammes/kg de palonosétron radiomarqué, environ 80 % de la dose ont été retrouvés dans les urines en 144 heures, environ 40 % de la dose sous forme de palonosétron inchangé. La clairance corporelle totale était de 173 ± 73 ml/min et la clairance rénale de 53 ± 29 ml/min.
• Populations particulières : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé ni en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (voir Administration et posologie).

Solution injectable (250 microgrammes)

• Adultes : prévention des nausées et vomissements aigus associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante ; prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante.
• Enfants et adolescents à partir de 1 mois : prévention des nausées et vomissements aigus associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante, et prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante.

Capsules molles (500 microgrammes)

• Adultes : prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (les deux formes).

Les données sur les effets indésirables ci-dessous proviennent du RCP de la solution injectable (études cliniques chez l’adulte avec 250 microgrammes, 633 patients) ; pour les capsules molles, consulter leur propre RCP. Les effets les plus fréquents, au moins possiblement liés à Aloxi, ont été les céphalées (9 %) et la constipation (5 %). Les fréquences ne sont indiquées que pour les catégories rapportées dans les études : fréquents et peu fréquents dans les essais cliniques, très rares dans l’expérience après commercialisation.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : céphalées ; sensations vertigineuses ; constipation ; diarrhée.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hyperkaliémie, troubles métaboliques, hypocalcémie, hypokaliémie, anorexie, hyperglycémie, diminution de l’appétit ; anxiété, humeur euphorique ; somnolence, insomnie, paresthésie, hypersomnie, neuropathie sensorielle périphérique ; irritation oculaire, amblyopie ; mal des transports, acouphènes ; tachycardie, bradycardie, extrasystoles, ischémie myocardique, tachycardie sinusale, arythmie sinusale, extrasystoles supraventriculaires ; hypotension, hypertension, décoloration veineuse, distension veineuse ; hoquet ; dyspepsie, douleur abdominale, douleur abdominale haute, sécheresse buccale, flatulence ; hyperbilirubinémie ; dermatite allergique, éruption prurigineuse ; arthralgie ; rétention urinaire, glycosurie ; asthénie, fièvre, fatigue, sensation de chaleur, syndrome pseudo-grippal ; élévation des transaminases, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.

Très rares (<1/10 000) : hypersensibilité, anaphylaxie, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et choc ; réaction au site d’injection (brûlure, induration, gêne et douleur).

Enfants et adolescents : dans les essais cliniques, 402 patients ont reçu une dose unique de 3, 10 ou 20 microgrammes/kg, et aucun effet n’est survenu chez plus de 1 % d’entre eux. Les céphalées étaient fréquentes ; les effets peu fréquents étaient les sensations vertigineuses, la dyskinésie, l’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, le trouble de la conduction, la tachycardie sinusale, la toux, la dyspnée, l’épistaxis, la dermatite allergique, le prurit, l’affection cutanée, l’urticaire, la fièvre, la douleur au site de perfusion, la réaction au site de perfusion et la douleur. Les effets ont été évalués sur un maximum de 4 cycles de chimiothérapie.

Les effets graves importants sont les réactions d’hypersensibilité très rares, y compris l’anaphylaxie et le choc.

Les chiffres ci-dessous proviennent du RCP de la solution injectable.

• Cytochrome P450 : le palonosétron est métabolisé principalement par le CYP2D6, avec des contributions mineures du CYP3A4 et du CYP1A2. In vitro, il n’inhibe ni n’induit les enzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• Inducteurs et inhibiteurs du CYP2D6 : une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet significatif sur la clairance du palonosétron des inducteurs (dexaméthasone, rifampicine) ni d’une série d’inhibiteurs, dont l’amiodarone, la cimétidine, la quinidine, le ritonavir et la terbinafine, ainsi que plusieurs antidépresseurs et antipsychotiques.
• Métoclopramide : aucune interaction pharmacocinétique significative avec le métoclopramide oral à l’état d’équilibre, un inhibiteur du CYP2D6.
• Chimiothérapie : dans des études précliniques, le palonosétron n’a pas inhibé l’activité antitumorale du cisplatine, du cyclophosphamide, de la cytarabine, de la doxorubicine ni de la mitomycine C.
• Corticoïdes : le palonosétron a été administré en toute sécurité avec des corticoïdes. L’ajout d’un corticoïde avant la chimiothérapie peut renforcer son efficacité dans la chimiothérapie hautement émétisante.
• Médicaments sérotoninergiques (ISRS et IRSNa) : un syndrome sérotoninergique a été rapporté après l’utilisation concomitante d’antagonistes des récepteurs 5-HT3.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT et antiarythmiques : la prudence est de rigueur (voir Précautions particulières).
• Autres médicaments : le palonosétron a été administré en toute sécurité avec des analgésiques, des antiémétiques ou des antinauséeux, des antispasmodiques et des médicaments anticholinergiques.
• Aliments : les capsules molles peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.

Aloxi est utilisé uniquement avant l’administration de la chimiothérapie. La solution injectable est administrée par un professionnel de santé sous surveillance médicale appropriée. Les capsules molles se prennent par voie orale.

Solution injectable

• Adultes : 250 microgrammes en un bolus intraveineux unique environ 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, injecté en 30 secondes. Dans la chimiothérapie hautement émétisante, l’ajout d’un corticoïde avant la chimiothérapie peut renforcer l’efficacité.
• Enfants et adolescents (1 mois à 17 ans) : 20 microgrammes/kg (dose totale maximale de 1 500 microgrammes) en une perfusion intraveineuse unique de 15 minutes débutant environ 30 minutes avant la chimiothérapie. La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de 1 mois n’ont pas été établies et il n’existe aucune donnée ; les données chez les enfants de moins de 2 ans sont limitées.

Capsules molles

• Adultes : 500 microgrammes par voie orale environ une heure avant le début de la chimiothérapie, au cours ou en dehors des repas.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies. Les données disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 du RCP, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose (les deux formes).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose (les deux formes).
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose (les deux formes). Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.

Constipation et occlusion intestinale

Le palonosétron peut augmenter le temps de transit dans le gros intestin ; les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d’occlusion intestinale subaiguë doivent donc être surveillés après l’administration. Deux cas de constipation avec fécalome nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec le palonosétron 750 microgrammes.

Allongement de l’intervalle QT

À toutes les doses testées, le palonosétron n’a pas provoqué d’allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc, et une étude approfondie du QT/QTc chez des volontaires sains l’a confirmé. Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, la prudence est recommandée chez les patients qui présentent ou sont susceptibles de présenter un allongement de l’intervalle QT : antécédents personnels ou familiaux d’allongement de l’intervalle QT, troubles électrolytiques, insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmies, troubles de la conduction, ou utilisation d’antiarythmiques ou d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT ou provoquent des troubles électrolytiques. L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration d’un antagoniste des récepteurs 5-HT3.

Syndrome sérotoninergique

Un syndrome sérotoninergique a été rapporté avec les antagonistes des récepteurs 5-HT3, seuls ou associés à d’autres médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS et les IRSNa. Les patients doivent être surveillés afin de détecter des symptômes évoquant un syndrome sérotoninergique.

À utiliser uniquement autour de la chimiothérapie

Aloxi ne doit pas être utilisé pour prévenir ou traiter les nausées et vomissements des jours suivant la chimiothérapie, sauf s’il est lié à une autre administration de chimiothérapie.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe aucune donnée clinique sur les grossesses exposées. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement postnatal, et il n’existe que des données limitées chez l’animal sur le passage placentaire. Le palonosétron ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf si le médecin le juge essentiel.
• Allaitement : il n’existe aucune donnée sur l’excrétion dans le lait maternel ; l’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement.
• Fertilité : il n’existe aucune donnée sur l’effet du palonosétron sur la fertilité.

Excipients

La solution injectable contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium. Chaque capsule molle contient 7 mg de sorbitol ; voir le RCP des capsules pour l’avertissement correspondant.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules

Aucune étude n’a été réalisée. Le palonosétron peut provoquer des sensations vertigineuses, de la somnolence ou de la fatigue ; les patients doivent donc être mis en garde lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

Ni la solution injectable ni les capsules molles ne nécessitent de conditions particulières de conservation. La solution est fournie dans un flacon en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle siliconé et d’une capsule en aluminium, en boîtes d’un flacon de 5 ml. Après ouverture d’un flacon, la solution doit être utilisée immédiatement et toute solution non utilisée doit être jetée.

Solution injectable : 5 ans. Capsules molles : 4 ans. Après ouverture d’un flacon de solution, l’utiliser immédiatement et jeter toute solution non utilisée.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). La solution injectable est soumise à prescription médicale restreinte (Annexe II B) et est administrée par un professionnel de santé sous surveillance médicale ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Les capsules molles sont soumises à prescription médicale et sont prises par le patient environ une heure avant la chimiothérapie ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite, sur prescription.