Palonosetron

Palonosetron jest selektywnym antagonistą receptora 5-HT3 o wysokim powinowactwie, z niewielkim powinowactwem do innych receptorów lub bez niego. Jest farmakologicznie spokrewniony z innymi antagonistami receptora 5-HT3, lecz ma odmienną budowę, a jego końcowy okres półtrwania jest długi.

Mechanizm działania

• Blokada receptora 5-HT3: receptory 5-HT3 znajdują się na zakończeniach nerwowych nerwu błędnego na obwodzie oraz w chemoreceptorowej strefie wyzwalającej pola najdalszego (area postrema). Palonosetron je blokuje.
• Wyzwalacz podczas chemioterapii: uważa się, że leki cytotoksyczne uwalniają serotoninę z komórek enterochromafinowych jelita cienkiego, uszkadzając błonę śluzową jelita. Serotonina pobudza receptory nerwów błędnych i trzewnych, które wysyłają projekcje do rdzeniowego ośrodka wymiotnego, oraz receptory 5-HT3 w polu najdalszym (area postrema), uruchamiając odruch wymiotny.
• Objawy opóźnione: badania kluczowe nie zostały zaprojektowane do oceny skuteczności w nudnościach i wymiotach o opóźnionym początku, a leku Aloxi nie należy stosować w nudnościach i wymiotach w dniach po chemioterapii, chyba że podawana jest kolejna dawka chemioterapii.
• Badania kliniczne: w badaniach dotyczących chemioterapii o umiarkowanym potencjale emetogennym (w porównaniu z ondansetronem lub dolasetronem, bez deksametazonu) oraz chemioterapii o silnym potencjale emetogennym (w porównaniu z ondansetronem, z profilaktycznym deksametazonem u 67% pacjentów) palonosetron nie ustępował lekom porównawczym w ostrej fazie wymiotów.
• Elektrofizjologia serca: przy wszystkich badanych dawkach palonosetron nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc.

Farmakokinetyka

Poniższe dane pochodzą z SmPC roztworu do wstrzykiwań. Informacje o wchłanianiu po podaniu doustnym kapsułek znajdują się w SmPC kapsułek miękkich.

• Ekspozycja: po podaniu dożylnym stężenia w osoczu najpierw spadają, a następnie powoli maleją, ze średnim końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 40 godzin. Stężenie maksymalne i pole pod krzywą są ogólnie proporcjonalne do dawki w zakresie od 0,3 do 90 mikrogramów/kg u zdrowych osób i u pacjentów z nowotworem.
• Dystrybucja: jest szeroko rozmieszczany, z objętością dystrybucji wynoszącą około 6,9 do 7,9 l/kg; około 62% wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: około 50% jest metabolizowane do dwóch głównych metabolitów o aktywności antagonistycznej wobec receptora 5-HT3 stanowiącej mniej niż 1% aktywności palonosetronu. Głównie uczestniczy w tym CYP2D6, a w mniejszym stopniu CYP3A4 i CYP1A2. Farmakokinetyka nie różni się istotnie między wolnymi i szybkimi metabolizerami CYP2D6. Palonosetron nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450 w klinicznie istotnych stężeniach.
• Eliminacja: dwiema drogami. Po jednorazowej dawce dożylnej 10 mikrogramów/kg znakowanego radioaktywnie palonosetronu około 80% dawki wykryto w moczu w ciągu 144 godzin, około 40% dawki w postaci niezmienionego palonosetronu. Całkowity klirens ustrojowy wynosił 173 ± 73 ml/min, a klirens nerkowy 53 ± 29 ml/min.
• Szczególne grupy pacjentów: u osób w podeszłym wieku oraz w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz Podawanie i dawkowanie).

Roztwór do wstrzykiwań (250 mikrogramów)

• Dorośli: zapobieganie ostrym nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o silnym potencjale emetogennym; zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym potencjale emetogennym.
• Dzieci i młodzież w wieku od 1 miesiąca: zapobieganie ostrym nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o silnym potencjale emetogennym oraz zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym potencjale emetogennym.

Kapsułki miękkie (500 mikrogramów)

• Dorośli: zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym potencjale emetogennym.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (obie postacie).

Poniższe dane o działaniach niepożądanych pochodzą z SmPC roztworu do wstrzykiwań (badania kliniczne u dorosłych z dawką 250 mikrogramów, 633 pacjentów); w przypadku kapsułek miękkich należy zapoznać się z ich własnym SmPC. Najczęstszymi reakcjami co najmniej prawdopodobnie związanymi z lekiem Aloxi były ból głowy (9%) i zaparcia (5%). Częstości podano tylko dla kategorii zgłoszonych w badaniach: częste i niezbyt częste z badań klinicznych, bardzo rzadkie z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy; zawroty głowy; zaparcia; biegunka.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): hiperkaliemia, zaburzenia metaboliczne, hipokalcemia, hipokaliemia, jadłowstręt, hiperglikemia, zmniejszenie apetytu; lęk, euforyczny nastrój; senność, bezsenność, parestezje, nadmierna senność, obwodowa neuropatia czuciowa; podrażnienie oka, niedowidzenie; choroba lokomocyjna, szumy uszne; częstoskurcz, bradykardia, skurcze dodatkowe, niedokrwienie mięśnia sercowego, częstoskurcz zatokowy, arytmia zatokowa, nadkomorowe skurcze dodatkowe; niedociśnienie, nadciśnienie, przebarwienie żył, poszerzenie żył; czkawka; niestrawność, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, suchość w ustach, wzdęcia; hiperbilirubinemia; alergiczne zapalenie skóry, świądząca wysypka; bóle stawów; zatrzymanie moczu, cukromocz; osłabienie, gorączka, zmęczenie, uczucie gorąca, zespół grypopodobny; zwiększenie aktywności aminotransferaz, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): nadwrażliwość, anafilaksja, reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne oraz wstrząs; reakcja w miejscu wstrzyknięcia (pieczenie, stwardnienie, dyskomfort i ból).

Dzieci i młodzież: w badaniach klinicznych 402 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę 3, 10 lub 20 mikrogramów/kg i żadna reakcja nie wystąpiła u więcej niż 1%. Ból głowy był częsty; niezbyt częstymi reakcjami były zawroty głowy, dyskinezy, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zaburzenia przewodzenia, częstoskurcz zatokowy, kaszel, duszność, krwawienie z nosa, alergiczne zapalenie skóry, świąd, zaburzenia skóry, pokrzywka, gorączka, ból w miejscu wlewu, reakcja w miejscu wlewu i ból. Reakcje oceniano przez maksymalnie 4 cykle chemioterapii.

Ważnymi poważnymi reakcjami są bardzo rzadkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja i wstrząs.

Poniższe dane pochodzą z SmPC roztworu do wstrzykiwań.

• Cytochrom P450: palonosetron jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, z niewielkim udziałem CYP3A4 i CYP1A2. In vitro nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450 w klinicznie istotnych stężeniach.
• Induktory i inhibitory CYP2D6: populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnego wpływu na klirens palonosetronu induktorów (deksametazon, ryfampicyna) ani szeregu inhibitorów, w tym amiodaronu, cymetydyny, chinidyny, rytonawiru i terbinafiny, a także kilku leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych.
• Metoklopramid: brak istotnej interakcji farmakokinetycznej z doustnym metoklopramidem w stanie stacjonarnym, inhibitorem CYP2D6.
• Chemioterapia: w badaniach przedklinicznych palonosetron nie hamował działania przeciwnowotworowego cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C.
• Kortykosteroidy: palonosetron był bezpiecznie podawany z kortykosteroidami. Dodanie kortykosteroidu przed chemioterapią może zwiększyć jego skuteczność w chemioterapii o silnym potencjale emetogennym.
• Leki serotoninergiczne (SSRI i SNRI): po jednoczesnym stosowaniu z antagonistami receptora 5-HT3 zgłaszano zespół serotoninowy.
• Leki wydłużające odstęp QT i leki przeciwarytmiczne: należy zachować ostrożność (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Inne leki: palonosetron był bezpiecznie podawany z lekami przeciwbólowymi, przeciwwymiotnymi lub przeciwdziałającymi nudnościom, przeciwskurczowymi i przeciwcholinergicznymi.
• Pokarm: kapsułki miękkie można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Aloxi stosuje się wyłącznie przed podaniem chemioterapii. Roztwór do wstrzykiwań podaje pracownik ochrony zdrowia pod odpowiednim nadzorem lekarskim. Kapsułki miękkie przyjmuje się doustnie.

Roztwór do wstrzykiwań

• Dorośli: 250 mikrogramów w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolus) około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, podawanym w ciągu 30 sekund. W chemioterapii o silnym potencjale emetogennym dodanie kortykosteroidu przed chemioterapią może zwiększyć skuteczność.
• Dzieci i młodzież (od 1 miesiąca do 17 lat): 20 mikrogramów/kg (maksymalna dawka całkowita 1500 mikrogramów) w pojedynczym 15-minutowym wlewie dożylnym rozpoczynanym około 30 minut przed chemioterapią. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca i brak danych; dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone.

Kapsułki miękkie

• Dorośli: 500 mikrogramów doustnie około godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii, z pokarmem lub bez pokarmu.
• Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności. Dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2 SmPC, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki (obie postacie).
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki (obie postacie).
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki (obie postacie). Brak danych dotyczących pacjentów w schyłkowej niewydolności nerek poddawanych hemodializie.

Zaparcia i niedrożność jelit

Palonosetron może wydłużać czas pasażu przez jelito grube, dlatego pacjentów z zaparciami w wywiadzie lub z objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po podaniu. Zgłoszono dwa przypadki zaparcia z zaleganiem kału wymagające hospitalizacji po zastosowaniu palonosetronu w dawce 750 mikrogramów.

Wydłużenie odstępu QT

Przy wszystkich badanych dawkach palonosetron nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc, co potwierdziło także dokładne badanie QT/QTc u zdrowych ochotników. Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora 5-HT3, zaleca się ostrożność u pacjentów, u których występuje lub prawdopodobnie wystąpi wydłużenie odstępu QT: osobisty lub rodzinny wywiad wydłużenia odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe, zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmie, zaburzenia przewodzenia lub stosowanie leków przeciwarytmicznych albo innych leków wydłużających odstęp QT lub powodujących zaburzenia elektrolitowe. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy skorygować przed podaniem antagonisty receptora 5-HT3.

Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy zgłaszano w związku ze stosowaniem antagonistów receptora 5-HT3, samych lub razem z innymi lekami serotoninergicznymi, takimi jak SSRI i SNRI. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów podobnych do zespołu serotoninowego.

Stosowanie wyłącznie w związku z chemioterapią

Aloxi nie należy stosować w zapobieganiu ani leczeniu nudności i wymiotów w dniach po chemioterapii, chyba że jest to związane z kolejnym podaniem chemioterapii.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie szkodliwe działanie na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy, a dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko. Palonosetronu nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że lekarz uzna to za niezbędne.
• Karmienie piersią: brak danych dotyczących przenikania do mleka kobiecego, dlatego należy przerwać karmienie piersią na czas leczenia.
• Płodność: brak danych dotyczących wpływu palonosetronu na płodność.

Substancje pomocnicze

Roztwór do wstrzykiwań zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, czyli jest zasadniczo wolny od sodu. Każda kapsułka miękka zawiera 7 mg sorbitolu; ostrzeżenie z tym związane znajduje się w SmPC kapsułek.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań. Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, dlatego pacjentów należy przestrzec podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Ani roztwór do wstrzykiwań, ani kapsułki miękkie nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Roztwór jest dostarczany w fiolce ze szkła typu I z gumowym korkiem z chlorobutylu silikonowanego i aluminiowym kapslem, w opakowaniach zawierających jedną fiolkę 5 ml. Po otwarciu fiolki roztwór należy zużyć natychmiast, a niewykorzystany roztwór wyrzucić.

Roztwór do wstrzykiwań: 5 lat. Kapsułki miękkie: 4 lata. Po otwarciu fiolki z roztworem należy go zużyć natychmiast, a niewykorzystany roztwór wyrzucić.

Wyłącznie na receptę (Rx). Roztwór do wstrzykiwań podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (Aneks II B) i jest podawany przez pracownika ochrony zdrowia pod nadzorem lekarza, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają. Kapsułki miękkie podlegają przepisywaniu przez lekarza i są przyjmowane przez pacjenta około godzinę przed chemioterapią, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.