Палоносетрон

Палоносетрон — селективний антагоніст 5-HT3-рецептора з високою спорідненістю, що має слабку спорідненість до інших рецепторів або не має її взагалі. Він фармакологічно споріднений з іншими антагоністами 5-HT3-рецепторів, але відрізняється за будовою, а його термінальний період напіввиведення тривалий.

Механізм дії

• Блокада 5-HT3-рецепторів: 5-HT3-рецептори розташовані на нервових закінченнях блукаючого нерва на периферії та в хеморецепторній тригерній зоні area postrema. Палоносетрон блокує їх.
• Тригер при хіміотерапії: вважається, що цитотоксичні препарати вивільняють серотонін з ентерохромафінних клітин тонкої кишки, пошкоджуючи слизову оболонку кишечника. Серотонін стимулює рецептори блукаючого та черевних нервів, які проєктуються до блювотного центру довгастого мозку, і 5-HT3-рецептори в area postrema, запускаючи блювотний рефлекс.
• Відстрочені симптоми: ключові дослідження не були розраховані на оцінку ефективності при нудоті та блюванні з відстроченим початком, і Aloxi не слід застосовувати при нудоті та блюванні в дні після хіміотерапії, якщо тільки не вводиться чергова доза хіміотерапії.
• Клінічні дослідження: у дослідженнях помірно еметогенної хіміотерапії (порівняно з ондансетроном або долазетроном, без дексаметазону) та високоеметогенної хіміотерапії (порівняно з ондансетроном, із профілактичним дексаметазоном у 67 % пацієнтів) палоносетрон не поступався препаратам порівняння в гострій фазі блювання.
• Електрофізіологія серця: при всіх досліджених дозах палоносетрон не спричиняв клінічно значущого подовження інтервалу QTc.

Фармакокінетика

Наведені нижче дані взято з SmPC розчину для ін’єкцій. Відомості про всмоктування після прийому капсул всередину див. у SmPC м’яких капсул.

• Експозиція: після внутрішньовенного введення концентрації в плазмі спочатку знижуються, а потім повільно зменшуються, із середнім термінальним періодом напіввиведення близько 40 годин. Максимальна концентрація та площа під кривою загалом пропорційні дозі в діапазоні від 0,3 до 90 мкг/кг у здорових добровольців і онкологічних хворих.
• Розподіл: широко розподіляється, об’єм розподілу становить приблизно від 6,9 до 7,9 л/кг; близько 62 % зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: близько 50 % метаболізується до двох основних метаболітів, що мають менше ніж 1 % антагоністичної активності палоносетрону щодо 5-HT3-рецепторів. Переважно задіяний CYP2D6, меншою мірою — CYP3A4 та CYP1A2. Фармакокінетика суттєво не різниться в повільних та екстенсивних метаболізаторів CYP2D6. Палоносетрон не інгібує й не індукує ферменти цитохрому P450 у клінічно значущих концентраціях.
• Виведення: двома шляхами. Після одноразової внутрішньовенної дози 10 мкг/кг радіоактивно міченого палоносетрону близько 80 % дози виявлено в сечі протягом 144 годин, близько 40 % дози — у вигляді незміненого палоносетрону. Загальний кліренс становив 173 ± 73 мл/хв, нирковий кліренс — 53 ± 29 мл/хв.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна для пацієнтів літнього віку, а також при печінковій або нирковій недостатності (див. Застосування та дозування).

Розчин для ін’єкцій (250 мкг)

• Дорослі: профілактика гострої нудоти та блювання, пов’язаних із високоеметогенною протипухлинною хіміотерапією; профілактика нудоти та блювання, пов’язаних із помірно еметогенною протипухлинною хіміотерапією.
• Діти та підлітки віком від 1 місяця: профілактика гострої нудоти та блювання, пов’язаних із високоеметогенною протипухлинною хіміотерапією, і профілактика нудоти та блювання, пов’язаних із помірно еметогенною протипухлинною хіміотерапією.

М’які капсули (500 мкг)

• Дорослі: профілактика нудоти та блювання, пов’язаних із помірно еметогенною протипухлинною хіміотерапією.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (обидві лікарські форми).

Наведені нижче дані про небажані реакції взято з SmPC розчину для ін’єкцій (клінічні дослідження за участю дорослих з дозою 250 мкг, 633 пацієнти); щодо м’яких капсул слід звертатися до їхнього власного SmPC. Найчастішими реакціями, принаймні можливо пов’язаними з Aloxi, були головний біль (9 %) і закреп (5 %). Частоти наведено лише для категорій, зареєстрованих у дослідженнях: часті та нечасті — за даними клінічних досліджень, дуже рідкісні — за даними післяреєстраційного досвіду.

Часті (≥1/100 до <1/10): головний біль; запаморочення; закреп; діарея.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіперкаліємія, порушення метаболізму, гіпокальціємія, гіпокаліємія, анорексія, гіперглікемія, зниження апетиту; тривожність, ейфорічний настрій; сонливість, безсоння, парестезія, гіперсомнія, периферична сенсорна нейропатія; подразнення очей, амбліопія; хвороба руху, шум у вухах; тахікардія, брадикардія, екстрасистолія, ішемія міокарда, синусова тахікардія, синусова аритмія, суправентрикулярна екстрасистолія; артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, зміна кольору вен, розширення вен; гикавка; диспепсія, біль у животі, біль у верхній частині живота, сухість у роті, метеоризм; гіпербілірубінемія; алергічний дерматит, свербляча висипка; артралгія; затримка сечі, глюкозурія; астенія, гарячка, втомлюваність, відчуття жару, грипоподібний стан; підвищення активності трансаміназ, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Дуже рідкісні (<1/10 000): гіперчутливість, анафілаксія, анафілактичні або анафілактоїдні реакції та шок; реакція в місці ін’єкції (печіння, ущільнення, дискомфорт і біль).

Діти та підлітки: у клінічних дослідженнях 402 пацієнти отримали одноразову дозу 3, 10 або 20 мкг/кг, і жодна реакція не виникла більш ніж у 1 %. Головний біль був частим; нечастими реакціями були запаморочення, дискінезія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, порушення провідності, синусова тахікардія, кашель, задишка, носова кровотеча, алергічний дерматит, свербіж, захворювання шкіри, кропив’янка, гарячка, біль у місці інфузії, реакція в місці інфузії та біль. Реакції оцінювали протягом не більш як 4 циклів хіміотерапії.

Важливими серйозними реакціями є дуже рідкісні реакції гіперчутливості, зокрема анафілаксія та шок.

Наведені нижче дані взято з SmPC розчину для ін’єкцій.

• Цитохром P450: палоносетрон метаболізується переважно CYP2D6, з меншим внеском CYP3A4 та CYP1A2. In vitro він не інгібує й не індукує ферменти цитохрому P450 у клінічно значущих концентраціях.
• Індуктори та інгібітори CYP2D6: популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив значущого впливу на кліренс палоносетрону індукторів (дексаметазон, рифампіцин) і ряду інгібіторів, зокрема аміодарону, циметидину, хінідину, ритонавіру та тербінафіну, а також кількох антидепресантів і антипсихотичних препаратів.
• Метоклопрамід: значущої фармакокінетичної взаємодії з метоклопрамідом для прийому всередину в рівноважному стані, інгібітором CYP2D6, не виявлено.
• Хіміотерапія: у доклінічних дослідженнях палоносетрон не пригнічував протипухлинну активність цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, доксорубіцину або мітоміцину С.
• Кортикостероїди: палоносетрон безпечно застосовували разом із кортикостероїдами. Додавання кортикостероїду перед хіміотерапією може посилювати його ефективність при високоеметогенній хіміотерапії.
• Серотонінергічні препарати (СІЗЗС та СІЗЗСН): серотоніновий синдром спостерігався після спільного застосування з антагоністами 5-HT3-рецепторів.
• Препарати, що подовжують інтервал QT, та антиаритмічні засоби: слід дотримуватися обережності (див. Особливі застереження).
• Інші препарати: палоносетрон безпечно застосовували разом з анальгетиками, протиблювотними засобами або засобами від нудоти, спазмолітиками та антихолінергічними препаратами.
• Їжа: м’які капсули можна приймати як під час їжі, так і незалежно від неї.

Aloxi застосовують лише перед проведенням хіміотерапії. Розчин для ін’єкцій вводить медичний працівник під належним медичним наглядом. М’які капсули приймають всередину.

Розчин для ін’єкцій

• Дорослі: 250 мкг у вигляді одноразового внутрішньовенного болюса приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії, який вводять протягом 30 секунд. При високоеметогенній хіміотерапії додавання кортикостероїду перед хіміотерапією може підвищити ефективність.
• Діти та підлітки (від 1 місяця до 17 років): 20 мкг/кг (максимальна загальна доза 1 500 мкг) у вигляді одноразової 15-хвилинної внутрішньовенної інфузії, яку починають приблизно за 30 хвилин до хіміотерапії. Безпеку й ефективність у дітей віком до 1 місяця не встановлено, даних немає; дані щодо дітей віком до 2 років обмежені.

М’які капсули

• Дорослі: 500 мкг всередину приблизно за одну годину до початку хіміотерапії, як під час їжі, так і незалежно від неї.
• Діти: безпеку й ефективність не встановлено. Наявні дані описано в розділах 5.1 та 5.2 SmPC, але надати рекомендацій щодо дозування неможливо.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна (обидві лікарські форми).
• Печінкова недостатність: корекція дози не потрібна (обидві лікарські форми).
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна (обидві лікарські форми). Даних щодо пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, немає.

Закреп і кишкова непрохідність

Палоносетрон може збільшувати час проходження вмісту товстою кишкою, тому за пацієнтами із закрепом в анамнезі або ознаками підгострої кишкової непрохідності слід спостерігати після введення. Повідомлялося про два випадки закрепу з копростазом, що потребували госпіталізації, при застосуванні палоносетрону в дозі 750 мкг.

Подовження інтервалу QT

При всіх досліджених дозах палоносетрон не спричиняв клінічно значущого подовження інтервалу QTc, що підтвердило й ретельне дослідження QT/QTc за участю здорових добровольців. Як і при застосуванні інших антагоністів 5-HT3-рецепторів, слід дотримуватися обережності в пацієнтів, у яких є або з високою ймовірністю може розвинутися подовження інтервалу QT: подовження інтервалу QT в особистому чи сімейному анамнезі, порушення електролітного балансу, застійна серцева недостатність, брадиаритмії, порушення провідності або застосування антиаритмічних засобів чи інших препаратів, що подовжують інтервал QT або спричиняють порушення електролітного балансу. Гіпокаліємію та гіпомагніємію слід скоригувати до введення антагоніста 5-HT3-рецепторів.

Серотоніновий синдром

Про серотоніновий синдром повідомлялося при застосуванні антагоністів 5-HT3-рецепторів як окремо, так і разом з іншими серотонінергічними препаратами, такими як СІЗЗС та СІЗЗСН. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення симптомів, подібних до серотонінового синдрому.

Застосування лише у зв’язку з хіміотерапією

Aloxi не слід застосовувати для профілактики чи лікування нудоти та блювання в дні після хіміотерапії, якщо це не пов’язано з черговим введенням хіміотерапії.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: клінічних даних щодо випадків застосування під час вагітності немає. Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на вагітність, ембріональний або фетальний розвиток, пологи чи постнатальний розвиток, а дані щодо плацентарного перенесення в тварин обмежені. Палоносетрон не слід застосовувати вагітним жінкам, якщо лікар не вважає це необхідним.
• Годування груддю: даних про виділення з грудним молоком немає, тому годування груддю слід припинити на час терапії.
• Фертильність: даних про вплив палоносетрону на фертильність немає.

Допоміжні речовини

Розчин для ін’єкцій містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на флакон, тобто практично не містить натрію. Кожна м’яка капсула містить 7 мг сорбітолу; відповідне застереження див. у SmPC капсул.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Досліджень не проводилося. Палоносетрон може спричиняти запаморочення, сонливість або втомлюваність, тому пацієнтів слід попереджати про обережність під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

Ні розчин для ін’єкцій, ні м’які капсули не потребують особливих умов зберігання. Розчин постачається у флаконі зі скла типу I з гумовою пробкою з хлорбутилкаучуку з силіконовим покриттям і алюмінієвим ковпачком, в упаковках по одному флакону 5 мл. Після відкриття флакона розчин необхідно використати негайно, а невикористаний розчин викинути.

Розчин для ін’єкцій: 5 років. М’які капсули: 4 роки. Після відкриття флакона з розчином його слід використати негайно, а невикористаний розчин викинути.

Лише за рецептом (Rx). Розчин для ін’єкцій підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря (Додаток II B) і вводиться медичним працівником під наглядом лікаря, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять. М’які капсули підлягають відпуску за рецептом лікаря й приймаються пацієнтом приблизно за одну годину до хіміотерапії, тому вони постачаються пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.