Palonosetron

Il palonosetron è un antagonista selettivo, ad alta affinità, del recettore 5-HT3, con scarsa o nulla affinità per altri recettori. È farmacologicamente correlato ad altri antagonisti del 5-HT3 ma è strutturalmente diverso, e la sua emivita terminale è lunga.

Meccanismo d’azione

• Blocco del recettore 5-HT3: i recettori 5-HT3 si trovano sui terminali nervosi del nervo vago in periferia e nella zona trigger chemocettiva dell’area postrema. Il palonosetron li blocca.
• Innesco con la chemioterapia: si ritiene che i farmaci citotossici rilascino serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue danneggiando la mucosa intestinale. La serotonina stimola i recettori dei nervi vagali e splancnici che proiettano al centro del vomito midollare, e i recettori 5-HT3 nell’area postrema, avviando il riflesso del vomito.
• Sintomi ritardati: gli studi registrativi non erano stati progettati per valutare l’efficacia nella nausea e nel vomito a insorgenza ritardata, e Aloxi non deve essere usato per la nausea e il vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, a meno che non venga somministrata un’altra dose di chemioterapia.
• Studi clinici: in studi sulla chemioterapia moderatamente emetogena (confronto con ondansetron o dolasetron, senza desametasone) e sulla chemioterapia altamente emetogena (confronto con ondansetron, con desametasone profilattico nel 67% dei pazienti), il palonosetron è risultato non inferiore ai comparatori nella fase acuta dell’emesi.
• Elettrofisiologia cardiaca: a tutti i livelli di dose testati, il palonosetron non ha causato un prolungamento dell’intervallo QTc clinicamente rilevante.

Farmacocinetica

I dati riportati di seguito provengono dall’RCP della soluzione iniettabile. Per l’assorbimento dopo somministrazione orale delle capsule, vedere l’RCP delle capsule molli.

• Esposizione: dopo somministrazione endovenosa, le concentrazioni plasmatiche prima diminuiscono e poi declinano lentamente, con un’emivita di eliminazione terminale media di circa 40 ore. La concentrazione massima e l’area sotto la curva sono in generale proporzionali alla dose da 0,3 a 90 microgrammi/kg in soggetti sani e in pazienti oncologici.
• Distribuzione: ampiamente distribuito, con un volume di distribuzione da circa 6,9 a 7,9 l/kg; circa il 62% è legato alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: circa il 50% viene metabolizzato in due metaboliti primari con meno dell’1% dell’attività antagonista 5-HT3 del palonosetron. Sono coinvolti principalmente il CYP2D6 e, in misura minore, il CYP3A4 e il CYP1A2. La farmacocinetica non differisce in modo significativo tra metabolizzatori lenti ed estensivi del CYP2D6. Il palonosetron non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Eliminazione: attraverso due vie. Dopo una singola dose endovenosa di 10 microgrammi/kg di palonosetron radiomarcato, circa l’80% della dose è stato recuperato nelle urine entro 144 ore, circa il 40% della dose come palonosetron immodificato. La clearance corporea totale è stata di 173 ± 73 ml/min e la clearance renale di 53 ± 29 ml/min.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani né in caso di compromissione epatica o renale (vedere Somministrazione e posologia).

Soluzione iniettabile (250 microgrammi)

• Adulti: prevenzione della nausea e del vomito acuti associati a chemioterapia antineoplastica altamente emetogena; prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia antineoplastica moderatamente emetogena.
• Bambini e adolescenti a partire da 1 mese di età: prevenzione della nausea e del vomito acuti associati a chemioterapia antineoplastica altamente emetogena e prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia antineoplastica moderatamente emetogena.

Capsule molli (500 microgrammi)

• Adulti: prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia antineoplastica moderatamente emetogena.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (entrambe le forme).

I dati sulle reazioni avverse riportati di seguito provengono dall’RCP della soluzione iniettabile (studi clinici negli adulti con 250 microgrammi, 633 pazienti); per le capsule molli consultare il relativo RCP. Le reazioni più frequenti almeno possibilmente correlate ad Aloxi sono state cefalea (9%) e stipsi (5%). Le frequenze sono riportate solo per le categorie segnalate negli studi: comuni e non comuni dagli studi clinici, molto rare dall’esperienza post-marketing.

Comuni (≥1/100, <1/10): cefalea; capogiro; stipsi; diarrea.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): iperkaliemia, disturbi del metabolismo, ipocalcemia, ipokaliemia, anoressia, iperglicemia, diminuzione dell’appetito; ansia, umore euforico; sonnolenza, insonnia, parestesia, ipersonnia, neuropatia sensoriale periferica; irritazione oculare, ambliopia; chinetosi, tinnito; tachicardia, bradicardia, extrasistoli, ischemia miocardica, tachicardia sinusale, aritmia sinusale, extrasistoli sopraventricolari; ipotensione, ipertensione, alterazione del colore delle vene, distensione venosa; singhiozzo; dispepsia, dolore addominale, dolore addominale superiore, secchezza della bocca, flatulenza; iperbilirubinemia; dermatite allergica, eruzione cutanea pruriginosa; artralgia; ritenzione urinaria, glicosuria; astenia, piressia, affaticamento, sensazione di caldo, malattia simil-influenzale; aumento delle transaminasi, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma.

Molto rari (<1/10.000): ipersensibilità, anafilassi, reazioni anafilattiche o anafilattoidi e shock; reazione in sede di iniezione (bruciore, indurimento, fastidio e dolore).

Bambini e adolescenti: negli studi clinici 402 pazienti hanno ricevuto una singola dose di 3, 10 o 20 microgrammi/kg e nessuna reazione si è verificata in più dell’1%. La cefalea è stata comune; le reazioni non comuni sono state capogiro, discinesia, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma, disturbo della conduzione, tachicardia sinusale, tosse, dispnea, epistassi, dermatite allergica, prurito, disturbo della cute, orticaria, piressia, dolore in sede di infusione, reazione in sede di infusione e dolore. Le reazioni sono state valutate fino a 4 cicli di chemioterapia.

Le reazioni gravi importanti sono le reazioni di ipersensibilità molto rare, tra cui anafilassi e shock.

I dati riportati di seguito provengono dall’RCP della soluzione iniettabile.

• Citocromo P450: il palonosetron è metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con contributi minori del CYP3A4 e del CYP1A2. In vitro non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Induttori e inibitori del CYP2D6: un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance del palonosetron da parte di induttori (desametasone, rifampicina) o di una serie di inibitori, tra cui amiodarone, cimetidina, chinidina, ritonavir e terbinafina, nonché diversi medicinali antidepressivi e antipsicotici.
• Metoclopramide: nessuna interazione farmacocinetica significativa con metoclopramide orale allo stato stazionario, un inibitore del CYP2D6.
• Chemioterapia: in studi preclinici il palonosetron non ha inibito l’attività antitumorale di cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina o mitomicina C.
• Corticosteroidi: il palonosetron è stato somministrato in sicurezza con corticosteroidi. L’aggiunta di un corticosteroide prima della chemioterapia può potenziarne l’efficacia nella chemioterapia altamente emetogena.
• Medicinali serotoninergici (SSRI e SNRI): è stata segnalata sindrome da serotonina dopo l’uso in associazione con antagonisti del 5-HT3.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT e antiaritmici: usare cautela (vedere Avvertenze speciali).
• Altri medicinali: il palonosetron è stato somministrato in sicurezza con analgesici, antiemetici o antinausea, antispastici e medicinali anticolinergici.
• Cibo: le capsule molli possono essere assunte con o senza cibo.

Aloxi viene usato solo prima della somministrazione della chemioterapia. La soluzione iniettabile viene somministrata da un operatore sanitario sotto appropriata supervisione medica. Le capsule molli si assumono per via orale.

Soluzione iniettabile

• Adulti: 250 microgrammi come singolo bolo endovenoso circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia, iniettati in 30 secondi. Nella chemioterapia altamente emetogena, l’aggiunta di un corticosteroide prima della chemioterapia può potenziare l’efficacia.
• Bambini e adolescenti (da 1 mese a 17 anni): 20 microgrammi/kg (dose totale massima 1.500 microgrammi) come singola infusione endovenosa di 15 minuti che inizia circa 30 minuti prima della chemioterapia. La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state stabilite e non ci sono dati; i dati nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati.

Capsule molli

• Adulti: 500 microgrammi per via orale circa un’ora prima dell’inizio della chemioterapia, con o senza cibo.
• Bambini: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. I dati disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2 dell’RCP, ma non è possibile fornire alcuna raccomandazione posologica.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose (entrambe le forme).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose (entrambe le forme).
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose (entrambe le forme). Non sono disponibili dati nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi.

Stipsi e occlusione intestinale

Il palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, pertanto i pazienti con anamnesi di stipsi o segni di occlusione intestinale subacuta devono essere monitorati dopo la somministrazione. Con palonosetron 750 microgrammi sono stati segnalati due casi di stipsi con fecaloma che hanno richiesto il ricovero.

Prolungamento dell’intervallo QT

A tutti i livelli di dose testati il palonosetron non ha causato un prolungamento dell’intervallo QTc clinicamente rilevante, e uno studio approfondito del QT/QTc in volontari sani lo ha confermato. Come con altri antagonisti del 5-HT3, si raccomanda cautela nei pazienti che hanno o è probabile che sviluppino un prolungamento dell’intervallo QT: anamnesi personale o familiare di prolungamento dell’intervallo QT, anomalie elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi della conduzione, oppure uso di antiaritmici o di altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o causano anomalie elettrolitiche. L’ipokaliemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di un antagonista del 5-HT3.

Sindrome da serotonina

È stata segnalata sindrome da serotonina con antagonisti del 5-HT3, da soli o insieme ad altri medicinali serotoninergici come gli SSRI e gli SNRI. I pazienti devono essere osservati per sintomi simili a quelli della sindrome da serotonina.

Uso solo in prossimità della chemioterapia

Aloxi non deve essere usato per prevenire o trattare la nausea e il vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, a meno che non sia collegato a un’altra somministrazione di chemioterapia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati clinici su gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale, ed esistono solo dati limitati negli animali sul passaggio placentare. Il palonosetron non deve essere usato nelle donne in gravidanza a meno che il medico non lo ritenga essenziale.
• Allattamento: non vi sono dati sull’escrezione nel latte materno, pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
• Fertilità: non vi sono dati sull’effetto del palonosetron sulla fertilità.

Eccipienti

La soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, ovvero è essenzialmente priva di sodio. Ogni capsula molle contiene 7 mg di sorbitolo; vedere l’RCP delle capsule per la relativa avvertenza.

Effetti sulla capacità di guidare

Non sono stati effettuati studi. Il palonosetron può causare capogiro, sonnolenza o affaticamento, pertanto i pazienti devono essere avvertiti quando guidano o usano macchinari.

Né la soluzione iniettabile né le capsule molli richiedono particolari condizioni di conservazione. La soluzione è fornita in un flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma clorobutilica siliconizzata e ghiera di alluminio, in confezioni da un flaconcino da 5 ml. Dopo l’apertura di un flaconcino, la soluzione deve essere usata immediatamente e l’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Soluzione iniettabile: 5 anni. Capsule molli: 4 anni. Dopo l’apertura di un flaconcino della soluzione, usarla immediatamente ed eliminare l’eventuale soluzione non utilizzata.

Solo con prescrizione medica (Rx). La soluzione iniettabile è soggetta a prescrizione medica limitativa (Allegato II B) e viene somministrata da un operatore sanitario sotto supervisione medica, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. Le capsule molli sono soggette a prescrizione medica e vengono assunte dal paziente circa un’ora prima della chemioterapia, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.