Granissetrom

O granissetrom é um antagonista potente e altamente seletivo dos recetores 5-HT3, com atividade antiemética contra as náuseas e os vómitos causados por terapêutica citostática. Estudos de ligação com radioligandos mostram uma afinidade insignificante para outros tipos de recetores, incluindo os locais de ligação 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 e D2 da dopamina.

Mecanismo de ação

• Desencadeante do vómito: pensa-se que a quimioterapia liberta serotonina das células enterocromafins do intestino delgado. A serotonina estimula os recetores 5-HT3 nas terminações nervosas vagais e esplâncnicas que se projetam para o centro do vómito, e os recetores 5-HT3 na área postrema, desencadeando o reflexo do vómito.
• Bloqueio: o granissetrom bloqueia os recetores 5-HT3 tanto a nível periférico (intestino) como central (a zona de gatilho quimiorrecetora bulbar), interrompendo este reflexo.
• Seletividade: afinidade reduzida ou nula para outros recetores da serotonina, adrenorrecetores, recetores D2 da dopamina, H1 da histamina, das benzodiazepinas ou dos opioides.
• Adesivo versus comprimidos: num estudo com dupla ocultação e dupla simulação em 641 doentes submetidos a quimioterapia de vários dias, um adesivo usado durante 7 dias (aplicado 24 a 48 horas antes da quimioterapia) foi comparado com 2 mg de granissetrom oral por dia. O controlo completo foi atingido em 60,2% com o adesivo e em 64,8% com granissetrom oral no conjunto segundo o protocolo, e a não inferioridade foi confirmada.

Farmacocinética

• Absorção, adesivo: o granissetrom atravessa a pele intacta por difusão passiva e é absorvido lentamente, com concentrações máximas entre as 24 e as 48 horas. É libertado cerca de 65% do fármaco, em média 3,1 mg por dia. Após 7 dias de utilização, a concentração máxima média foi de 3,9 ng/ml (variabilidade entre indivíduos de 77%). A exposição não aumentou globalmente com uma almofada térmica, e adesivos consecutivos mostraram uma acumulação mínima.
• Absorção, oral: rápida e completa, com biodisponibilidade oral de cerca de 60% devido ao metabolismo de primeira passagem; os alimentos não afetam a absorção.
• Distribuição: volume de distribuição de cerca de 3 l/kg; ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 65%; distribui-se livremente entre o plasma e os eritrócitos.
• Metabolismo: principalmente hepático, por N-desmetilação e oxidação do anel aromático seguidas de conjugação; os principais metabolitos são o 7-hidroxigranissetrom e o 9’N-desmetilgranissetrom. A CYP1A1 e a CYP3A4 estão envolvidas, e os perfis metabólicos oral e transdérmico não diferem. In vitro, o granissetrom não estimula nem inibe o sistema do citocromo P450.
• Eliminação: após administração oral, o restante da dose é eliminado sob a forma de metabolitos, cerca de 48% na urina e 38% nas fezes. A semivida é de 4 a 6 horas em pessoas saudáveis e de 9 a 12 horas em doentes com cancro.
• Populações especiais: não é necessário ajustar a dose nos idosos nem em caso de compromisso renal ou hepático, mas aconselha-se algum grau de precaução em caso de compromisso renal e hepático.

• Adesivo transdérmico Sancuso (adultos): prevenção de náuseas e vómitos associados a quimioterapia moderada ou altamente emetogénica, durante um período previsto de 3 a 5 dias consecutivos, quando a administração oral de antieméticos é complicada por fatores que dificultam a deglutição.
• Solução injetável de Kytril (adultos): prevenção e tratamento de náuseas e vómitos agudos associados a quimioterapia e radioterapia; prevenção e tratamento de náuseas e vómitos pós-operatórios.
• Solução injetável de Kytril: prevenção de náuseas e vómitos tardios associados a quimioterapia e radioterapia.
• Solução injetável de Kytril (crianças com idade igual ou superior a 2 anos): prevenção e tratamento de náuseas e vómitos agudos associados a quimioterapia.
• Comprimidos de Kytril (adultos): prevenção e tratamento de náuseas e vómitos agudos associados a quimioterapia e radioterapia; prevenção de náuseas e vómitos tardios associados a quimioterapia e radioterapia.

• Hipersensibilidade ao granissetrom ou a qualquer um dos excipientes (todos os produtos).
• Sancuso: também hipersensibilidade a outros antagonistas dos recetores 5-HT3.

A reação mais frequente com o adesivo Sancuso foi a obstipação (cerca de 8,7% dos doentes), e a maioria das reações foi ligeira ou moderada. Com o Kytril, as reações mais frequentes são cefaleias e obstipação, que podem ser transitórias; foram notificadas alterações do ECG com prolongamento do QT.

Adesivo transdérmico Sancuso

Frequentes (≥1/100 a <1/10): obstipação.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): diminuição do apetite; cefaleias; vertigens; rubor; xerostomia, náuseas, esforços para vomitar; aumento da alanina aminotransferase, da aspartato aminotransferase e da gama-glutamiltransferase; artralgia; edema generalizado; irritação no local de aplicação (incluindo prurido e irritação cutânea).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): distonia, discinesia.

Desconhecido: reações de hipersensibilidade; síndrome da serotonina; reações no local de aplicação (eritema, erupção cutânea, dor, hipersensibilidade, vesículas, queimadura, urticária, descoloração).

Solução injetável e comprimidos de Kytril

Muito frequentes (≥1/10): cefaleias; obstipação.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): insónia; diarreia; aumento das transaminases hepáticas (com uma frequência semelhante em doentes sob tratamento comparador).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reações de hipersensibilidade, como anafilaxia e urticária; reações extrapiramidais; síndrome da serotonina; prolongamento do QT; exantema.

As reações graves importantes são a síndrome da serotonina (potencialmente fatal), o prolongamento do QT e a arritmia, e a hipersensibilidade, incluindo a anafilaxia.

• Medicamentos serotoninérgicos: foi notificada síndrome da serotonina quando antagonistas dos recetores 5-HT3 são utilizados com outros medicamentos serotoninérgicos, incluindo inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN), e buprenorfina ou outros opioides. Os doentes são observados quanto a sintomas.
• Medicamentos que prolongam o QT e arritmogénicos: o granissetrom pode estar associado a alterações do ECG e a prolongamento do QT, o que pode ser relevante quando é administrado com esses medicamentos.
• Paracetamol: foi notificado que a administração de antagonistas dos recetores 5-HT3 por via intravenosa com paracetamol por via oral bloqueia o efeito analgésico através de um mecanismo farmacodinâmico.
• Indutores ou inibidores da CYP1A1 e da CYP3A4: podem alterar a depuração e a semivida do granissetrom. O fenobarbital aumentou a depuração plasmática total em cerca de 25% após granissetrom por via intravenosa. In vitro, o cetoconazol pode inibir o metabolismo do granissetrom pela CYP3A; desconhece-se o significado clínico.
• Não foi encontrada interação: em indivíduos saudáveis com uma benzodiazepina, um neuroléptico ou a cimetidina; com quimioterapia oncológica emetogénica; e com o aprepitant, que não teve efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética do granissetrom (Sancuso).
• Crianças: os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Os três produtos são doseados de forma diferente. Os pormenores do Kytril seguem a informação do medicamento espanhola (AEMPS) e podem diferir noutros países.

Adesivo transdérmico Sancuso

• Adultos: aplicar um adesivo 24 a 48 horas antes da quimioterapia; o aumento gradual dos níveis plasmáticos significa que o início de ação pode ser mais lento do que com 2 mg de granissetrom oral. Retirar o adesivo pelo menos 24 horas após o fim da quimioterapia. Pode ser usado até 7 dias, consoante a duração do regime.
• Seleção: após monitorização hematológica de rotina, aplicar apenas quando for improvável que a quimioterapia seja adiada, para evitar exposição desnecessária.
• Onde e como: em pele limpa, seca e intacta da face externa da parte superior do braço, ou no abdómen se o braço não for possível; nunca em pele vermelha, irritada ou lesada. Aplicar imediatamente após abrir a saqueta e retirar a película amovível. Não cortar o adesivo.
• Adesivo destacado: voltar a colocá-lo na mesma posição com fita adesiva, se necessário; se tal não for possível ou se o adesivo estiver danificado, aplicar um novo na mesma posição, ou no braço oposto, e retirá-lo à hora originalmente prevista.
• Corticosteroides: as normas de orientação recomendam dexametasona com um antagonista dos recetores 5-HT3 antes da quimioterapia, e no estudo de referência os corticosteroides eram permitidos quando faziam parte do regime quimioterapêutico.
• Idosos e compromisso renal ou hepático: posologia igual à dos adultos; sem ajuste, com precaução.
• Crianças: segurança e eficácia em menores de 18 anos não estabelecidas.

Solução injetável de Kytril

• Quimioterapia e radioterapia, prevenção (aguda e tardia): 1 a 3 mg (10 a 40 µg/kg) como injeção intravenosa lenta ou perfusão intravenosa diluída, administrada 5 minutos antes do início da quimioterapia. A solução é diluída em cerca de 5 ml por mg.
• Tratamento de náuseas agudas: 1 a 3 mg (10 a 40 µg/kg) como injeção intravenosa lenta ou perfusão diluída durante 5 minutos. Podem seguir-se doses adicionais com um intervalo mínimo de 10 minutos, até um máximo de 9 mg em 24 horas.
• Com um corticosteroide: a eficácia pode ser aumentada por dexametasona intravenosa 8 a 20 mg antes do tratamento citostático, ou por metilprednisolona 250 mg antes da quimioterapia e novamente logo após o seu fim.
• Náuseas e vómitos pós-operatórios (adultos): 1 mg (10 µg/kg) como injeção intravenosa lenta, até 3 mg em 24 horas. Para prevenção, administrar antes da indução da anestesia.
• Crianças com idade igual ou superior a 2 anos (quimioterapia): 10 a 40 µg/kg de peso corporal (máximo de 3 mg) como perfusão intravenosa em 10 a 30 ml de líquido de perfusão, durante 5 minutos antes da quimioterapia. Pode ser administrada mais uma dose nas 24 horas seguintes, pelo menos 10 minutos após a primeira. Não é recomendada nenhuma dose para náuseas pós-operatórias em crianças.
• Método: injeção intravenosa lenta (durante 30 segundos), ou perfusão diluída em 20 a 50 ml de líquido compatível durante 5 minutos.
• Idosos e compromisso renal: sem precauções especiais. Compromisso hepático: sem ajuste, mas utilizar com alguma precaução.

Comprimidos de Kytril

• Adultos: 1 mg duas vezes por dia ou 2 mg uma vez por dia, durante uma semana após a radioterapia ou a quimioterapia. A primeira dose é tomada uma hora antes do início do tratamento. A dexametasona oral, até 20 mg uma vez por dia, foi utilizada em associação.
• Engolir os comprimidos inteiros com água.
• Crianças: segurança e eficácia não estabelecidas. Idosos e compromisso renal: sem precauções especiais. Compromisso hepático: sem ajuste, mas utilizar com alguma precaução.

Adesivo Sancuso: pele, luz solar, calor e água

• As reações no local de aplicação foram geralmente ligeiras. Se ocorrer uma reação cutânea grave ou generalizada (como exantema alérgico ou prurido), retirar o adesivo.
• Luz solar: cobrir o local de aplicação, por exemplo com vestuário, se existir risco de exposição à luz solar natural ou artificial durante o uso e durante 10 dias após a remoção.
• Calor: evitar calor externo, como botijas de água quente ou almofadas térmicas, sobre o adesivo.
• Água e atividade: o banho de chuveiro ou a lavagem normais são permitidos; evitar natação, exercício físico enérgico e saunas.

Intestino, coração e síndrome da serotonina

• Intestino: o granissetrom pode mascarar um íleo progressivo ou distensão gástrica e pode reduzir a motilidade da parte inferior do intestino. Os doentes com sinais de obstrução intestinal subaguda são monitorizados.
• Ritmo cardíaco: os antagonistas dos recetores 5-HT3 podem estar associados a arritmias ou a alterações do ECG, incluindo prolongamento do QT. Aplica-se precaução em caso de arritmia ou perturbações da condução preexistentes, antiarrítmicos ou bloqueadores beta, comorbilidade cardíaca, quimioterapia cardiotóxica e alterações eletrolíticas.
• Síndrome da serotonina: observar a ocorrência de sintomas como alteração do estado mental, instabilidade autonómica, anomalias neuromusculares e sintomas gastrointestinais.
• Foi notificada hipersensibilidade cruzada entre antagonistas dos recetores 5-HT3 (por exemplo, dolassetrom e ondansetrom).
• Abuso e dependência: o granissetrom não tem potencial conhecido de abuso e dependência.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: os dados são limitados (menos de 300 resultados de gravidez para o Sancuso) e os estudos em animais não mostram efeitos nefastos diretos ou indiretos na reprodução. Como medida de precaução, evitar o granissetrom na gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o granissetrom passa para o leite humano. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com o Sancuso e não é recomendada durante o tratamento com o Kytril.
• Fertilidade: não existem dados em humanos para o Sancuso; o Kytril não causou danos à capacidade reprodutora nem à fertilidade em ratos.

Excipientes

• Os comprimidos de Kytril contêm lactose: os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não os devem tomar.
• A solução injetável de Kytril contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente isenta de sódio.

Efeitos sobre a condução

Os efeitos do Sancuso sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não foram estudados. Para o Kytril, consultar o RCM nacional.

• Adesivo Sancuso: conservar na embalagem de origem para proteger da luz. Cada adesivo está numa saqueta termosselada; uma embalagem contém um adesivo.
• Solução injetável de Kytril: conservar abaixo de 30 °C e proteger da luz. Depois de diluída, utilizar imediatamente; o armazenamento antes da utilização é da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederia 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.
• Comprimidos de Kytril: sem condições especiais de conservação.

• Adesivo Sancuso: 3 anos.
• Solução injetável de Kytril: 3 anos antes de aberta.
• Comprimidos de Kytril: 5 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx).

• Adesivo Sancuso e comprimidos de Kytril: fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.
• Solução injetável de Kytril: administrada por via intravenosa, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.