Palbociclib

O palbociclib é um inibidor altamente seletivo e reversível das cínases dependentes de ciclinas 4 e 6. Liga-se à bolsa de ligação do ATP das cínases (CI50 de cerca de 9–15 nmol/l) e tem pouca ou nenhuma atividade contra outras cínases. A ciclina D1 e as CDK4/6 situam-se a jusante de muitas vias de sinalização que impulsionam a proliferação celular e controlam a passagem de uma célula da fase G1 para a fase S.

Mecanismo de ação

• Controlo do ciclo celular: as CDK4 e CDK6, juntamente com a ciclina D, fosforilam a proteína do retinoblastoma (Rb), para que os fatores de transcrição E2F possam ativar os genes necessários para a replicação do ADN.
• Inibição: o palbociclib bloqueia a progressão da fase G1 para a fase S e, assim, reduz a proliferação celular. Nas células com Rb funcional, diminui a fosforilação da Rb e provoca paragem do ciclo celular com características de senescência.
• Sensibilidade tumoral: a atividade foi mais elevada nas linhas celulares de cancro da mama luminal, em particular nas positivas para recetores de estrogénios. Nas linhas celulares, a perda de Rb esteve associada à perda de atividade, mas em amostras tumorais e em modelos de xenoenxerto derivado de doentes não se observou relação entre a expressão de RB1 e a resposta.
• Com antiestrogénios: em modelos murinos de cancro da mama positivo para recetores de estrogénios, a associação do palbociclib com um antiestrogénio aumentou a atividade antitumoral.
• Eletrofisiologia cardíaca: com 125 mg por dia, não se verificou prolongamento do intervalo QTc clinicamente relevante.

Farmacocinética

• Absorção: as concentrações máximas são atingidas 6 a 12 horas após uma dose; a biodisponibilidade absoluta é de 46 % com 125 mg. A exposição aumenta proporcionalmente à dose entre 25 e 225 mg, o estado estacionário é atingido em 8 dias e a razão de acumulação mediana é de 2,4. Com as cápsulas, cerca de 13 % das pessoas absorvem muito pouco fármaco em jejum; os alimentos aumentam a exposição nessas pessoas e reduzem a variabilidade em todas, pelo que as cápsulas são tomadas com alimentos. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: cerca de 85 % ligam-se às proteínas plasmáticas in vitro, sem dependência da concentração. O volume de distribuição aparente é de cerca de 2583 l, o que indica uma ampla distribuição tecidular.
• Metabolismo: metabolismo hepático extenso, principalmente pela CYP3A e pela sulfotransferase SULT2A1, através de oxidação e sulfonação, com acilação e glucuronidação como vias menores. O palbociclib inalterado é o principal composto circulante; o conjugado do ácido sulfâmico é o principal componente nas fezes.
• Eliminação: depuração oral aparente de cerca de 63 l/h e semivida média de cerca de 29 horas. De uma dose radiomarcada, 74 % foram recuperados nas fezes e 17 % na urina; o fármaco inalterado representou apenas 2 % (fezes) e 7 % (urina).
• Populações especiais: o sexo, a idade e o peso corporal não têm um efeito clinicamente importante. A exposição ao fármaco livre diminuiu 17 % no compromisso hepático ligeiro e aumentou 34 % e 77 % no compromisso moderado e grave. A exposição total aumentou 31–42 % no compromisso renal de ligeiro a grave. A exposição foi mais elevada em voluntários japoneses após uma dose única, mas isto não foi consistente após doses repetidas, e não é necessário ajuste para a raça asiática.

O palbociclib é indicado no cancro da mama localmente avançado ou metastático positivo para recetores hormonais (HR) e negativo para o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2):

• Em associação com um inibidor da aromatase.
• Em associação com fulvestrant, em mulheres que receberam terapêutica endócrina anterior.

Em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa, a terapêutica endócrina deve ser associada a um agonista da LHRH (hormona libertadora da hormona luteinizante).

• Hipersensibilidade ao palbociclib ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização de preparações que contêm erva de São João.

O perfil de segurança provém de 872 doentes tratados com palbociclib mais letrozol (527) ou fulvestrant (345). As reações mais frequentes (≥20 %) foram neutropenia, infeções, leucopenia, fadiga, náuseas, estomatite, anemia, diarreia, alopecia e trombocitopenia. As reações de grau 3 ou superior mais frequentes (≥2 %) foram neutropenia, leucopenia, infeções, anemia, aumento da AST, fadiga e aumento da ALT. As reduções ou modificações da dose por uma reação adversa ocorreram em 38,4 % dos doentes e a descontinuação permanente em 5,2 %.

Muito frequentes (≥1/10): infeções, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, diminuição do apetite, estomatite, náuseas, diarreia, vómitos, erupção cutânea, alopecia, pele seca, fadiga, astenia, pirexia, aumento da ALT, aumento da AST.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia febril, disgeusia, visão turva, aumento da lacrimação, olho seco, tromboembolismo venoso, epistaxe, doença pulmonar intersticial ou pneumonite, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, aumento da creatinina no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): lúpus eritematoso cutâneo, eritema multiforme.

A neutropenia de qualquer grau ocorreu em 82,1 % dos doentes (grau 3 em 57,3 %, grau 4 em 11,1 %), com um tempo mediano até ao primeiro episódio de 15 dias e uma duração mediana de 7 dias no grau 3 ou superior. A neutropenia febril foi notificada em cerca de 2 % dos doentes. Podem ocorrer doença pulmonar intersticial ou pneumonite graves, com risco de vida ou fatais, bem como tromboembolismo venoso e infeções graves.

O palbociclib é metabolizado principalmente pela CYP3A e pela SULT2A1 e é, ele próprio, um inibidor fraco e dependente do tempo da CYP3A.

• Inibidores potentes da CYP3A (claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol, toranja e sumo de toranja): evitar. O itraconazol aumentou a exposição ao palbociclib (AUC) em 87 %. Se a associação for inevitável, reduzir o palbociclib para 75 mg uma vez por dia e voltar à dose anterior após 3 a 5 semividas do inibidor depois de este ser suspenso. Os inibidores fracos e moderados da CYP3A não requerem alteração da dose.
• Indutores potentes da CYP3A (carbamazepina, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, erva de São João): evitar, porque a exposição pode diminuir e a eficácia perder-se; a rifampicina reduziu a exposição (AUC) em 85 %. A erva de São João está contraindicada. Os indutores moderados, como o modafinil (exposição reduzida em 32 %), não requerem alteração da dose.
• Medicamentos que reduzem a acidez: um inibidor da bomba de protões reduziu a exposição às cápsulas em 62 % quando tomado em jejum, mas apenas ligeiramente (13 %) com uma refeição, razão pela qual as cápsulas são tomadas com alimentos. Não se espera que os antagonistas dos recetores H2 e os antiácidos de ação local tenham relevância quando tomados com alimentos.
• Substratos da CYP3A com índice terapêutico estreito (por exemplo, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, everolímus, quinidina, sirolímus, tacrolímus): o palbociclib aumentou a exposição ao midazolam em 61 %, pelo que pode ser necessário reduzir as suas doses.
• Substratos de transportadores: in vitro, o palbociclib pode inibir a glicoproteína P (por exemplo, digoxina, dabigatrano, colquicina), a BCRP (por exemplo, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, sulfassalazina) e o OCT1 (por exemplo, metformina), o que poderá aumentar os seus efeitos.
• Estatinas: as estatinas que são substratos da CYP3A4 ou da BCRP podem aumentar o risco de rabdomiólise; foram notificados casos fatais com sinvastatina ou atorvastatina.
• Fármacos endócrinos associados: sem interação com letrozol, fulvestrant ou tamoxifeno. Não foram realizados estudos de interação com contracetivos orais.

O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O palbociclib é tomado por via oral aproximadamente à mesma hora todos os dias. As cápsulas duras são tomadas com alimentos, de preferência uma refeição; os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos. Ambos são engolidos inteiros: as cápsulas não devem ser mastigadas, esmagadas nem abertas, os comprimidos não devem ser mastigados, esmagados nem divididos, e não se deve tomar uma cápsula ou um comprimido partido ou rachado. O palbociclib não deve ser tomado com toranja ou sumo de toranja.

Dose recomendada

• 125 mg uma vez por dia durante 21 dias consecutivos, seguidos de 7 dias sem tratamento (esquema 3/1), perfazendo um ciclo de 28 dias. O tratamento continua enquanto o doente beneficiar, ou até toxicidade inaceitável.
• Com um inibidor da aromatase: doseado conforme o seu próprio RCM. As mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa têm também de receber um agonista da LHRH.
• Com fulvestrant: 500 mg por via intramuscular nos dias 1, 15 e 29 e, depois, mensalmente. As mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa são tratadas com um agonista da LHRH durante todo o tratamento.

Ajustes de dose

• Níveis de dose: 125 mg/dia, depois 100 mg/dia e depois 75 mg/dia. Se for necessária uma redução abaixo de 75 mg/dia, o tratamento é interrompido.
• Hemogramas: verificados antes de começar, no início de cada ciclo e no dia 15 dos dois primeiros ciclos, e conforme indicado. Se a neutropenia se mantiver no grau 1 ou 2 durante os primeiros seis ciclos, os hemogramas são verificados a cada três meses antes de um ciclo. Para iniciar um ciclo são necessários uma contagem de neutrófilos de, pelo menos, 1000/mm³ e plaquetas de, pelo menos, 50 000/mm³.
• Toxicidade hematológica: sem alteração no grau 1 ou 2. No grau 3, suspender no dia 1 de um ciclo até ao grau 2 ou inferior, voltar a verificar os hemogramas no prazo de uma semana e reiniciar com a mesma dose (considerar uma dose mais baixa se a recuperação demorar mais de uma semana ou em caso de recorrência no dia 1 de ciclos posteriores); no dia 15 dos dois primeiros ciclos, continuar com a dose atual e repetir a contagem no dia 22. Na neutropenia de grau 3 com febre de 38,5 °C ou mais ou infeção, ou no grau 4, suspender até ao grau 2 ou inferior e retomar com a dose imediatamente inferior.
• Toxicidade não hematológica: nos acontecimentos de grau 3 ou superior persistentes, suspender até ao grau 1 (ou grau 2 se não houver risco para a segurança) e depois retomar com a dose imediatamente inferior.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: interromper definitivamente se for grave.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose a partir dos 65 anos.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (Child-Pugh A ou B); no compromisso grave (Child-Pugh C), 75 mg uma vez por dia no esquema 3/1.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave (depuração da creatinina de 15 ml/min ou mais); os dados são insuficientes para a hemodiálise.
• Crianças e adolescentes: o cancro da mama não tem utilização relevante em crianças, e a eficácia abaixo dos 18 anos não foi demonstrada.

Dose esquecida ou vomitada

Não tomar uma dose adicional nesse dia. Tomar a dose seguinte à hora habitual.

Mulheres na pré-menopausa e perimenopausa

A ablação ou supressão ovárica com um agonista da LHRH é obrigatória quando o palbociclib é associado a um inibidor da aromatase. A associação com fulvestrant só foi estudada nestas mulheres com um agonista da LHRH.

Neutropenia e infeções

Recomenda-se a interrupção da dose, a sua redução ou o adiamento dos ciclos na neutropenia de grau 3 ou 4. Como o palbociclib suprime a medula óssea, as infeções ocorreram com mais frequência do que com os comparadores (grau 3 em 5,6 % e grau 4 em 0,9 %). Os doentes são vigiados quanto a sinais de infeção e devem comunicar prontamente qualquer febre.

Doença pulmonar e tromboembolismo

A doença pulmonar intersticial ou pneumonite ocorreu em 1,4 % dos doentes nos estudos clínicos, e foram notificados casos fatais desde a comercialização. Os doentes são vigiados quanto a hipoxia, tosse e dispneia; se surgirem sintomas respiratórios novos ou a agravar-se, interromper o tratamento e avaliar. Foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos, pelo que os doentes são vigiados quanto a trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Outras precauções

• Doença visceral crítica: a eficácia e a segurança não foram estudadas.
• Compromisso hepático ou renal: utilizar com precaução e com vigilância rigorosa quando o compromisso for moderado ou grave.
• Inibidores e indutores da CYP3A: evitar os inibidores e indutores potentes, conforme descrito em Interações medicamentosas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar, ou os seus parceiros do sexo masculino, têm de utilizar contraceção adequada e altamente eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 semanas (mulheres) ou 14 semanas (homens) após a última dose.
• Gravidez: os dados são limitados ou inexistentes, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O palbociclib não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Aleitamento: desconhece-se se passa para o leite humano; as doentes não devem amamentar.
• Fertilidade: a fertilidade dos ratos não foi afetada, mas os resultados nos órgãos reprodutores masculinos sugerem que a fertilidade masculina pode estar comprometida, e os homens podem considerar a preservação de esperma antes do tratamento. Não existem dados em humanos.

Excipientes com efeito conhecido

As cápsulas contêm lactose (56 mg, 74 mg ou 93 mg por cápsula), pelo que os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não as devem tomar; os comprimidos não contêm lactose. Cada cápsula contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio.

Efeitos sobre a condução

O palbociclib tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode causar fadiga, pelo que os doentes devem ter precaução.

As cápsulas não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidas em tiras de blister (embalagens de 21 ou 63 cápsulas) ou num frasco de 21 cápsulas; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Os comprimidos revestidos por película não necessitam de condições especiais de temperatura, mas devem ser conservados no blister de origem para proteger da humidade.

Cápsulas duras: 4 anos. Comprimidos revestidos por película: 3 anos. Não utilizar após o prazo de validade.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx); o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento anticancerígeno. O palbociclib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.