Palbocyklib

Palbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin 4 i 6. Wiąże się z kieszenią wiążącą ATP w kinazach (IC50 około 9–15 nmol/l) i wykazuje niewielką lub żadną aktywność wobec innych kinaz. Cyklina D1 i CDK4/6 znajdują się poniżej wielu szlaków sygnałowych napędzających proliferację komórek i kontrolują przejście komórki z fazy G1 do fazy S.

Mechanizm działania

• Kontrola cyklu komórkowego: CDK4 i CDK6 wraz z cykliną D fosforylują białko siatkówczaka (Rb), dzięki czemu czynniki transkrypcyjne E2F mogą włączać geny potrzebne do replikacji DNA.
• Hamowanie: palbocyklib blokuje przejście z fazy G1 do fazy S i w ten sposób zmniejsza proliferację komórek. W komórkach z prawidłowym Rb obniża fosforylację Rb i powoduje zahamowanie cyklu komórkowego z cechami senescencji.
• Wrażliwość guza: aktywność była największa w liniach komórkowych raka piersi typu luminalnego, zwłaszcza dodatnich pod względem receptora estrogenowego. W liniach komórkowych utrata Rb wiązała się z utratą aktywności, jednak w próbkach guzów i w modelach ksenoprzeszczepów pochodzących od pacjentów nie zaobserwowano związku między ekspresją RB1 a odpowiedzią.
• Z antyestrogenami: w mysich modelach raka piersi dodatniego pod względem receptora estrogenowego połączenie palbocyklibu z antyestrogenem nasilało aktywność przeciwnowotworową.
• Elektrofizjologia serca: przy dawce 125 mg na dobę nie wystąpiło klinicznie istotne wydłużenie odstępu QTc.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenia osiągane są od 6 do 12 godzin po dawce; bezwzględna biodostępność wynosi 46% przy dawce 125 mg. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki od 25 do 225 mg, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 8 dni, a mediana współczynnika kumulacji wynosi 2,4. W przypadku kapsułek około 13% osób wchłania bardzo mało leku na czczo; jedzenie zwiększa u nich ekspozycję i zmniejsza zmienność u wszystkich, dlatego kapsułki przyjmuje się z jedzeniem. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub bez.
• Dystrybucja: około 85% wiąże się z białkami osocza in vitro, bez zależności od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 2583 l, co wskazuje na szeroką dystrybucję do tkanek.
• Metabolizm: rozległy metabolizm w wątrobie, głównie z udziałem CYP3A i sulfotransferazy SULT2A1, w drodze utleniania i sulfonowania, a acylacja i glukuronidacja są drogami drugorzędnymi. Niezmieniony palbocyklib jest głównym związkiem krążącym; koniugat kwasu sulfaminowego jest głównym składnikiem w kale.
• Eliminacja: pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi około 63 l/h, a średni okres półtrwania około 29 godzin. Z dawki znakowanej radioizotopem 74% odzyskano w kale i 17% w moczu; lek w postaci niezmienionej stanowił tylko 2% (kał) i 7% (mocz).
• Szczególne populacje: płeć, wiek i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu. Ekspozycja na lek niezwiązany zmniejszyła się o 17% w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby i zwiększyła się o 34% i 77% w zaburzeniach umiarkowanych i ciężkich. Całkowita ekspozycja zwiększyła się o 31–42% w zaburzeniach czynności nerek od łagodnych do ciężkich. Ekspozycja była wyższa u japońskich ochotników po pojedynczej dawce, ale nie było to spójne po wielokrotnym podawaniu, a dostosowanie dawki ze względu na rasę azjatycką nie jest potrzebne.

Palbocyklib jest wskazany w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi z dodatnim wynikiem receptorów hormonalnych (HR) i ujemnym wynikiem receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2):

• W skojarzeniu z inhibitorem aromatazy.
• W skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet, które wcześniej otrzymywały hormonoterapię.

U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym hormonoterapię należy skojarzyć z agonistą LHRH (hormonu uwalniającego hormon luteinizujący).

• Nadwrażliwość na palbocyklib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca.

Profil bezpieczeństwa pochodzi od 872 pacjentów leczonych palbocyklibem z letrozolem (527) lub fulwestrantem (345). Najczęstszymi reakcjami (≥20%) były neutropenia, zakażenia, leukopenia, zmęczenie, nudności, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, biegunka, łysienie i małopłytkowość. Najczęstszymi reakcjami stopnia 3. lub wyższego (≥2%) były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększona aktywność AspAT, zmęczenie i zwiększona aktywność AlAT. Zmniejszenie lub modyfikacja dawki z powodu działania niepożądanego wystąpiły u 38,4% pacjentów, a trwałe przerwanie leczenia u 5,2%.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zmniejszony apetyt, zapalenie jamy ustnej, nudności, biegunka, wymioty, wysypka, łysienie, suchość skóry, zmęczenie, astenia, gorączka, zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT.

Częste (≥1/100 do <1/10): neutropenia z gorączką, zaburzenia smaku, niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oka, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, krwawienie z nosa, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): toczeń rumieniowaty skórny, rumień wielopostaciowy.

Neutropenia dowolnego stopnia wystąpiła u 82,1% pacjentów (stopnia 3. u 57,3%, stopnia 4. u 11,1%), przy medianie czasu do pierwszego epizodu wynoszącej 15 dni i medianie czasu trwania wynoszącej 7 dni przy stopniu 3. lub wyższym. Neutropenię z gorączką zgłaszano u około 2% pacjentów. Może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu lub zakończona zgonem śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, podobnie jak żylna choroba zakrzepowo-zatorowa i ciężkie zakażenia.

Palbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i SULT2A1 i sam jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A.

• Silne inhibitory CYP3A (klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol, grejpfrut i sok grejpfrutowy): unikać. Itrakonazol zwiększał ekspozycję na palbocyklib (AUC) o 87%. Jeśli skojarzenie jest nieuniknione, zmniejszyć dawkę palbocyklibu do 75 mg raz na dobę i po odstawieniu inhibitora wrócić do poprzedniej dawki po 3 do 5 okresach półtrwania inhibitora. Słabe i umiarkowane inhibitory CYP3A nie wymagają zmiany dawki.
• Silne induktory CYP3A (karbamazepina, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca): unikać, ponieważ ekspozycja może się zmniejszyć, a skuteczność zostać utracona; ryfampicyna zmniejszyła ekspozycję (AUC) o 85%. Ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Umiarkowane induktory, takie jak modafinil (ekspozycja mniejsza o 32%), nie wymagają zmiany dawki.
• Leki zmniejszające kwaśność: inhibitor pompy protonowej zmniejszył ekspozycję na kapsułki o 62% przy przyjmowaniu na czczo, ale tylko nieznacznie (13%) z posiłkiem, dlatego kapsułki przyjmuje się z jedzeniem. Antagoniści receptora H2 i miejscowo działające leki zobojętniające nie powinny mieć znaczenia przy przyjmowaniu z jedzeniem.
• Substraty CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, ewerolimus, chinidyna, syrolimus, takrolimus): palbocyklib zwiększył ekspozycję na midazolam o 61%, więc ich dawki mogą wymagać zmniejszenia.
• Substraty transporterów: in vitro palbocyklib może hamować P-glikoproteinę (na przykład digoksyna, dabigatran, kolchicyna), BCRP (na przykład prawastatyna, rozuwastatyna, fluwastatyna, sulfasalazyna) i OCT1 (na przykład metformina), co mogłoby nasilać ich działanie.
• Statyny: statyny będące substratami CYP3A4 lub BCRP mogą zwiększać ryzyko rabdomiolizy; zgłaszano przypadki zakończone zgonem po symwastatynie lub atorwastatynie.
• Leki hormonalne stosowane w skojarzeniu: brak interakcji z letrozolem, fulwestrantem lub tamoksyfenem. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Palbocyklib przyjmuje się doustnie mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Kapsułki twarde przyjmuje się z jedzeniem, najlepiej z posiłkiem; tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub bez. Obie postacie połyka się w całości: kapsułek nie wolno żuć, rozgniatać ani otwierać, tabletek nie wolno żuć, rozgniatać ani dzielić, a uszkodzonej lub pękniętej kapsułki albo tabletki nie wolno przyjmować. Palbocyklibu nie wolno przyjmować z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym.

Zalecana dawka

• 125 mg raz na dobę przez 21 kolejnych dni, a następnie 7 dni przerwy w leczeniu (schemat 3/1), co daje cykl 28-dniowy. Leczenie trwa tak długo, jak pacjent odnosi korzyść, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Z inhibitorem aromatazy: dawkowanie zgodnie z jego własną SmPC. Kobiety przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym muszą dodatkowo otrzymywać agonistę LHRH.
• Z fulwestrantem: 500 mg domięśniowo w dniach 1, 15 i 29, następnie co miesiąc. Kobiety przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym są leczone agonistą LHRH przez cały czas.

Modyfikacje dawki

• Poziomy dawki: 125 mg/dobę, następnie 100 mg/dobę, następnie 75 mg/dobę. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki poniżej 75 mg/dobę, leczenie przerywa się.
• Morfologia krwi: kontrolowana przed rozpoczęciem leczenia, na początku każdego cyklu i w dniu 15. pierwszych dwóch cykli oraz w razie wskazań. Jeśli neutropenia utrzymuje się na stopniu 1. lub 2. w pierwszych sześciu cyklach, morfologię kontroluje się co trzy miesiące przed cyklem. Rozpoczęcie cyklu wymaga liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 1000/mm³ i liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 000/mm³.
• Toksyczność hematologiczna: bez zmian przy stopniu 1. lub 2. Przy stopniu 3. wstrzymać leczenie w dniu 1. cyklu do uzyskania stopnia 2. lub niższego, ponownie sprawdzić morfologię w ciągu tygodnia i wznowić w tej samej dawce (rozważyć niższą dawkę, jeśli powrót do zdrowia trwa dłużej niż tydzień lub w razie nawrotu w dniu 1. kolejnych cykli); w dniu 15. pierwszych dwóch cykli kontynuować dotychczasową dawkę i powtórzyć oznaczenie w dniu 22. Przy neutropenii stopnia 3. z gorączką 38,5 °C lub wyższą albo z zakażeniem, lub przy stopniu 4., wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 2. lub niższego i wznowić w następnej niższej dawce.
• Toksyczność niehematologiczna: w przypadku utrzymujących się zdarzeń stopnia 3. lub wyższego wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 1. (lub stopnia 2., jeśli nie ma zagrożenia dla bezpieczeństwa), a następnie wznowić w następnej niższej dawce.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc: trwale przerwać, jeśli ciężkie.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki w wieku 65 lat lub starszym.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych (klasa A lub B w skali Child-Pugh); w zaburzeniach ciężkich (klasa C w skali Child-Pugh) 75 mg raz na dobę według schematu 3/1.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich (klirens kreatyniny 15 ml/min lub więcej); dane dotyczące hemodializy są niewystarczające.
• Dzieci i młodzież: rak piersi nie ma istotnego zastosowania u dzieci, a skuteczność u osób poniżej 18 lat nie została wykazana.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Kobiety przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym

Ablacja lub supresja czynności jajników agonistą LHRH jest obowiązkowa, gdy palbocyklib jest łączony z inhibitorem aromatazy. Skojarzenie z fulwestrantem badano u tych kobiet wyłącznie z agonistą LHRH.

Neutropenia i zakażenia

Przy neutropenii stopnia 3. lub 4. zaleca się przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub opóźnienie cykli. Ponieważ palbocyklib hamuje czynność szpiku kostnego, zakażenia występowały częściej niż w grupach porównawczych (stopnia 3. u 5,6% i stopnia 4. u 0,9%). Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów zakażenia, a o każdej gorączce powinni oni niezwłocznie informować.

Choroba płuc i choroba zakrzepowo-zatorowa

Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc wystąpiły u 1,4% pacjentów w badaniach klinicznych, a od wprowadzenia do obrotu zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Pacjentów monitoruje się pod kątem niedotlenienia, kaszlu i duszności; jeśli pojawią się nowe lub nasilające się objawy ze strony układu oddechowego, należy przerwać leczenie i przeprowadzić ocenę. Zgłaszano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, dlatego pacjentów monitoruje się pod kątem zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.

Inne środki ostrożności

• Krytyczna choroba trzewna: skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane.
• Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: stosować ostrożnie i pod ścisłą kontrolą, gdy zaburzenia są umiarkowane lub ciężkie.
• Inhibitory i induktory CYP3A: unikać silnych inhibitorów i induktorów, zgodnie z opisem w punkcie Interakcje lekowe.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy płci męskiej muszą stosować odpowiednią, wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie (kobiety) lub 14 tygodni (mężczyźni) po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: dane są ograniczone lub nie ma ich wcale, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Palbocyklibu nie zaleca się w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; pacjentki nie powinny karmić piersią.
• Płodność: płodność szczurów nie uległa zmianie, jednak wyniki dotyczące męskich narządów rozrodczych sugerują, że płodność mężczyzn może być zaburzona, a mężczyźni mogą rozważyć zabezpieczenie nasienia przed leczeniem. Brak danych u ludzi.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Kapsułki zawierają laktozę (56 mg, 74 mg lub 93 mg na kapsułkę), dlatego pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować; tabletki nie zawierają laktozy. Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Palbocyklib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność.

Kapsułki nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach (pudełka tekturowe po 21 lub 63 kapsułek) lub w butelce zawierającej 21 kapsułek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Tabletki powlekane nie wymagają specjalnych warunków dotyczących temperatury, ale należy je przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią.

Kapsułki twarde: 4 lata. Tabletki powlekane: 3 lata. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wyłącznie na receptę (Rx); leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w leczeniu nowotworów. Palbocyklib jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.