Palbociclib

Palbociclib is een zeer selectieve, reversibele remmer van de cycline-afhankelijke kinasen 4 en 6. Het bindt aan de ATP-bindingsholte van de kinasen (IC50 ongeveer 9–15 nmol/l) en heeft weinig of geen activiteit tegen andere kinasen. Cycline D1 en CDK4/6 liggen stroomafwaarts van veel signaalroutes die celproliferatie aansturen, en ze bepalen de overgang van een cel van de G1-fase naar de S-fase.

Werkingsmechanisme

• Controle van de celcyclus: CDK4 en CDK6 fosforyleren samen met cycline D het retinoblastoomeiwit (Rb), zodat E2F-transcriptiefactoren genen kunnen aanschakelen die nodig zijn voor DNA-replicatie.
• Remming: palbociclib blokkeert de overgang van de G1-fase naar de S-fase en vermindert zo de celproliferatie. In Rb-competente cellen verlaagt het de fosforylering van Rb en veroorzaakt het stilstand van de celcyclus met kenmerken van senescentie.
• Gevoeligheid van de tumor: de activiteit was het hoogst in luminale borstkankercellijnen, met name oestrogeenreceptor-positieve. In cellijnen ging verlies van Rb gepaard met verlies van activiteit, maar in tumormonsters en xenograftmodellen afgeleid van patiënten werd geen verband gezien tussen RB1-expressie en respons.
• Met anti-oestrogenen: in muismodellen van oestrogeenreceptor-positieve borstkanker versterkte de combinatie van palbociclib met een anti-oestrogeen de antitumoractiviteit.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 125 mg per dag was er geen klinisch relevante QTc-verlenging.

Farmacokinetiek

• Absorptie: piekconcentraties worden 6 tot 12 uur na een dosis bereikt; de absolute biologische beschikbaarheid is 46% bij 125 mg. De blootstelling neemt toe in verhouding tot de dosis van 25 tot 225 mg, steady state wordt binnen 8 dagen bereikt en de mediane accumulatieratio is 2,4. Bij de capsules absorbeert ongeveer 13% van de mensen nuchter zeer weinig van het geneesmiddel; voedsel verhoogt de blootstelling bij hen en vermindert de variabiliteit bij iedereen, daarom worden de capsules met voedsel ingenomen. De filmomhulde tabletten mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
• Distributie: ongeveer 85% is in vitro gebonden aan plasma-eiwitten, zonder concentratieafhankelijkheid. Het schijnbare distributievolume is ongeveer 2.583 l, wat wijst op een brede weefseldistributie.
• Metabolisme: uitgebreid levermetabolisme, voornamelijk door CYP3A en sulfotransferase SULT2A1, via oxidatie en sulfonering, met acylering en glucuronidering als minder belangrijke routes. Onveranderd palbociclib is de belangrijkste circulerende verbinding; het sulfaminezuurconjugaat is de belangrijkste component in de feces.
• Eliminatie: schijnbare orale klaring ongeveer 63 l/u en gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 29 uur. Van een radioactief gemerkte dosis werd 74% teruggevonden in de feces en 17% in de urine; onveranderd geneesmiddel vormde slechts 2% (feces) en 7% (urine).
• Speciale populaties: geslacht, leeftijd en lichaamsgewicht hebben geen klinisch belangrijk effect. De blootstelling aan niet-gebonden geneesmiddel daalde met 17% bij lichte leverfunctiestoornis en steeg met 34% en 77% bij matige en ernstige stoornis. De totale blootstelling steeg met 31–42% bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis. De blootstelling was hoger bij Japanse vrijwilligers na een enkele dosis, maar dit was niet consistent na herhaalde dosering, en aanpassing voor Aziatische afkomst is niet nodig.

Palbociclib is geïndiceerd voor hormoonreceptor (HR)-positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker:

• In combinatie met een aromataseremmer.
• In combinatie met fulvestrant, bij vrouwen die eerder endocriene therapie hebben gekregen.

Bij pre- of perimenopauzale vrouwen moet de endocriene therapie worden gecombineerd met een LHRH-agonist (luteïniserend hormoon-releasing hormoon).

• Overgevoeligheid voor palbociclib of voor een van de hulpstoffen.
• Gebruik van preparaten die sint-janskruid bevatten.

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op 872 patiënten die werden behandeld met palbociclib plus letrozol (527) of fulvestrant (345). De meest voorkomende reacties (≥20%) waren neutropenie, infecties, leukopenie, vermoeidheid, misselijkheid, stomatitis, anemie, diarree, alopecia en trombocytopenie. De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger (≥2%) waren neutropenie, leukopenie, infecties, anemie, verhoogd AST, vermoeidheid en verhoogd ALT. Dosisverlagingen of -aanpassingen wegens een bijwerking kwamen voor bij 38,4% van de patiënten en definitieve stopzetting bij 5,2%.

Zeer vaak (≥1/10): infecties, neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, verminderde eetlust, stomatitis, misselijkheid, diarree, braken, huiduitslag, alopecia, droge huid, vermoeidheid, asthenie, koorts, verhoogd ALT, verhoogd AST.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): febriele neutropenie, dysgeusie, wazig zien, verhoogde traanvorming, droge ogen, veneuze trombo-embolie, epistaxis, interstitiële longziekte of pneumonitis, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, verhoogd creatinine in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): cutane lupus erythematosus, erythema multiforme.

Neutropenie van elke graad trad op bij 82,1% van de patiënten (graad 3 bij 57,3%, graad 4 bij 11,1%), met een mediane tijd tot de eerste episode van 15 dagen en een mediane duur van 7 dagen bij graad 3 of hoger. Febriele neutropenie werd gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten. Ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longziekte of pneumonitis kan optreden, evenals veneuze trombo-embolie en ernstige infecties.

Palbociclib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A en SULT2A1 en is zelf een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A.

• Sterke CYP3A-remmers (claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromycine, voriconazol, pompelmoes en pompelmoessap): vermijden. Itraconazol verhoogde de blootstelling aan palbociclib (AUC) met 87%. Als de combinatie onvermijdelijk is, palbociclib verlagen tot 75 mg eenmaal daags en terugkeren naar de vorige dosis na 3 tot 5 halfwaardetijden van de remmer nadat deze is gestopt. Zwakke en matige CYP3A-remmers vereisen geen dosisaanpassing.
• Sterke CYP3A-inductoren (carbamazepine, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid): vermijden, omdat de blootstelling kan dalen en de werkzaamheid verloren kan gaan; rifampicine verlaagde de blootstelling (AUC) met 85%. Sint-janskruid is gecontra-indiceerd. Matige inductoren zoals modafinil (blootstelling 32% lager) vereisen geen dosisaanpassing.
• Zuurremmende geneesmiddelen: een protonpompremmer verminderde de blootstelling aan de capsules met 62% bij nuchtere inname, maar slechts licht (13%) bij inname met een maaltijd, daarom worden de capsules met voedsel ingenomen. H2-receptorantagonisten en lokaal werkende antacida worden niet geacht van belang te zijn bij inname met voedsel.
• CYP3A-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, everolimus, kinidine, sirolimus, tacrolimus): palbociclib verhoogde de blootstelling aan midazolam met 61%, dus de doses ervan moeten mogelijk worden verlaagd.
• Substraten van transporteiwitten: in vitro kan palbociclib P-glycoproteïne (bijvoorbeeld digoxine, dabigatran, colchicine), BCRP (bijvoorbeeld pravastatine, rosuvastatine, fluvastatine, sulfasalazine) en OCT1 (bijvoorbeeld metformine) remmen, wat hun effecten zou kunnen verhogen.
• Statines: statines die CYP3A4- of BCRP-substraten zijn, kunnen het risico op rabdomyolyse verhogen; fatale gevallen zijn gemeld met simvastatine of atorvastatine.
• Endocriene combinatiepartners: geen interactie met letrozol, fulvestrant of tamoxifen. Interactiestudies met orale anticonceptiva zijn niet uitgevoerd.

De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankergeneesmiddelen. Palbociclib wordt via de mond ingenomen, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip. De harde capsules worden met voedsel ingenomen, bij voorkeur een maaltijd; de filmomhulde tabletten mogen met of zonder voedsel worden ingenomen. Beide worden in hun geheel doorgeslikt: capsules mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of geopend, tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gebroken, en een gebroken of gescheurde capsule of tablet mag niet worden ingenomen. Palbociclib mag niet worden ingenomen met pompelmoes of pompelmoessap.

Aanbevolen dosis

• 125 mg eenmaal daags gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen zonder behandeling (schema 3/1), wat een cyclus van 28 dagen vormt. De behandeling wordt voortgezet zolang de patiënt baat heeft, of tot onaanvaardbare toxiciteit.
• Met een aromataseremmer: gedoseerd volgens de eigen SmPC ervan. Pre- of perimenopauzale vrouwen moeten daarnaast een LHRH-agonist krijgen.
• Met fulvestrant: 500 mg intramusculair op dag 1, 15 en 29, daarna maandelijks. Pre- of perimenopauzale vrouwen worden gedurende de hele behandeling met een LHRH-agonist behandeld.

Dosisaanpassingen

• Dosisniveaus: 125 mg/dag, dan 100 mg/dag, dan 75 mg/dag. Als een verlaging tot onder 75 mg/dag nodig is, wordt de behandeling gestaakt.
• Bloedbeeld: gecontroleerd vóór de start, aan het begin van elke cyclus en op dag 15 van de eerste twee cycli, en indien geïndiceerd. Als de neutropenie tijdens de eerste zes cycli op graad 1 of 2 blijft, wordt het bloedbeeld om de drie maanden vóór een cyclus gecontroleerd. Voor de start van een cyclus is een neutrofielenaantal van ten minste 1.000/mm³ en een aantal bloedplaatjes van ten minste 50.000/mm³ nodig.
• Hematologische toxiciteit: geen verandering bij graad 1 of 2. Bij graad 3 op dag 1 van een cyclus onderbreken tot graad 2 of lager, het bloedbeeld binnen een week opnieuw controleren en hervatten met dezelfde dosis (overweeg een lagere dosis als het herstel langer dan een week duurt of bij herhaling op dag 1 van latere cycli); op dag 15 van de eerste twee cycli de huidige dosis voortzetten en de telling op dag 22 herhalen. Bij neutropenie graad 3 met koorts van 38,5 °C of meer of infectie, of bij graad 4, onderbreken tot graad 2 of lager en hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
• Niet-hematologische toxiciteit: bij aanhoudende voorvallen van graad 3 of hoger onderbreken tot graad 1 (of graad 2 als er geen veiligheidsrisico is) en daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis: definitief stoppen als deze ernstig is.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing vanaf 65 jaar.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis (Child-Pugh A of B); bij ernstige stoornis (Child-Pugh C) 75 mg eenmaal daags volgens schema 3/1.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis (creatinineklaring van 15 ml/min of meer); de gegevens zijn onvoldoende voor hemodialyse.
• Kinderen en adolescenten: borstkanker heeft geen relevant gebruik bij kinderen, en de werkzaamheid onder de 18 jaar is niet aangetoond.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Neem die dag geen extra dosis in. Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.

Pre- en perimenopauzale vrouwen

Ovariële ablatie of suppressie met een LHRH-agonist is verplicht wanneer palbociclib wordt gecombineerd met een aromataseremmer. De combinatie met fulvestrant is bij deze vrouwen alleen onderzocht met een LHRH-agonist.

Neutropenie en infecties

Onderbreking van de dosis, verlaging of uitgestelde cycli worden aanbevolen bij neutropenie van graad 3 of 4. Doordat palbociclib het beenmerg onderdrukt, traden infecties vaker op dan met de vergelijkingsbehandelingen (graad 3 bij 5,6% en graad 4 bij 0,9%). Patiënten worden gecontroleerd op tekenen van infectie en moeten elke koorts onmiddellijk melden.

Longziekte en trombo-embolie

Interstitiële longziekte of pneumonitis trad in klinische studies op bij 1,4% van de patiënten en sinds de marktintroductie zijn fatale gevallen gemeld. Patiënten worden gecontroleerd op hypoxie, hoest en dyspneu; als nieuwe of verergerende ademhalingsklachten optreden, moet de behandeling worden onderbroken en geëvalueerd. Veneuze trombo-embolische voorvallen zijn gemeld, daarom worden patiënten gecontroleerd op diepe veneuze trombose en longembolie.

Overige voorzorgen

• Kritieke viscerale ziekte: werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht.
• Lever- of nierfunctiestoornis: met voorzichtigheid en nauwlettende controle gebruiken wanneer de stoornis matig of ernstig is.
• CYP3A-remmers en -inductoren: sterke remmers en inductoren vermijden, zoals beschreven onder Geneesmiddelinteracties.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, of hun mannelijke partners, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 weken (vrouwen) of 14 weken (mannen) na de laatste dosis adequate, zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt of ontbreken, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Palbociclib wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of het in de moedermelk terechtkomt; patiënten mogen geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: de vruchtbaarheid van ratten werd niet beïnvloed, maar bevindingen in mannelijke voortplantingsorganen wijzen erop dat de mannelijke vruchtbaarheid aangetast kan zijn, en mannen kunnen overwegen vóór de behandeling sperma te laten bewaren. Er zijn geen gegevens bij mensen.

Hulpstoffen met bekend effect

De capsules bevatten lactose (56 mg, 74 mg of 93 mg per capsule); patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze daarom niet innemen; de tabletten bevatten geen lactose. Elke capsule bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium.

Effect op rijvaardigheid

Palbociclib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Het kan vermoeidheid veroorzaken, dus patiënten moeten voorzichtig zijn.

De capsules hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in blisterstrips (dozen met 21 of 63 capsules) of in een fles met 21 capsules; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. De filmomhulde tabletten hebben geen speciale temperatuurcondities nodig, maar moeten in de oorspronkelijke blisterverpakking worden bewaard ter bescherming tegen vocht.

Harde capsules: 4 jaar. Filmomhulde tabletten: 3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Uitsluitend op recept (Rx); de behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van kanker. Palbociclib wordt thuis ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.