Palbociclib

Le palbociclib est un inhibiteur hautement sélectif et réversible des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6. Il se lie à la poche de liaison de l’ATP des kinases (CI50 d’environ 9–15 nmol/l) et n’a que peu ou pas d’activité sur les autres kinases. La cycline D1 et les CDK4/6 se situent en aval de nombreuses voies de signalisation qui stimulent la prolifération cellulaire, et elles contrôlent le passage d’une cellule de la phase G1 à la phase S.

Mécanisme d’action

• Contrôle du cycle cellulaire : CDK4 et CDK6, avec la cycline D, phosphorylent la protéine du rétinoblastome (Rb) afin que les facteurs de transcription E2F puissent activer les gènes nécessaires à la réplication de l’ADN.
• Inhibition : le palbociclib bloque la progression de la phase G1 à la phase S et réduit ainsi la prolifération cellulaire. Dans les cellules Rb-compétentes, il diminue la phosphorylation de Rb et provoque un arrêt du cycle cellulaire avec des caractéristiques de sénescence.
• Sensibilité tumorale : l’activité était la plus élevée dans les lignées cellulaires de cancer du sein luminal, en particulier celles positives pour les récepteurs aux œstrogènes. Dans les lignées cellulaires, la perte de Rb était associée à une perte d’activité, mais dans les échantillons tumoraux et les modèles de xénogreffe dérivée de patients, aucune relation entre l’expression de RB1 et la réponse n’a été observée.
• Avec les anti-œstrogènes : dans des modèles murins de cancer du sein positif pour les récepteurs aux œstrogènes, l’association du palbociclib à un anti-œstrogène a renforcé l’activité antitumorale.
• Électrophysiologie cardiaque : à 125 mg par jour, aucun allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc n’a été observé.

Pharmacocinétique

• Absorption : les concentrations maximales sont atteintes 6 à 12 heures après une dose ; la biodisponibilité absolue est de 46 % à 125 mg. L’exposition augmente proportionnellement à la dose de 25 à 225 mg, l’état d’équilibre est atteint en 8 jours et le rapport d’accumulation médian est de 2,4. Avec les gélules, environ 13 % des personnes absorbent très peu de médicament à jeun ; la prise d’aliments augmente l’exposition chez elles et réduit la variabilité chez tous, c’est pourquoi les gélules se prennent avec des aliments. Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans aliments.
• Distribution : environ 85 % sont liés aux protéines plasmatiques in vitro, sans dépendance vis-à-vis de la concentration. Le volume de distribution apparent est d’environ 2 583 l, ce qui indique une large distribution tissulaire.
• Métabolisme : métabolisme hépatique important, principalement par le CYP3A et la sulfotransférase SULT2A1, par oxydation et sulfonation, l’acylation et la glucuronidation étant des voies mineures. Le palbociclib inchangé est le principal composé circulant ; le conjugué de l’acide sulfamique est le principal composant dans les fèces.
• Élimination : clairance orale apparente d’environ 63 l/h et demi-vie moyenne d’environ 29 heures. D’une dose radiomarquée, 74 % ont été retrouvés dans les fèces et 17 % dans les urines ; le médicament inchangé ne représentait que 2 % (fèces) et 7 % (urines).
• Populations particulières : le sexe, l’âge et le poids corporel n’ont pas d’effet cliniquement important. L’exposition à la fraction libre a diminué de 17 % en cas d’insuffisance hépatique légère et a augmenté de 34 % et 77 % en cas d’insuffisance modérée et sévère. L’exposition totale a augmenté de 31–42 % de l’insuffisance rénale légère à sévère. L’exposition était plus élevée chez les volontaires japonais après une dose unique, mais cela n’était pas constant après des doses répétées, et aucun ajustement n’est nécessaire pour l’origine asiatique.

Le palbociclib est indiqué dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) :

• En association avec un inhibiteur de l’aromatase.
• En association avec le fulvestrant, chez les femmes ayant déjà reçu une hormonothérapie.

Chez les femmes pré- ou périménopausées, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LHRH (hormone de libération de l’hormone lutéinisante).

• Hypersensibilité au palbociclib ou à l’un des excipients.
• Utilisation de préparations contenant du millepertuis.

Le profil de sécurité provient de 872 patients traités par palbociclib associé au létrozole (527) ou au fulvestrant (345). Les réactions les plus fréquentes (≥20 %) étaient la neutropénie, les infections, la leucopénie, la fatigue, les nausées, la stomatite, l’anémie, la diarrhée, l’alopécie et la thrombocytopénie. Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes (≥2 %) étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, l’anémie, l’augmentation de l’AST, la fatigue et l’augmentation de l’ALT. Des réductions ou modifications de dose pour une réaction indésirable sont survenues chez 38,4 % des patients, et un arrêt définitif chez 5,2 %.

Très fréquents (≥1/10) : infections, neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie, diminution de l’appétit, stomatite, nausées, diarrhée, vomissements, éruption cutanée, alopécie, sécheresse cutanée, fatigue, asthénie, fièvre, augmentation de l’ALT, augmentation de l’AST.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : neutropénie fébrile, dysgueusie, vision floue, larmoiement accru, sécheresse oculaire, thromboembolie veineuse, épistaxis, pneumopathie interstitielle ou pneumonite, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, augmentation de la créatinine sanguine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : lupus érythémateux cutané, érythème polymorphe.

Une neutropénie de tout grade est survenue chez 82,1 % des patients (grade 3 chez 57,3 %, grade 4 chez 11,1 %), avec un délai médian avant le premier épisode de 15 jours et une durée médiane de 7 jours au grade 3 ou supérieur. Une neutropénie fébrile a été signalée chez environ 2 % des patients. Des pneumopathies interstitielles ou des pneumonites sévères, engageant le pronostic vital ou fatales, peuvent survenir, de même que des thromboembolies veineuses et des infections graves.

Le palbociclib est métabolisé principalement par le CYP3A et la SULT2A1, et il est lui-même un inhibiteur faible et temps-dépendant du CYP3A.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A (clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole, pamplemousse et jus de pamplemousse) : à éviter. L’itraconazole a augmenté l’exposition au palbociclib (ASC) de 87 %. Si l’association est inévitable, réduire le palbociclib à 75 mg une fois par jour et revenir à la dose précédente après 3 à 5 demi-vies de l’inhibiteur une fois celui-ci arrêté. Les inhibiteurs faibles et modérés du CYP3A ne nécessitent aucune modification de dose.
• Inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) : à éviter, car l’exposition peut diminuer et l’efficacité être perdue ; la rifampicine a réduit l’exposition (ASC) de 85 %. Le millepertuis est contre-indiqué. Les inducteurs modérés tels que le modafinil (exposition diminuée de 32 %) ne nécessitent aucune modification de dose.
• Médicaments réduisant l’acidité : un inhibiteur de la pompe à protons a réduit l’exposition aux gélules de 62 % lorsqu’elles étaient prises à jeun, mais seulement légèrement (13 %) avec un repas, c’est pourquoi les gélules se prennent avec des aliments. Les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides à action locale ne sont pas censés avoir d’importance lorsqu’ils sont pris avec des aliments.
• Substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (par exemple ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, évérolimus, quinidine, sirolimus, tacrolimus) : le palbociclib a augmenté l’exposition au midazolam de 61 %, de sorte qu’il peut être nécessaire de réduire leurs doses.
• Substrats de transporteurs : in vitro, le palbociclib peut inhiber la glycoprotéine P (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine), la BCRP (par exemple pravastatine, rosuvastatine, fluvastatine, sulfasalazine) et l’OCT1 (par exemple metformine), ce qui pourrait augmenter leurs effets.
• Statines : les statines qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la BCRP peuvent augmenter le risque de rhabdomyolyse ; des cas mortels ont été rapportés avec la simvastatine ou l’atorvastatine.
• Traitements hormonaux associés : aucune interaction avec le létrozole, le fulvestrant ou le tamoxifène. Les études d’interaction avec les contraceptifs oraux n’ont pas été réalisées.

Le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le palbociclib se prend par voie orale à peu près à la même heure chaque jour. Les gélules se prennent avec des aliments, de préférence un repas ; les comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans aliments. Les deux formes s’avalent entières : les gélules ne doivent pas être mâchées, écrasées ni ouvertes, les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ni coupés, et une gélule ou un comprimé cassé ou fissuré ne doit pas être pris. Le palbociclib ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Dose recommandée

• 125 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours sans traitement (schéma 3/1), soit un cycle de 28 jours. Le traitement se poursuit tant que le patient en tire un bénéfice, ou jusqu’à une toxicité inacceptable.
• Avec un inhibiteur de l’aromatase : posologie conforme à son propre RCP. Les femmes pré- ou périménopausées doivent également recevoir un agoniste de la LHRH.
• Avec le fulvestrant : 500 mg par voie intramusculaire les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Les femmes pré- ou périménopausées sont traitées par un agoniste de la LHRH pendant toute la durée du traitement.

Ajustements de dose

• Niveaux de dose : 125 mg/jour, puis 100 mg/jour, puis 75 mg/jour. Si une réduction en dessous de 75 mg/jour est nécessaire, le traitement est arrêté.
• Numérations sanguines : contrôlées avant le début, au début de chaque cycle et au jour 15 des deux premiers cycles, ainsi que selon les indications. Si la neutropénie reste de grade 1 ou 2 pendant les six premiers cycles, les numérations sont contrôlées tous les trois mois avant un cycle. Le début d’un cycle nécessite un taux de neutrophiles d’au moins 1 000/mm³ et de plaquettes d’au moins 50 000/mm³.
• Toxicité hématologique : aucune modification pour les grades 1 ou 2. Au grade 3, suspendre le traitement au jour 1 d’un cycle jusqu’au grade 2 ou inférieur, recontrôler les numérations dans un délai d’une semaine et reprendre à la même dose (envisager une dose plus faible si la récupération prend plus d’une semaine ou en cas de récidive au jour 1 des cycles suivants) ; au jour 15 des deux premiers cycles, poursuivre la dose actuelle et répéter la numération au jour 22. En cas de neutropénie de grade 3 avec fièvre à 38,5 °C ou plus ou infection, ou de grade 4, suspendre le traitement jusqu’au grade 2 ou inférieur et reprendre à la dose inférieure suivante.
• Toxicité non hématologique : pour les événements de grade 3 ou supérieur persistants, suspendre le traitement jusqu’au grade 1 (ou au grade 2 en l’absence de risque pour la sécurité), puis reprendre à la dose inférieure suivante.
• Pneumopathie interstitielle ou pneumonite : arrêter définitivement si elle est sévère.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de dose à partir de 65 ans.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée (Child-Pugh A ou B) ; en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), 75 mg une fois par jour selon le schéma 3/1.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine de 15 ml/min ou plus) ; les données sont insuffisantes pour l’hémodialyse.
• Enfants et adolescents : le cancer du sein n’a pas d’utilisation pertinente chez l’enfant, et l’efficacité n’a pas été démontrée avant l’âge de 18 ans.

Dose oubliée ou vomie

Ne pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là. Prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

Femmes pré- et périménopausées

L’ablation ou la suppression ovarienne par un agoniste de la LHRH est obligatoire lorsque le palbociclib est associé à un inhibiteur de l’aromatase. L’association avec le fulvestrant n’a été étudiée chez ces femmes qu’avec un agoniste de la LHRH.

Neutropénie et infections

L’interruption de la dose, sa réduction ou le retard des cycles sont recommandés en cas de neutropénie de grade 3 ou 4. Comme le palbociclib supprime l’activité de la moelle osseuse, les infections sont survenues plus souvent qu’avec les comparateurs (grade 3 chez 5,6 % et grade 4 chez 0,9 %). Les patients sont surveillés à la recherche de signes d’infection et doivent signaler rapidement toute fièvre.

Maladie pulmonaire et thromboembolie

Une pneumopathie interstitielle ou une pneumonite est survenue chez 1,4 % des patients dans les études cliniques, et des cas mortels ont été rapportés depuis la commercialisation. Les patients sont surveillés à la recherche d’hypoxie, de toux et de dyspnée ; en cas de symptômes respiratoires nouveaux ou qui s’aggravent, interrompre le traitement et évaluer. Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés ; les patients sont donc surveillés à la recherche d’une thrombose veineuse profonde et d’une embolie pulmonaire.

Autres précautions

• Maladie viscérale critique : l’efficacité et la sécurité n’ont pas été étudiées.
• Insuffisance hépatique ou rénale : utiliser avec prudence et sous surveillance étroite lorsque l’insuffisance est modérée ou sévère.
• Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A : éviter les inhibiteurs et inducteurs puissants, comme décrit dans la rubrique Interactions médicamenteuses.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer, ou leurs partenaires masculins, doivent utiliser une contraception adéquate et hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 semaines (femmes) ou 14 semaines (hommes) après la dernière dose.
• Grossesse : les données sont limitées ou absentes, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le palbociclib n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas s’il passe dans le lait maternel ; les patientes ne doivent pas allaiter.
• Fertilité : la fertilité des rats n’a pas été affectée, mais les observations sur les organes reproducteurs mâles suggèrent que la fertilité masculine pourrait être altérée, et les hommes peuvent envisager la préservation du sperme avant le traitement. Il n’existe pas de données chez l’être humain.

Excipients à effet notoire

Les gélules contiennent du lactose (56 mg, 74 mg ou 93 mg par gélule) ; les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent donc pas les prendre ; les comprimés ne contiennent pas de lactose. Chaque gélule contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium.

Effet sur la conduite

Le palbociclib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer une fatigue ; les patients doivent donc être prudents.

Les gélules ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Elles sont présentées sous plaquettes (boîtes de 21 ou 63 gélules) ou en flacon de 21 gélules ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Les comprimés pelliculés ne nécessitent aucune condition particulière de température, mais doivent être conservés dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.

Gélules : 4 ans. Comprimés pelliculés : 3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Sur prescription médicale uniquement (Rx) ; le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Le palbociclib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.