Palbociclib

Palbociclib ist ein hochselektiver, reversibler Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6. Es bindet an die ATP-Bindungstasche der Kinasen (IC50 etwa 9–15 nmol/l) und zeigt gegenüber anderen Kinasen nur geringe oder keine Aktivität. Cyclin D1 und CDK4/6 liegen stromabwärts vieler Signalwege, die die Zellproliferation antreiben, und sie steuern den Übergang einer Zelle von der G1- in die S-Phase.

Wirkmechanismus

• Kontrolle des Zellzyklus: CDK4 und CDK6 phosphorylieren zusammen mit Cyclin D das Retinoblastom-Protein (Rb), sodass E2F-Transkriptionsfaktoren Gene einschalten können, die für die DNA-Replikation benötigt werden.
• Hemmung: Palbociclib blockiert den Übergang von der G1- in die S-Phase und verringert dadurch die Zellproliferation. In Rb-kompetenten Zellen senkt es die Rb-Phosphorylierung und löst einen Zellzyklusarrest mit Merkmalen der Seneszenz aus.
• Empfindlichkeit des Tumors: Die Aktivität war in luminalen Brustkrebs-Zelllinien am höchsten, insbesondere in Östrogenrezeptor-positiven. In Zelllinien war der Verlust von Rb mit einem Aktivitätsverlust verbunden, in Tumorproben und in von Patienten stammenden Xenograft-Modellen wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen der RB1-Expression und dem Ansprechen beobachtet.
• Mit Antiöstrogenen: In Mausmodellen für Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs verstärkte die Kombination von Palbociclib mit einem Antiöstrogen die Antitumoraktivität.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei 125 mg täglich trat keine klinisch relevante QTc-Verlängerung auf.

Pharmakokinetik

• Resorption: Maximale Konzentrationen werden 6 bis 12 Stunden nach einer Dosis erreicht; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei 125 mg 46 %. Die Exposition steigt von 25 bis 225 mg proportional zur Dosis an, der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht, und das mediane Akkumulationsverhältnis beträgt 2,4. Bei den Kapseln nehmen im nüchternen Zustand etwa 13 % der Personen nur sehr wenig Wirkstoff auf; Nahrung erhöht bei ihnen die Exposition und verringert bei allen die Variabilität, daher werden die Kapseln mit Nahrung eingenommen. Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Verteilung: etwa 85 % in vitro an Plasmaproteine gebunden, ohne Konzentrationsabhängigkeit. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 2.583 l, was auf eine breite Gewebeverteilung hinweist.
• Metabolismus: ausgeprägte Metabolisierung in der Leber, hauptsächlich durch CYP3A und die Sulfotransferase SULT2A1, über Oxidation und Sulfonierung, mit Acylierung und Glucuronidierung als Nebenwegen. Unverändertes Palbociclib ist die wichtigste zirkulierende Substanz; das Sulfaminsäure-Konjugat ist die Hauptkomponente im Stuhl.
• Elimination: scheinbare orale Clearance etwa 63 l/h und mittlere Halbwertszeit etwa 29 Stunden. Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden 74 % im Stuhl und 17 % im Urin wiedergefunden; auf unverändertes Arzneimittel entfielen nur 2 % (Stuhl) und 7 % (Urin).
• Besondere Patientengruppen: Geschlecht, Alter und Körpergewicht haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss. Die Exposition des ungebundenen Wirkstoffs sank bei leichter Leberfunktionsstörung um 17 % und stieg bei mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 34 % bzw. 77 %. Die Gesamtexposition stieg bei leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung um 31–42 %. Bei japanischen Probanden war die Exposition nach einer Einzeldosis höher, dies war nach wiederholter Gabe jedoch nicht durchgängig der Fall, und eine Anpassung bei asiatischer Abstammung ist nicht erforderlich.

Palbociclib ist angezeigt bei Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs:

• In Kombination mit einem Aromatasehemmer.
• In Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon) kombiniert werden.

• Überempfindlichkeit gegen Palbociclib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Anwendung von Präparaten, die Johanniskraut enthalten.

Das Sicherheitsprofil stammt von 872 Patienten, die mit Palbociclib plus Letrozol (527) oder Fulvestrant (345) behandelt wurden. Die häufigsten Reaktionen (≥20 %) waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Erschöpfung, Übelkeit, Stomatitis, Anämie, Diarrhö, Alopezie und Thrombozytopenie. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher (≥2 %) waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Anämie, erhöhte AST, Erschöpfung und erhöhte ALT. Dosisreduktionen oder -anpassungen wegen einer Nebenwirkung traten bei 38,4 % der Patienten auf, ein dauerhafter Abbruch bei 5,2 %.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Hautausschlag, Alopezie, trockene Haut, Erschöpfung, Asthenie, Fieber, erhöhte ALT, erhöhte AST.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): febrile Neutropenie, Dysgeusie, verschwommenes Sehen, vermehrter Tränenfluss, trockenes Auge, venöse Thromboembolie, Epistaxis, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, erhöhtes Kreatinin im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): kutaner Lupus erythematodes, Erythema multiforme.

Neutropenie jeden Grades trat bei 82,1 % der Patienten auf (Grad 3 bei 57,3 %, Grad 4 bei 11,1 %), mit einer medianen Zeit bis zur ersten Episode von 15 Tagen und einer medianen Dauer von 7 Tagen bei Grad 3 oder höher. Febrile Neutropenie wurde bei etwa 2 % der Patienten berichtet. Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis kann auftreten, ebenso venöse Thromboembolien und schwere Infektionen.

Palbociclib wird hauptsächlich durch CYP3A und SULT2A1 metabolisiert und ist selbst ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Grapefruit und Grapefruitsaft): vermeiden. Itraconazol erhöhte die Exposition gegenüber Palbociclib (AUC) um 87 %. Ist die Kombination unvermeidbar, Palbociclib auf 75 mg einmal täglich reduzieren und nach dem Absetzen des Inhibitors die vorherige Dosis nach 3 bis 5 Halbwertszeiten des Inhibitors wieder aufnehmen. Schwache und mäßige CYP3A-Inhibitoren erfordern keine Dosisänderung.
• Starke CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut): vermeiden, da die Exposition sinken und die Wirksamkeit verloren gehen kann; Rifampicin senkte die Exposition (AUC) um 85 %. Johanniskraut ist kontraindiziert. Mäßige Induktoren wie Modafinil (Exposition um 32 % verringert) erfordern keine Dosisänderung.
• Säurereduzierende Arzneimittel: Ein Protonenpumpenhemmer verringerte die Exposition gegenüber den Kapseln um 62 %, wenn sie nüchtern eingenommen wurden, bei Einnahme zu einer Mahlzeit jedoch nur geringfügig (13 %); deshalb werden die Kapseln mit Nahrung eingenommen. Bei Einnahme mit Nahrung sind von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokal wirkenden Antazida keine relevanten Auswirkungen zu erwarten.
• CYP3A-Substrate mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus): Palbociclib erhöhte die Midazolam-Exposition um 61 %, daher müssen deren Dosen möglicherweise reduziert werden.
• Transporter-Substrate: In vitro kann Palbociclib P-Glykoprotein (zum Beispiel Digoxin, Dabigatran, Colchicin), BCRP (zum Beispiel Pravastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Sulfasalazin) und OCT1 (zum Beispiel Metformin) hemmen, was deren Wirkungen verstärken könnte.
• Statine: Statine, die CYP3A4- oder BCRP-Substrate sind, können das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöhen; unter Simvastatin oder Atorvastatin wurden tödliche Fälle berichtet.
• Endokrine Kombinationspartner: keine Wechselwirkung mit Letrozol, Fulvestrant oder Tamoxifen. Studien zu Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt.

Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet und überwacht, der Erfahrung in der Anwendung von Krebsarzneimitteln hat. Palbociclib wird oral zu etwa derselben Tageszeit eingenommen. Die Hartkapseln werden mit Nahrung eingenommen, vorzugsweise zu einer Mahlzeit; die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Beide werden im Ganzen geschluckt: Kapseln dürfen nicht gekaut, zerdrückt oder geöffnet werden, Tabletten dürfen nicht gekaut, zerdrückt oder geteilt werden, und eine zerbrochene oder rissige Kapsel bzw. Tablette darf nicht eingenommen werden. Palbociclib darf nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden.

Empfohlene Dosis

• 125 mg einmal täglich über 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von 7 Tagen Behandlungspause (Schema 3/1), sodass sich ein 28-Tage-Zyklus ergibt. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange der Patient einen Nutzen hat, oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.
• Mit einem Aromatasehemmer: Dosierung gemäß dessen eigener Fachinformation. Prä- oder perimenopausale Frauen müssen zusätzlich einen LHRH-Agonisten erhalten.
• Mit Fulvestrant: 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29, danach monatlich. Prä- oder perimenopausale Frauen werden durchgehend mit einem LHRH-Agonisten behandelt.

Dosisanpassungen

• Dosisstufen: 125 mg/Tag, dann 100 mg/Tag, dann 75 mg/Tag. Ist eine Reduktion unter 75 mg/Tag erforderlich, wird die Behandlung beendet.
• Blutbild: Kontrolle vor Behandlungsbeginn, zu Beginn jedes Zyklus und an Tag 15 der ersten beiden Zyklen sowie nach klinischer Notwendigkeit. Bleibt die Neutropenie während der ersten sechs Zyklen bei Grad 1 oder 2, wird das Blutbild vor einem Zyklus alle drei Monate kontrolliert. Für den Beginn eines Zyklus sind eine Neutrophilenzahl von mindestens 1.000/mm³ und eine Thrombozytenzahl von mindestens 50.000/mm³ erforderlich.
• Hämatologische Toxizität: keine Änderung bei Grad 1 oder 2. Bei Grad 3 an Tag 1 eines Zyklus aussetzen, bis Grad 2 oder weniger erreicht ist, das Blutbild innerhalb einer Woche erneut kontrollieren und mit derselben Dosis neu beginnen (eine niedrigere Dosis erwägen, wenn die Erholung länger als eine Woche dauert oder die Toxizität an Tag 1 späterer Zyklen erneut auftritt); an Tag 15 der ersten beiden Zyklen die aktuelle Dosis fortsetzen und die Blutbildkontrolle an Tag 22 wiederholen. Bei Neutropenie Grad 3 mit Fieber von 38,5 °C oder mehr oder mit Infektion oder bei Grad 4 aussetzen, bis Grad 2 oder weniger erreicht ist, und mit der nächstniedrigeren Dosis fortfahren.
• Nicht-hämatologische Toxizität: bei anhaltenden Ereignissen von Grad 3 oder höher aussetzen, bis Grad 1 erreicht ist (oder Grad 2, wenn kein Sicherheitsrisiko besteht), dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortfahren.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis: bei schwerer Ausprägung dauerhaft absetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patientinnen und Patienten: keine Dosisanpassung ab 65 Jahren.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Einschränkung (Child-Pugh A oder B); bei schwerer Einschränkung (Child-Pugh C) 75 mg einmal täglich nach dem Schema 3/1.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung (Kreatinin-Clearance von 15 ml/min oder mehr); für die Hämodialyse reichen die Daten nicht aus.
• Kinder und Jugendliche: Brustkrebs hat bei Kindern keine relevante Anwendung, und die Wirksamkeit unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

An diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Prä- und perimenopausale Frauen

Eine ovarielle Ablation oder Suppression mit einem LHRH-Agonisten ist zwingend erforderlich, wenn Palbociclib mit einem Aromatasehemmer kombiniert wird. Die Kombination mit Fulvestrant wurde bei diesen Frauen nur zusammen mit einem LHRH-Agonisten untersucht.

Neutropenie und Infektionen

Bei Neutropenie Grad 3 oder 4 werden eine Dosisunterbrechung, eine Dosisreduktion oder verzögerte Zyklen empfohlen. Da Palbociclib das Knochenmark supprimiert, traten Infektionen häufiger auf als unter den Vergleichstherapien (Grad 3 bei 5,6 % und Grad 4 bei 0,9 %). Die Patienten werden auf Anzeichen einer Infektion überwacht und sollten jedes Fieber umgehend melden.

Lungenerkrankung und Thromboembolie

Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis trat in klinischen Studien bei 1,4 % der Patienten auf, und seit der Markteinführung wurden tödliche Fälle berichtet. Die Patienten werden auf Hypoxie, Husten und Dyspnoe überwacht; bei neuen oder sich verschlechternden Atemwegssymptomen ist die Behandlung zu unterbrechen und eine Abklärung vorzunehmen. Venöse thromboembolische Ereignisse wurden berichtet, daher werden die Patienten auf tiefe Venenthrombose und Lungenembolie überwacht.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Kritische viszerale Erkrankung: Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht untersucht.
• Leber- oder Nierenfunktionsstörung: Anwendung mit Vorsicht und engmaschiger Überwachung, wenn die Einschränkung mittelschwer oder schwer ist.
• CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren: starke Inhibitoren und Induktoren vermeiden, wie unter Wechselwirkungen beschrieben.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter oder ihre männlichen Partner müssen während der Behandlung und noch mindestens 3 Wochen (Frauen) bzw. 14 Wochen (Männer) nach der letzten Dosis eine angemessene, hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Die Datenlage ist begrenzt oder fehlt, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Palbociclib wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht; Patientinnen sollten nicht stillen.
• Fertilität: Die Fertilität von Ratten blieb unbeeinflusst, doch Befunde an männlichen Fortpflanzungsorganen deuten darauf hin, dass die männliche Fertilität beeinträchtigt sein könnte, und Männer können eine Spermienkonservierung vor der Behandlung in Erwägung ziehen. Es liegen keine Daten beim Menschen vor.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Die Kapseln enthalten Lactose (56 mg, 74 mg bzw. 93 mg pro Kapsel); Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie daher nicht einnehmen; die Tabletten enthalten keine Lactose. Jede Kapsel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Palbociclib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann Erschöpfung verursachen, daher sollten Patienten vorsichtig sein.

Die Kapseln erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Blisterstreifen (Faltschachteln mit 21 oder 63 Kapseln) oder in einer Flasche mit 21 Kapseln geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht. Die Filmtabletten erfordern keine besonderen Temperaturbedingungen, sollten aber in der Original-Blisterpackung aufbewahrt werden, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen.

Hartkapseln: 4 Jahre. Filmtabletten: 3 Jahre. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx); die Behandlung wird von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Palbociclib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.