Palbociclib

Palbociclib è un inibitore altamente selettivo e reversibile delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6. Si lega alla tasca dell’ATP delle chinasi (IC50 di circa 9–15 nmol/l) e ha attività scarsa o nulla nei confronti di altre chinasi. La ciclina D1 e CDK4/6 si trovano a valle di molte vie di segnalazione che promuovono la proliferazione cellulare e controllano il passaggio di una cellula dalla fase G1 alla fase S.

Meccanismo d’azione

• Controllo del ciclo cellulare: CDK4 e CDK6, insieme alla ciclina D, fosforilano la proteina del retinoblastoma (Rb) in modo che i fattori di trascrizione E2F possano attivare i geni necessari per la replicazione del DNA.
• Inibizione: palbociclib blocca la progressione dalla fase G1 alla fase S e riduce così la proliferazione cellulare. Nelle cellule con Rb funzionante riduce la fosforilazione di Rb e causa l’arresto del ciclo cellulare con caratteristiche di senescenza.
• Sensibilità tumorale: l’attività è risultata massima nelle linee cellulari di carcinoma mammario luminale, in particolare in quelle positive per il recettore degli estrogeni. Nelle linee cellulari la perdita di Rb era associata alla perdita di attività, ma nei campioni tumorali e nei modelli di xenotrapianto derivato dal paziente non è stata osservata alcuna relazione tra l’espressione di RB1 e la risposta.
• Con gli antiestrogeni: in modelli murini di carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni, l’associazione di palbociclib con un antiestrogeno ha potenziato l’attività antitumorale.
• Elettrofisiologia cardiaca: a 125 mg al giorno non si è verificato alcun prolungamento clinicamente rilevante del QTc.

Farmacocinetica

• Assorbimento: le concentrazioni massime si raggiungono da 6 a 12 ore dopo una dose; la biodisponibilità assoluta è del 46% a 125 mg. L’esposizione aumenta in proporzione alla dose da 25 a 225 mg, lo stato stazionario viene raggiunto entro 8 giorni e il rapporto di accumulo mediano è 2,4. Con le capsule, circa il 13% delle persone assorbe pochissimo farmaco a digiuno; il cibo aumenta l’esposizione in queste persone e riduce la variabilità in tutti, per cui le capsule si assumono con il cibo. Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: circa l’85% è legato alle proteine plasmatiche in vitro, senza dipendenza dalla concentrazione. Il volume di distribuzione apparente è di circa 2.583 l, a indicare un’ampia distribuzione tissutale.
• Metabolismo: esteso metabolismo epatico, principalmente da parte del CYP3A e della sulfotransferasi SULT2A1, attraverso ossidazione e solfonazione, con acilazione e glucuronidazione come vie secondarie. Il palbociclib immodificato è il principale composto circolante; il coniugato dell’acido sulfammico è il componente principale nelle feci.
• Eliminazione: clearance orale apparente di circa 63 l/h ed emivita media di circa 29 ore. Di una dose radiomarcata, il 74% è stato recuperato nelle feci e il 17% nelle urine; il farmaco immodificato rappresentava solo il 2% (feci) e il 7% (urine).
• Popolazioni speciali: sesso, età e peso corporeo non hanno un effetto clinicamente importante. L’esposizione alla frazione libera è diminuita del 17% nella compromissione epatica lieve ed è aumentata del 34% e del 77% nella compromissione moderata e grave. L’esposizione totale è aumentata del 31–42% dalla compromissione renale lieve a quella grave. L’esposizione era più elevata nei volontari giapponesi dopo una singola dose, ma ciò non è risultato costante dopo dosi ripetute, e non è necessario alcun aggiustamento per l’etnia asiatica.

Palbociclib è indicato per il carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2):

• In associazione a un inibitore dell’aromatasi.
• In associazione a fulvestrant, nelle donne che hanno ricevuto in precedenza una terapia endocrina.

Nelle donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata a un agonista dell’LHRH (ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante).

• Ipersensibilità a palbociclib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso di preparati contenenti erba di San Giovanni.

Il profilo di sicurezza deriva da 872 pazienti trattati con palbociclib più letrozolo (527) o fulvestrant (345). Le reazioni più comuni (≥20%) sono state neutropenia, infezioni, leucopenia, affaticamento, nausea, stomatite, anemia, diarrea, alopecia e trombocitopenia. Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni (≥2%) sono state neutropenia, leucopenia, infezioni, anemia, aumento dell’AST, affaticamento e aumento dell’ALT. Riduzioni o modifiche della dose per una reazione avversa si sono verificate nel 38,4% dei pazienti e l’interruzione definitiva nel 5,2%.

Molto comuni (≥1/10): infezioni, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, appetito ridotto, stomatite, nausea, diarrea, vomito, eruzione cutanea, alopecia, cute secca, affaticamento, astenia, piressia, aumento dell’ALT, aumento dell’AST.

Comuni (≥1/100, <1/10): neutropenia febbrile, disgeusia, visione offuscata, lacrimazione aumentata, occhio secco, tromboembolia venosa, epistassi, malattia polmonare interstiziale o polmonite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, aumento della creatinina ematica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): lupus eritematoso cutaneo, eritema multiforme.

La neutropenia di qualsiasi grado si è verificata nell’82,1% dei pazienti (grado 3 nel 57,3%, grado 4 nell’11,1%), con un tempo mediano al primo episodio di 15 giorni e una durata mediana di 7 giorni al grado 3 o superiore. La neutropenia febbrile è stata segnalata in circa il 2% dei pazienti. Possono verificarsi malattia polmonare interstiziale o polmonite gravi, pericolose per la vita o fatali, così come tromboembolia venosa e infezioni gravi.

Palbociclib è metabolizzato principalmente dal CYP3A e dalla SULT2A1 ed è esso stesso un inibitore debole e tempo-dipendente del CYP3A.

• Forti inibitori del CYP3A (claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo, pompelmo e succo di pompelmo): da evitare. L’itraconazolo ha aumentato l’esposizione a palbociclib (AUC) dell’87%. Se l’associazione è inevitabile, ridurre palbociclib a 75 mg una volta al giorno e tornare alla dose precedente dopo 3-5 emivite dell’inibitore una volta sospeso. Gli inibitori deboli e moderati del CYP3A non richiedono modifiche della dose.
• Forti induttori del CYP3A (carbamazepina, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni): da evitare, perché l’esposizione può diminuire con perdita di efficacia; la rifampicina ha ridotto l’esposizione (AUC) dell’85%. L’erba di San Giovanni è controindicata. Gli induttori moderati come modafinil (esposizione ridotta del 32%) non richiedono modifiche della dose.
• Medicinali che riducono l’acidità: un inibitore della pompa protonica ha ridotto l’esposizione alle capsule del 62% se assunto a digiuno, ma solo lievemente (13%) con un pasto, motivo per cui le capsule si assumono con il cibo. Non ci si attende che gli antagonisti dei recettori H2 e gli antiacidi ad azione locale abbiano rilevanza se assunti con il cibo.
• Substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (ad esempio ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimus, chinidina, sirolimus, tacrolimus): palbociclib ha aumentato l’esposizione a midazolam del 61%, per cui potrebbe essere necessario ridurne le dosi.
• Substrati dei trasportatori: in vitro palbociclib può inibire la glicoproteina P (ad esempio digossina, dabigatran, colchicina), BCRP (ad esempio pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, sulfasalazina) e OCT1 (ad esempio metformina), il che potrebbe aumentarne gli effetti.
• Statine: le statine che sono substrati del CYP3A4 o di BCRP possono aumentare il rischio di rabdomiolisi; sono stati segnalati casi fatali con simvastatina o atorvastatina.
• Terapie endocrine associate: nessuna interazione con letrozolo, fulvestrant o tamoxifene. Non sono stati condotti studi di interazione con i contraccettivi orali.

Il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Palbociclib si assume per via orale all’incirca alla stessa ora ogni giorno. Le capsule rigide si assumono con il cibo, preferibilmente un pasto; le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo. Entrambe vengono deglutite intere: le capsule non devono essere masticate, frantumate o aperte, le compresse non devono essere masticate, frantumate o divise, e una capsula o una compressa rotta o incrinata non deve essere assunta. Palbociclib non deve essere assunto con pompelmo o succo di pompelmo.

Dose raccomandata

• 125 mg una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni di pausa dal trattamento (schema 3/1), per un ciclo di 28 giorni. Il trattamento prosegue finché il paziente ne trae beneficio, oppure fino a tossicità inaccettabile.
• Con un inibitore dell’aromatasi: dosaggio come indicato nel relativo RCP. Anche le donne in pre- o perimenopausa devono ricevere un agonista dell’LHRH.
• Con fulvestrant: 500 mg per via intramuscolare nei giorni 1, 15 e 29, poi una volta al mese. Le donne in pre- o perimenopausa sono trattate con un agonista dell’LHRH per tutta la durata del trattamento.

Aggiustamenti della dose

• Livelli di dose: 125 mg/die, poi 100 mg/die, poi 75 mg/die. Se è necessaria una riduzione al di sotto di 75 mg/die, il trattamento viene interrotto.
• Emocromo: controllato prima di iniziare, all’inizio di ogni ciclo e al giorno 15 dei primi due cicli, e secondo indicazione. Se la neutropenia rimane di grado 1 o 2 durante i primi sei cicli, l’emocromo viene controllato ogni tre mesi prima di un ciclo. L’inizio di un ciclo richiede una conta dei neutrofili di almeno 1.000/mm³ e piastrine di almeno 50.000/mm³.
• Tossicità ematologica: nessuna modifica per il grado 1 o 2. Al grado 3, sospendere al giorno 1 di un ciclo fino al grado 2 o inferiore, ricontrollare l’emocromo entro una settimana e riprendere alla stessa dose (considerare una dose inferiore se il recupero richiede più di una settimana o in caso di recidiva al giorno 1 dei cicli successivi); al giorno 15 dei primi due cicli, continuare con la dose attuale e ripetere la conta al giorno 22. In caso di neutropenia di grado 3 con febbre di 38,5 °C o più o infezione, oppure di grado 4, sospendere fino al grado 2 o inferiore e riprendere alla dose inferiore successiva.
• Tossicità non ematologica: per eventi di grado 3 o superiore persistenti, sospendere fino al grado 1 (o al grado 2 se non vi è alcun rischio per la sicurezza), quindi riprendere alla dose inferiore successiva.
• Malattia polmonare interstiziale o polmonite: interrompere definitivamente se grave.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a 65 anni o più.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata (Child-Pugh A o B); nella compromissione grave (Child-Pugh C), 75 mg una volta al giorno con lo schema 3/1.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave (clearance della creatinina di 15 ml/min o più); i dati sono insufficienti per l’emodialisi.
• Bambini e adolescenti: il carcinoma mammario non ha un uso rilevante nei bambini e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non è stata dimostrata.

Dose dimenticata o vomitata

Non assumere una dose aggiuntiva in quel giorno. Assumere la dose successiva all’orario consueto.

Donne in pre- e perimenopausa

L’ablazione o la soppressione ovarica con un agonista dell’LHRH è obbligatoria quando palbociclib è associato a un inibitore dell’aromatasi. L’associazione con fulvestrant è stata studiata in queste donne solo con un agonista dell’LHRH.

Neutropenia e infezioni

Per la neutropenia di grado 3 o 4 sono raccomandati l’interruzione o la riduzione della dose oppure il ritardo dei cicli. Poiché palbociclib sopprime il midollo osseo, le infezioni si sono verificate più spesso che con i comparatori (grado 3 nel 5,6% e grado 4 nello 0,9%). I pazienti vengono monitorati per rilevare segni di infezione e devono segnalare tempestivamente qualsiasi febbre.

Malattia polmonare e tromboembolia

La malattia polmonare interstiziale o la polmonite si sono verificate nell’1,4% dei pazienti negli studi clinici e sono stati segnalati casi fatali dopo la commercializzazione. I pazienti vengono monitorati per ipossia, tosse e dispnea; se compaiono sintomi respiratori nuovi o in peggioramento, interrompere il trattamento e valutare. Sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi, per cui i pazienti vengono monitorati per trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Altre precauzioni

• Malattia viscerale critica: l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate.
• Compromissione epatica o renale: usare con cautela e con stretto monitoraggio quando la compromissione è moderata o grave.
• Inibitori e induttori del CYP3A: evitare gli inibitori e gli induttori forti, come descritto in Interazioni farmacologiche.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile, o i loro partner maschi, devono usare una contraccezione adeguata e altamente efficace durante il trattamento e per almeno 3 settimane (donne) o 14 settimane (uomini) dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: i dati sono limitati o assenti e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Palbociclib non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se passi nel latte materno; le pazienti non devono allattare.
• Fertilità: la fertilità nei ratti non è risultata alterata, ma i riscontri negli organi riproduttivi maschili suggeriscono che la fertilità maschile possa essere compromessa e gli uomini possono considerare la conservazione dello sperma prima del trattamento. Non esistono dati nell’uomo.

Eccipienti con effetti noti

Le capsule contengono lattosio (56 mg, 74 mg o 93 mg per capsula), per cui i pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle; le compresse non contengono lattosio. Ogni capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio.

Effetti sulla guida

Palbociclib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare affaticamento, per cui i pazienti devono prestare attenzione.

Le capsule non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in strisce di blister (confezioni da 21 o 63 capsule) o in un flacone da 21 capsule; non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Le compresse rivestite con film non richiedono particolari condizioni di temperatura ma devono essere conservate nel blister originale per proteggerle dall’umidità.

Capsule rigide: 4 anni. Compresse rivestite con film: 3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Solo su prescrizione medica (Rx); il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento antitumorale. Palbociclib si assume a domicilio, per cui viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.