Палбоциклиб

Палбоциклиб — высокоселективный обратимый ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6. Он связывается с АТФ-связывающим карманом киназ (IC50 около 9–15 нмоль/л) и проявляет слабую активность или не проявляет её в отношении других киназ. Циклин D1 и CDK4/6 расположены ниже по ходу многих сигнальных путей, запускающих пролиферацию клеток, и контролируют переход клетки из фазы G1 в фазу S.

Механизм действия

• Контроль клеточного цикла: CDK4 и CDK6 вместе с циклином D фосфорилируют белок ретинобластомы (Rb), благодаря чему транскрипционные факторы E2F могут включать гены, необходимые для репликации ДНК.
• Ингибирование: палбоциклиб блокирует переход из фазы G1 в фазу S и тем самым снижает пролиферацию клеток. В клетках с сохранной функцией Rb он снижает фосфорилирование Rb и вызывает остановку клеточного цикла с признаками сенесценции.
• Чувствительность опухоли: наибольшая активность наблюдалась в клеточных линиях люминального рака молочной железы, особенно эстрогенрецептор-положительных. В клеточных линиях утрата Rb была связана с утратой активности, однако в образцах опухолей и в моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, связи между экспрессией RB1 и ответом выявлено не было.
• С антиэстрогенами: в мышиных моделях эстрогенрецептор-положительного рака молочной железы сочетание палбоциклиба с антиэстрогеном усиливало противоопухолевую активность.
• Электрофизиология сердца: при дозе 125 мг в сутки клинически значимого удлинения интервала QTc не отмечалось.

Фармакокинетика

• Всасывание: максимальные концентрации достигаются от 6 до 12 часов после приёма дозы; абсолютная биодоступность при дозе 125 мг составляет 46 %. Экспозиция возрастает пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 225 мг, равновесное состояние достигается в течение 8 дней, а медианный коэффициент накопления составляет 2,4. При приёме капсул около 13 % людей натощак всасывают очень мало препарата; приём пищи повышает у них экспозицию и снижает вариабельность у всех, поэтому капсулы принимают с пищей. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, можно принимать с пищей или без неё.
• Распределение: около 85 % связывается с белками плазмы in vitro, без зависимости от концентрации. Кажущийся объём распределения составляет около 2 583 л, что указывает на широкое тканевое распределение.
• Метаболизм: интенсивный печёночный метаболизм, главным образом с участием CYP3A и сульфотрансферазы SULT2A1, путём окисления и сульфирования; ацилирование и глюкуронидирование — второстепенные пути. Неизменённый палбоциклиб — основное циркулирующее соединение; конъюгат сульфаминовой кислоты — основной компонент в кале.
• Выведение: кажущийся пероральный клиренс около 63 л/ч, средний период полувыведения около 29 часов. Из меченной радиоактивным изотопом дозы 74 % было выявлено в кале и 17 % в моче; на неизменённый препарат пришлось лишь 2 % (кал) и 7 % (моча).
• Особые группы пациентов: пол, возраст и масса тела не оказывают клинически значимого влияния. Экспозиция несвязанного препарата снизилась на 17 % при лёгкой печёночной недостаточности и выросла на 34 % и 77 % при умеренной и тяжёлой недостаточности. Общая экспозиция возрастала на 31–42 % при почечной недостаточности от лёгкой до тяжёлой степени. После однократной дозы экспозиция была выше у японских добровольцев, но при повторном приёме эта разница была непостоянной, и коррекция дозы для азиатской расы не требуется.

Палбоциклиб показан при местнораспространённом или метастатическом раке молочной железы с положительными гормональными рецепторами (HR) и отрицательным рецептором 2 эпидермального фактора роста человека (HER2):

• В комбинации с ингибитором ароматазы.
• В комбинации с фулвестрантом у женщин, ранее получавших эндокринную терапию.

У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию следует сочетать с агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

• Гиперчувствительность к палбоциклибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Применение препаратов, содержащих зверобой продырявленный.

Профиль безопасности основан на данных 872 пациентов, получавших палбоциклиб в сочетании с летрозолом (527) или фулвестрантом (345). Наиболее частыми реакциями (≥20 %) были нейтропения, инфекции, лейкопения, утомляемость, тошнота, стоматит, анемия, диарея, алопеция и тромбоцитопения. Наиболее частыми реакциями 3-й степени и выше (≥2 %) были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение АСТ, утомляемость и повышение АЛТ. Снижение или изменение дозы из-за нежелательной реакции потребовалось у 38,4 % пациентов, а полная отмена лечения — у 5,2 %.

Очень частые (≥1/10): инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, снижение аппетита, стоматит, тошнота, диарея, рвота, сыпь, алопеция, сухость кожи, утомляемость, астения, лихорадка, повышение АЛТ, повышение АСТ.

Частые (≥1/100 до <1/10): фебрильная нейтропения, дисгевзия, нечёткость зрения, повышенное слезотечение, сухость глаз, венозная тромбоэмболия, носовое кровотечение, интерстициальная болезнь лёгких или пневмонит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, повышение креатинина в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кожная красная волчанка, многоформная эритема.

Нейтропения любой степени развилась у 82,1 % пациентов (3-й степени — у 57,3 %, 4-й степени — у 11,1 %); медианное время до первого эпизода составляло 15 дней, а медианная продолжительность нейтропении 3-й степени и выше — 7 дней. Фебрильная нейтропения отмечена примерно у 2 % пациентов. Возможны тяжёлые, угрожающие жизни или смертельные случаи интерстициальной болезни лёгких или пневмонита, а также венозная тромбоэмболия и серьёзные инфекции.

Палбоциклиб метаболизируется главным образом CYP3A и SULT2A1 и сам является слабым время-зависимым ингибитором CYP3A.

• Сильные ингибиторы CYP3A (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол, грейпфрут и грейпфрутовый сок): избегать. Итраконазол повышал экспозицию палбоциклиба (AUC) на 87 %. Если сочетания не избежать, снизить дозу палбоциклиба до 75 мг один раз в сутки и вернуться к прежней дозе через 3–5 периодов полувыведения ингибитора после его отмены. Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A изменения дозы не требуют.
• Сильные индукторы CYP3A (карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный): избегать, так как экспозиция может снизиться, а эффективность — утратиться; рифампицин снижал экспозицию (AUC) на 85 %. Зверобой продырявленный противопоказан. Умеренные индукторы, например модафинил (экспозиция снижается на 32 %), изменения дозы не требуют.
• Препараты, снижающие кислотность: ингибитор протонной помпы снижал экспозицию капсул на 62 % при приёме натощак, но лишь незначительно (на 13 %) при приёме с едой, поэтому капсулы принимают с пищей. Антагонисты H2-рецепторов и антациды местного действия при приёме с пищей, как ожидается, значения не имеют.
• Субстраты CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, хинидин, сиролимус, такролимус): палбоциклиб повышал экспозицию мидазолама на 61 %, поэтому их дозы, возможно, потребуется снизить.
• Субстраты транспортёров: in vitro палбоциклиб может ингибировать P-гликопротеин (например, дигоксин, дабигатран, колхицин), BCRP (например, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин) и OCT1 (например, метформин), что может усиливать их действие.
• Статины: статины, являющиеся субстратами CYP3A4 или BCRP, могут повышать риск рабдомиолиза; сообщалось о случаях со смертельным исходом при применении симвастатина или аторвастатина.
• Эндокринные препараты в комбинации: взаимодействия с летрозолом, фулвестрантом или тамоксифеном нет. Исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились.

Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Палбоциклиб принимают внутрь примерно в одно и то же время каждый день. Твёрдые капсулы принимают с пищей, предпочтительно во время основного приёма пищи; таблетки, покрытые плёночной оболочкой, можно принимать с пищей или без неё. Обе формы проглатывают целиком: капсулы нельзя жевать, измельчать или вскрывать, таблетки нельзя жевать, измельчать или делить, а сломанную или треснувшую капсулу либо таблетку принимать нельзя. Палбоциклиб нельзя принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Рекомендуемая доза

• 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня подряд, затем перерыв в лечении 7 дней (схема 3/1), что составляет 28-дневный цикл. Лечение продолжают, пока пациент получает пользу, либо до неприемлемой токсичности.
• С ингибитором ароматазы: дозируют так, как указано в его собственном SmPC. Женщины в пре- или перименопаузе дополнительно должны получать агонист ЛГРГ.
• С фулвестрантом: 500 мг внутримышечно в дни 1, 15 и 29, затем ежемесячно. Женщины в пре- или перименопаузе на всём протяжении лечения получают агонист ЛГРГ.

Коррекция дозы

• Уровни дозы: 125 мг/сут, затем 100 мг/сут, затем 75 мг/сут. Если требуется снижение ниже 75 мг/сут, лечение прекращают.
• Общий анализ крови: проводят перед началом лечения, в начале каждого цикла и на 15-й день первых двух циклов, а также по показаниям. Если нейтропения сохраняется на уровне 1-й или 2-й степени в течение первых шести циклов, анализ крови проводят каждые три месяца перед циклом. Для начала цикла необходимо число нейтрофилов не менее 1 000/мм³ и число тромбоцитов не менее 50 000/мм³.
• Гематологическая токсичность: при 1-й или 2-й степени изменений не требуется. При 3-й степени в 1-й день цикла лечение приостанавливают до достижения 2-й степени или ниже, повторяют анализ крови в течение недели и возобновляют приём в прежней дозе (следует рассмотреть более низкую дозу, если восстановление занимает более недели или если токсичность повторяется в 1-й день последующих циклов); на 15-й день первых двух циклов продолжают приём в текущей дозе и повторяют анализ на 22-й день. При нейтропении 3-й степени с лихорадкой 38,5 °C и выше или с инфекцией, а также при 4-й степени приём приостанавливают до достижения 2-й степени или ниже и возобновляют в следующей меньшей дозе.
• Негематологическая токсичность: при сохраняющихся явлениях 3-й степени и выше приём приостанавливают до достижения 1-й степени (или 2-й степени, если нет риска для безопасности), затем возобновляют в следующей меньшей дозе.
• Интерстициальная болезнь лёгких или пневмонит: при тяжёлом течении прекратить лечение навсегда.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы в возрасте 65 лет и старше не требуется.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности (класс A или B по Чайлду — Пью); при тяжёлой недостаточности (класс C по Чайлду — Пью) — 75 мг один раз в сутки по схеме 3/1.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой недостаточности (клиренс креатинина 15 мл/мин и более); данных для гемодиализа недостаточно.
• Дети и подростки: рак молочной железы у детей не имеет значимого применения, а эффективность в возрасте до 18 лет не продемонстрирована.

Пропущенная доза или рвота после приёма

В этот день не принимайте дополнительную дозу. Следующую дозу принимайте в обычное время.

Женщины в пре- и перименопаузе

Абляция или супрессия функции яичников с помощью агониста ЛГРГ обязательна при сочетании палбоциклиба с ингибитором ароматазы. Комбинация с фулвестрантом изучалась у этих женщин только вместе с агонистом ЛГРГ.

Нейтропения и инфекции

При нейтропении 3-й или 4-й степени рекомендуются прерывание приёма, снижение дозы или задержка циклов. Поскольку палбоциклиб подавляет костный мозг, инфекции возникали чаще, чем при применении препаратов сравнения (3-й степени — у 5,6 % и 4-й степени — у 0,9 %). За пациентами наблюдают для выявления признаков инфекции, и им следует незамедлительно сообщать о любой лихорадке.

Заболевание лёгких и тромбоэмболия

Интерстициальная болезнь лёгких или пневмонит развивались у 1,4 % пациентов в клинических исследованиях, а после начала продаж сообщалось о случаях со смертельным исходом. За пациентами наблюдают для выявления гипоксии, кашля и одышки; при появлении новых или усилении имеющихся респираторных симптомов лечение прерывают и проводят обследование. Сообщалось о венозных тромбоэмболических событиях, поэтому за пациентами наблюдают для выявления тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии.

Прочие меры предосторожности

• Критическое висцеральное заболевание: эффективность и безопасность не изучались.
• Печёночная или почечная недостаточность: применять с осторожностью и под тщательным наблюдением при умеренной или тяжёлой степени недостаточности.
• Ингибиторы и индукторы CYP3A: избегать сильных ингибиторов и индукторов, как описано в разделе Лекарственные взаимодействия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом или их партнёры-мужчины должны использовать адекватные высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 3 недель (женщины) или 14 недель (мужчины) после приёма последней дозы.
• Беременность: данных мало или они отсутствуют, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Палбоциклиб не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли он в грудное молоко; пациенткам не следует кормить грудью.
• Фертильность: фертильность у крыс не изменилась, однако результаты по мужским репродуктивным органам позволяют предположить, что мужская фертильность может быть нарушена, и мужчины могут рассмотреть возможность сохранения спермы перед лечением. Данных у людей нет.

Вспомогательные вещества с известным действием

Капсулы содержат лактозу (56 мг, 74 мг или 93 мг на капсулу), поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует; таблетки лактозу не содержат. Каждая капсула содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Палбоциклиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Он может вызывать утомляемость, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность.

Капсулы не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах (картонные упаковки по 21 или 63 капсулы) или во флаконе с 21 капсулой; возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, не требуют особых температурных условий, но их следует хранить в оригинальной блистерной упаковке для защиты от влаги.

Твёрдые капсулы: 4 года. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: 3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Только по рецепту (Rx); лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевого лечения. Палбоциклиб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.