Палбоцикліб

Палбоцикліб — високоселективний оборотний інгібітор циклінзалежних кіназ 4 і 6. Він зв’язується з АТФ-зв’язувальною кишенею кіназ (IC50 приблизно 9–15 нмоль/л) і виявляє слабку активність або не виявляє її щодо інших кіназ. Циклін D1 та CDK4/6 розташовані нижче за перебігом багатьох сигнальних шляхів, що стимулюють проліферацію клітин, і контролюють перехід клітини з фази G1 до фази S.

Механізм дії

• Контроль клітинного циклу: CDK4 і CDK6 разом із цикліном D фосфорилюють білок ретинобластоми (Rb), завдяки чому транскрипційні фактори E2F можуть вмикати гени, потрібні для реплікації ДНК.
• Інгібування: палбоцикліб блокує перехід із фази G1 до фази S і тим самим знижує проліферацію клітин. У клітинах зі збереженою функцією Rb він знижує фосфорилювання Rb і спричиняє зупинку клітинного циклу з ознаками сенесценції.
• Чутливість пухлини: найвища активність спостерігалася в клітинних лініях люмінального раку молочної залози, особливо естрогенрецептор-позитивних. У клітинних лініях втрата Rb була пов’язана з втратою активності, але в зразках пухлин і в моделях ксенотрансплантатів, отриманих від пацієнтів, зв’язку між експресією RB1 і відповіддю не виявлено.
• З антиестрогенами: у мишачих моделях естрогенрецептор-позитивного раку молочної залози поєднання палбоциклібу з антиестрогеном посилювало протипухлинну активність.
• Електрофізіологія серця: при дозі 125 мг на добу клінічно значущого подовження інтервалу QTc не було.

Фармакокінетика

• Абсорбція: максимальні концентрації досягаються від 6 до 12 годин після прийому дози; абсолютна біодоступність при дозі 125 мг становить 46 %. Експозиція зростає пропорційно до дози в діапазоні від 25 до 225 мг, рівноважний стан досягається протягом 8 днів, а медіанний коефіцієнт накопичення становить 2,4. При застосуванні капсул близько 13 % людей натще абсорбують дуже мало препарату; їжа підвищує в них експозицію та зменшує варіабельність у всіх, тому капсули приймають з їжею. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати з їжею або без неї.
• Розподіл: близько 85 % зв’язується з білками плазми in vitro, без залежності від концентрації. Уявний об’єм розподілу становить близько 2 583 л, що свідчить про широкий тканинний розподіл.
• Метаболізм: інтенсивний печінковий метаболізм, головним чином за участю CYP3A та сульфотрансферази SULT2A1, шляхом окиснення й сульфування; ацилювання та глюкуронування — другорядні шляхи. Незмінений палбоцикліб — основна циркулююча сполука; кон’югат сульфамінової кислоти — основний компонент у калі.
• Виведення: уявний пероральний кліренс близько 63 л/год, середній період напіввиведення близько 29 годин. З міченої радіоактивним ізотопом дози 74 % виявлено в калі та 17 % у сечі; на незмінений препарат припало лише 2 % (кал) і 7 % (сеча).
• Особливі групи пацієнтів: стать, вік і маса тіла не мають клінічно значущого впливу. Експозиція незв’язаного препарату знизилася на 17 % при легкій печінковій недостатності та зросла на 34 % і 77 % при помірній і тяжкій недостатності. Загальна експозиція зростала на 31–42 % при нирковій недостатності від легкого до тяжкого ступеня. Після одноразової дози експозиція була вищою в японських добровольців, але при повторному прийомі ця різниця була непостійною, і корекція дози для азійської раси не потрібна.

Палбоцикліб показаний при місцево поширеному або метастатичному раку молочної залози з позитивними гормональними рецепторами (HR) та негативним рецептором 2 епідермального фактора росту людини (HER2):

• У комбінації з інгібітором ароматази.
• У комбінації з фулвестрантом у жінок, які раніше отримували ендокринну терапію.

У жінок у пре- або перименопаузі ендокринну терапію слід поєднувати з агоністом рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ).

• Підвищена чутливість до палбоциклібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Застосування препаратів, що містять звіробій.

Профіль безпеки ґрунтується на даних 872 пацієнтів, які отримували палбоцикліб у поєднанні з летрозолом (527) або фулвестрантом (345). Найчастішими реакціями (≥20 %) були нейтропенія, інфекції, лейкопенія, втомлюваність, нудота, стоматит, анемія, діарея, алопеція та тромбоцитопенія. Найчастішими реакціями 3-го ступеня та вище (≥2 %) були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, анемія, підвищення АСТ, втомлюваність і підвищення АЛТ. Зниження або зміну дози через побічну реакцію було потрібно у 38,4 % пацієнтів, а остаточну відміну лікування — у 5,2 %.

Дуже часті (≥1/10): інфекції, нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, зниження апетиту, стоматит, нудота, діарея, блювання, висип, алопеція, сухість шкіри, втомлюваність, астенія, лихоманка, підвищення АЛТ, підвищення АСТ.

Часті (≥1/100 до <1/10): фебрильна нейтропенія, дисгевзія, нечіткість зору, підвищена сльозотеча, сухість очей, венозна тромбоемболія, носова кровотеча, інтерстиціальна хвороба легень або пневмоніт, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підвищення креатиніну в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): шкірний червоний вовчак, мультиформна еритема.

Нейтропенія будь-якого ступеня розвинулася в 82,1 % пацієнтів (3-го ступеня — у 57,3 %, 4-го ступеня — у 11,1 %); медіанний час до першого епізоду становив 15 днів, а медіанна тривалість нейтропенії 3-го ступеня та вище — 7 днів. Фебрильну нейтропенію було зареєстровано приблизно в 2 % пацієнтів. Можливі тяжкі, життєзагрозливі або летальні випадки інтерстиціальної хвороби легень чи пневмоніту, а також венозна тромбоемболія та серйозні інфекції.

Палбоцикліб метаболізується переважно CYP3A та SULT2A1 і сам є слабким, залежним від часу інгібітором CYP3A.

• Сильні інгібітори CYP3A (кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір/ритонавір, нефазодон, нельфінавір, позаконазол, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол, грейпфрут і грейпфрутовий сік): уникати. Ітраконазол підвищував експозицію палбоциклібу (AUC) на 87 %. Якщо уникнути комбінації неможливо, знизити дозу палбоциклібу до 75 мг один раз на добу та повернутися до попередньої дози через 3–5 періодів напіввиведення інгібітора після його відміни. Слабкі та помірні інгібітори CYP3A не потребують зміни дози.
• Сильні індуктори CYP3A (карбамазепін, ензалутамід, фенітоїн, рифампіцин, звіробій): уникати, оскільки експозиція може знизитися, а ефективність — втратитися; рифампіцин знижував експозицію (AUC) на 85 %. Звіробій протипоказаний. Помірні індуктори, наприклад модафініл (експозиція знизилася на 32 %), не потребують зміни дози.
• Препарати, що знижують кислотність: інгібітор протонної помпи знижував експозицію капсул на 62 % при прийомі натще, але лише незначно (на 13 %) при прийомі з їжею, тому капсули приймають з їжею. Антагоністи H2-рецепторів та антациди місцевої дії, як очікується, значення не мають, якщо їх приймати з їжею.
• Субстрати CYP3A з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, еверолімус, хінідин, сиролімус, такролімус): палбоцикліб підвищував експозицію мідазоламу на 61 %, тому їхні дози, можливо, доведеться знизити.
• Субстрати транспортерів: in vitro палбоцикліб може інгібувати P-глікопротеїн (наприклад, дигоксин, дабігатран, колхіцин), BCRP (наприклад, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин) та OCT1 (наприклад, метформін), що може посилювати їхню дію.
• Статини: статини, які є субстратами CYP3A4 або BCRP, можуть підвищувати ризик рабдоміолізу; повідомлялося про летальні випадки при застосуванні симвастатину або аторвастатину.
• Ендокринні препарати в комбінації: взаємодії з летрозолом, фулвестрантом або тамоксифеном немає. Дослідження взаємодії з пероральними контрацептивами не проводилися.

Лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Палбоцикліб приймають внутрішньо приблизно в один і той самий час щодня. Тверді капсули приймають з їжею, бажано під час основного прийому їжі; таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати з їжею або без неї. Обидві форми ковтають цілими: капсули не можна жувати, подрібнювати чи розкривати, таблетки не можна жувати, подрібнювати чи ділити, а зламану або надтріснуту капсулу чи таблетку приймати не можна. Палбоцикліб не можна приймати з грейпфрутом чи грейпфрутовим соком.

Рекомендована доза

• 125 мг один раз на добу протягом 21 дня поспіль, потім перерва в лікуванні 7 днів (схема 3/1), що становить 28-денний цикл. Лікування триває, доки пацієнт отримує користь, або до неприйнятної токсичності.
• З інгібітором ароматази: дозують так, як указано в його власному SmPC. Жінки в пре- або перименопаузі додатково мають отримувати агоніст ЛГРГ.
• З фулвестрантом: 500 мг внутрішньом’язово в дні 1, 15 і 29, потім щомісяця. Жінки в пре- або перименопаузі протягом усього лікування отримують агоніст ЛГРГ.

Корекція дози

• Рівні дози: 125 мг/добу, потім 100 мг/добу, потім 75 мг/добу. Якщо потрібне зниження нижче 75 мг/добу, лікування припиняють.
• Загальний аналіз крові: проводять перед початком лікування, на початку кожного циклу та на 15-й день перших двох циклів, а також за показаннями. Якщо нейтропенія зберігається на рівні 1-го або 2-го ступеня протягом перших шести циклів, аналіз крові проводять кожні три місяці перед циклом. Для початку циклу потрібна кількість нейтрофілів не менше 1 000/мм³ і тромбоцитів не менше 50 000/мм³.
• Гематологічна токсичність: при 1-му або 2-му ступені змін не потрібно. При 3-му ступені в 1-й день циклу лікування призупиняють до досягнення 2-го ступеня або нижче, повторюють аналіз крові протягом тижня та відновлюють прийом у тій самій дозі (слід розглянути нижчу дозу, якщо відновлення триває понад тиждень або якщо токсичність повторюється в 1-й день наступних циклів); на 15-й день перших двох циклів продовжують поточну дозу та повторюють аналіз на 22-й день. При нейтропенії 3-го ступеня з гарячкою 38,5 °C і вище або з інфекцією, а також при 4-му ступені прийом призупиняють до досягнення 2-го ступеня або нижче та відновлюють у наступній нижчій дозі.
• Негематологічна токсичність: при тривалих явищах 3-го ступеня та вище прийом призупиняють до досягнення 1-го ступеня (або 2-го ступеня, якщо немає ризику для безпеки), потім відновлюють у наступній нижчій дозі.
• Інтерстиціальна хвороба легень або пневмоніт: у разі тяжкого перебігу припинити лікування назавжди.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози у віці 65 років і старше не потрібна.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності (клас A або B за Чайлдом — П’ю); при тяжкій недостатності (клас C за Чайлдом — П’ю) — 75 мг один раз на добу за схемою 3/1.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій, помірній або тяжкій недостатності (кліренс креатиніну 15 мл/хв і більше); даних для гемодіалізу недостатньо.
• Діти та підлітки: рак молочної залози в дітей не має значущого застосування, а ефективність у віці до 18 років не продемонстрована.

Пропущена доза або блювання після прийому

Цього дня не приймайте додаткову дозу. Наступну дозу приймайте у звичайний час.

Жінки в пре- та перименопаузі

Абляція або супресія функції яєчників за допомогою агоніста ЛГРГ є обов’язковою, коли палбоцикліб поєднують з інгібітором ароматази. Комбінацію з фулвестрантом у цих жінок вивчали лише разом з агоністом ЛГРГ.

Нейтропенія та інфекції

При нейтропенії 3-го або 4-го ступеня рекомендовано перервати прийом, знизити дозу або відкласти цикли. Оскільки палбоцикліб пригнічує кістковий мозок, інфекції виникали частіше, ніж при застосуванні препаратів порівняння (3-го ступеня — у 5,6 % і 4-го ступеня — у 0,9 %). За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак інфекції, і їм слід негайно повідомляти про будь-яку гарячку.

Захворювання легень і тромбоемболія

Інтерстиціальна хвороба легень або пневмоніт виникали в 1,4 % пацієнтів у клінічних дослідженнях, а після початку продажу повідомлялося про випадки з летальним наслідком. За пацієнтами спостерігають для виявлення гіпоксії, кашлю та задишки; за появи нових або посилення наявних респіраторних симптомів лікування переривають і проводять обстеження. Повідомлялося про венозні тромбоемболічні події, тому за пацієнтами спостерігають для виявлення тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії.

Інші запобіжні заходи

• Критичне вісцеральне захворювання: ефективність і безпеку не вивчали.
• Печінкова або ниркова недостатність: застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом, коли недостатність помірна або тяжка.
• Інгібітори та індуктори CYP3A: уникати сильних інгібіторів та індукторів, як описано в розділі Лікарські взаємодії.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку або їхні партнери-чоловіки повинні використовувати адекватні високоефективні методи контрацепції під час лікування та щонайменше 3 тижні (жінки) або 14 тижнів (чоловіки) після прийому останньої дози.
• Вагітність: даних мало або вони відсутні, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Палбоцикліб не рекомендується під час вагітності та жінкам із репродуктивним потенціалом, які не застосовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає він у грудне молоко; пацієнткам не слід годувати груддю.
• Фертильність: фертильність у щурів не змінилася, проте результати щодо чоловічих репродуктивних органів дають змогу припустити, що чоловіча фертильність може бути порушена, і чоловіки можуть розглянути можливість збереження сперми перед лікуванням. Даних у людей немає.

Допоміжні речовини з відомою дією

Капсули містять лактозу (56 мг, 74 мг або 93 мг на капсулу), тому пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід; таблетки лактози не містять. Кожна капсула містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію.

Вплив на здатність керувати транспортом

Палбоцикліб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Він може спричиняти втомлюваність, тому пацієнтам слід бути обережними.

Капсули не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах (картонні упаковки по 21 або 63 капсули) або у флаконі з 21 капсулою; можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не потребують особливих температурних умов, але їх слід зберігати в оригінальній блістерній упаковці для захисту від вологи.

Тверді капсули: 4 роки. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: 3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Лише за рецептом (Rx); лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід протипухлинного лікування. Палбоцикліб приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.