Palbociclib

Palbociclib es un inhibidor altamente selectivo y reversible de las cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6. Se une al bolsillo del ATP de las cinasas (CI50 de aproximadamente 9–15 nmol/l) y presenta escasa o nula actividad frente a otras cinasas. La ciclina D1 y CDK4/6 se sitúan por debajo de numerosas vías de señalización que impulsan la proliferación celular, y controlan el paso de la célula de la fase G1 a la fase S.

Mecanismo de acción

• Control del ciclo celular: CDK4 y CDK6, junto con la ciclina D, fosforilan la proteína del retinoblastoma (Rb) para que los factores de transcripción E2F puedan activar los genes necesarios para la replicación del ADN.
• Inhibición: palbociclib bloquea la progresión de la fase G1 a la fase S y, con ello, reduce la proliferación celular. En las células con Rb funcional disminuye la fosforilación de Rb y provoca una detención del ciclo celular con características de senescencia.
• Sensibilidad tumoral: la actividad fue mayor en las líneas celulares de cáncer de mama luminal, en particular en las positivas para receptores de estrógenos. En las líneas celulares, la pérdida de Rb se asoció a la pérdida de actividad, pero en muestras tumorales y en modelos de xenoinjerto derivado de pacientes no se observó relación entre la expresión de RB1 y la respuesta.
• Con antiestrógenos: en modelos murinos de cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos, la combinación de palbociclib con un antiestrógeno potenció la actividad antitumoral.
• Electrofisiología cardíaca: con 125 mg al día no se observó una prolongación del QTc clínicamente relevante.

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones máximas se alcanzan entre 6 y 12 horas después de una dosis; la biodisponibilidad absoluta es del 46 % con 125 mg. La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis de 25 a 225 mg, el estado estacionario se alcanza en 8 días y la razón de acumulación mediana es de 2,4. Con las cápsulas, alrededor del 13 % de las personas absorben muy poco fármaco en ayunas; los alimentos aumentan la exposición en ellas y reducen la variabilidad en todas, por lo que las cápsulas se toman con alimentos. Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: aproximadamente el 85 % se une a las proteínas plasmáticas in vitro, sin dependencia de la concentración. El volumen de distribución aparente es de aproximadamente 2.583 l, lo que indica una amplia distribución tisular.
• Metabolismo: metabolismo hepático extenso, principalmente por el CYP3A y la sulfotransferasa SULT2A1, mediante oxidación y sulfonación, con acilación y glucuronidación como vías menores. El palbociclib inalterado es el principal compuesto circulante; el conjugado del ácido sulfámico es el componente principal en las heces.
• Eliminación: aclaramiento oral aparente de aproximadamente 63 l/h y semivida media de aproximadamente 29 horas. De una dosis marcada radiactivamente, se recuperó el 74 % en las heces y el 17 % en la orina; el fármaco inalterado representó solo el 2 % (heces) y el 7 % (orina).
• Poblaciones especiales: el sexo, la edad y el peso corporal no tienen un efecto clínicamente importante. La exposición al fármaco libre disminuyó un 17 % en la insuficiencia hepática leve y aumentó un 34 % y un 77 % en la insuficiencia moderada y grave, respectivamente. La exposición total aumentó un 31–42 % desde la insuficiencia renal leve hasta la grave. La exposición fue mayor en voluntarios japoneses tras una dosis única, pero esto no fue constante tras dosis repetidas, y no es necesario ajustar la dosis por raza asiática.

Palbociclib está indicado en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (RH) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2):

• En combinación con un inhibidor de la aromatasa.
• En combinación con fulvestrant, en mujeres que han recibido terapia endocrina previa.

En mujeres pre- o perimenopáusicas, la terapia endocrina se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).

• Hipersensibilidad a palbociclib o a alguno de los excipientes.
• Uso de preparados que contienen hierba de San Juan.

El perfil de seguridad procede de 872 pacientes tratados con palbociclib más letrozol (527) o fulvestrant (345). Las reacciones más frecuentes (≥20 %) fueron neutropenia, infecciones, leucopenia, fatiga, náuseas, estomatitis, anemia, diarrea, alopecia y trombocitopenia. Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes (≥2 %) fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, anemia, aumento de la AST, fatiga y aumento de la ALT. Las reducciones o modificaciones de la dosis por una reacción adversa se produjeron en el 38,4 % de los pacientes, y la suspensión definitiva, en el 5,2 %.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, disminución del apetito, estomatitis, náuseas, diarrea, vómitos, erupción cutánea, alopecia, sequedad de la piel, fatiga, astenia, pirexia, aumento de la ALT, aumento de la AST.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia febril, disgeusia, visión borrosa, aumento del lagrimeo, ojo seco, tromboembolia venosa, epistaxis, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, aumento de la creatinina en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): lupus eritematoso cutáneo, eritema multiforme.

La neutropenia de cualquier grado se produjo en el 82,1 % de los pacientes (grado 3 en el 57,3 %, grado 4 en el 11,1 %), con una mediana de tiempo hasta el primer episodio de 15 días y una mediana de duración de 7 días en el grado 3 o superior. Se notificó neutropenia febril en aproximadamente el 2 % de los pacientes. Pueden producirse enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis graves, potencialmente mortales o mortales, al igual que tromboembolia venosa e infecciones graves.

Palbociclib se metaboliza principalmente por el CYP3A y la SULT2A1, y es a su vez un inhibidor débil y dependiente del tiempo del CYP3A.

• Inhibidores potentes del CYP3A (claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol, pomelo y zumo de pomelo): evitar. El itraconazol aumentó la exposición a palbociclib (AUC) en un 87 %. Si la combinación es inevitable, reducir palbociclib a 75 mg una vez al día y volver a la dosis anterior tras 3 a 5 semividas del inhibidor una vez suspendido este. Los inhibidores débiles y moderados del CYP3A no requieren cambios de dosis.
• Inductores potentes del CYP3A (carbamazepina, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan): evitar, porque la exposición puede disminuir y perderse la eficacia; la rifampicina redujo la exposición (AUC) en un 85 %. La hierba de San Juan está contraindicada. Los inductores moderados como el modafinilo (exposición reducida en un 32 %) no requieren cambios de dosis.
• Medicamentos reductores de la acidez: un inhibidor de la bomba de protones redujo la exposición a las cápsulas en un 62 % cuando se tomaron en ayunas, pero solo ligeramente (13 %) con una comida, por lo que las cápsulas se toman con alimentos. No se espera que los antagonistas de los receptores H2 ni los antiácidos de acción local tengan relevancia cuando se toman con alimentos.
• Sustratos del CYP3A con índice terapéutico estrecho (por ejemplo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, everólimus, quinidina, sirólimus, tacrólimus): palbociclib aumentó la exposición a midazolam en un 61 %, por lo que puede ser necesario reducir sus dosis.
• Sustratos de transportadores: in vitro, palbociclib puede inhibir la glucoproteína P (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, colchicina), BCRP (por ejemplo, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, sulfasalazina) y OCT1 (por ejemplo, metformina), lo que podría aumentar sus efectos.
• Estatinas: las estatinas que son sustratos del CYP3A4 o de BCRP pueden aumentar el riesgo de rabdomiólisis; se han notificado casos mortales con simvastatina o atorvastatina.
• Fármacos endocrinos asociados: sin interacción con letrozol, fulvestrant ni tamoxifeno. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales.

El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Palbociclib se toma por vía oral aproximadamente a la misma hora cada día. Las cápsulas duras se toman con alimentos, preferiblemente una comida; los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos. Ambos se tragan enteros: las cápsulas no deben masticarse, triturarse ni abrirse, los comprimidos no deben masticarse, triturarse ni partirse, y no debe tomarse una cápsula ni un comprimido que estén rotos o agrietados. Palbociclib no debe tomarse con pomelo ni con zumo de pomelo.

Dosis recomendada

• 125 mg una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días de descanso sin tratamiento (pauta 3/1), lo que supone un ciclo de 28 días. El tratamiento continúa mientras el paciente se beneficie, o hasta que aparezca toxicidad inaceptable.
• Con un inhibidor de la aromatasa: se dosifica según su propia ficha técnica. Las mujeres pre- o perimenopáusicas también deben recibir un agonista de la LHRH.
• Con fulvestrant: 500 mg por vía intramuscular los días 1, 15 y 29 y, después, una vez al mes. Las mujeres pre- o perimenopáusicas reciben tratamiento con un agonista de la LHRH durante todo el período.

Ajustes de dosis

• Niveles de dosis: 125 mg/día, luego 100 mg/día y luego 75 mg/día. Si es necesaria una reducción por debajo de 75 mg/día, se suspende el tratamiento.
• Recuentos sanguíneos: se comprueban antes de empezar, al inicio de cada ciclo y el día 15 de los dos primeros ciclos, y cuando esté indicado. Si la neutropenia se mantiene en grado 1 o 2 durante los seis primeros ciclos, los recuentos se comprueban cada tres meses antes de un ciclo. Para iniciar un ciclo se necesita un recuento de neutrófilos de al menos 1.000/mm³ y plaquetas de al menos 50.000/mm³.
• Toxicidad hematológica: sin cambios en los grados 1 o 2. En el grado 3, suspender el día 1 de un ciclo hasta alcanzar el grado 2 o inferior, volver a comprobar los recuentos en el plazo de una semana y reiniciar con la misma dosis (considerar una dosis menor si la recuperación tarda más de una semana o si se repite el día 1 de ciclos posteriores); el día 15 de los dos primeros ciclos, continuar con la dosis actual y repetir el recuento el día 22. En la neutropenia de grado 3 con fiebre de 38,5 °C o más o infección, o en el grado 4, suspender hasta alcanzar el grado 2 o inferior y reanudar con la siguiente dosis más baja.
• Toxicidad no hematológica: en los acontecimientos de grado 3 o superior que persistan, suspender hasta alcanzar el grado 1 (o el grado 2 si no hay riesgo para la seguridad) y reanudar después con la siguiente dosis más baja.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: suspender de forma permanente si es grave.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis a partir de los 65 años.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (Child-Pugh A o B); en la insuficiencia grave (Child-Pugh C), 75 mg una vez al día con la pauta 3/1.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina de 15 ml/min o más); los datos son insuficientes para la hemodiálisis.
• Niños y adolescentes: el cáncer de mama no tiene un uso relevante en niños, y no se ha demostrado la eficacia por debajo de los 18 años.

Dosis omitida o vomitada

No tome una dosis adicional ese día. Tome la siguiente dosis a la hora habitual.

Mujeres pre- y perimenopáusicas

La ablación o supresión ovárica con un agonista de la LHRH es obligatoria cuando palbociclib se combina con un inhibidor de la aromatasa. La combinación con fulvestrant solo se ha estudiado en estas mujeres con un agonista de la LHRH.

Neutropenia e infecciones

Se recomienda la interrupción de la dosis, su reducción o el retraso de los ciclos en la neutropenia de grado 3 o 4. Como palbociclib suprime la médula ósea, las infecciones se produjeron con más frecuencia que con los comparadores (grado 3 en el 5,6 % y grado 4 en el 0,9 %). Se vigila a los pacientes para detectar signos de infección, y deben comunicar de inmediato cualquier fiebre.

Enfermedad pulmonar y tromboembolia

La enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis se produjo en el 1,4 % de los pacientes en los estudios clínicos, y se han notificado casos mortales desde la comercialización. Se vigila a los pacientes para detectar hipoxia, tos y disnea; si aparecen síntomas respiratorios nuevos o que empeoran, se debe interrumpir el tratamiento y evaluar. Se han notificado acontecimientos tromboembólicos venosos, por lo que se vigila a los pacientes para detectar trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

Otras precauciones

• Enfermedad visceral crítica: no se han estudiado la eficacia ni la seguridad.
• Insuficiencia hepática o renal: usar con precaución y con una estrecha vigilancia cuando la insuficiencia sea moderada o grave.
• Inhibidores e inductores del CYP3A: evitar los inhibidores e inductores potentes, como se describe en Interacciones farmacológicas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil, o sus parejas masculinas, deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados y muy eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 semanas (mujeres) o 14 semanas (hombres) después de la última dosis.
• Embarazo: los datos son limitados o inexistentes, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda palbociclib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Lactancia: se desconoce si pasa a la leche materna; las pacientes no deben dar el pecho.
• Fertilidad: la fertilidad de las ratas no se vio afectada, pero los hallazgos en los órganos reproductores masculinos sugieren que la fertilidad masculina podría verse comprometida, y los hombres pueden plantearse la preservación de esperma antes del tratamiento. No hay datos en seres humanos.

Excipientes con efecto conocido

Las cápsulas contienen lactosa (56 mg, 74 mg o 93 mg por cápsula), por lo que los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlas; los comprimidos no contienen lactosa. Cada cápsula contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio.

Efecto sobre la conducción

Palbociclib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede causar fatiga, por lo que los pacientes deben tener precaución.

Las cápsulas no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en tiras de blísteres (cajas de 21 o 63 cápsulas) o en un frasco de 21 cápsulas; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Los comprimidos recubiertos con película no requieren condiciones especiales de temperatura, pero deben conservarse en el blíster original para protegerlos de la humedad.

Cápsulas duras: 4 años. Comprimidos recubiertos con película: 3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Solo con receta médica (Rx); el tratamiento es iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento oncológico. Palbociclib se toma en casa, por lo que se suministra, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata.