Padeliporfina

A padeliporfina é um fotossensibilizador que só atua quando é iluminado. Permanece no interior dos vasos sanguíneos e, quando a luz laser de 753 nm é dirigida à próstata, desencadeia nos vasos sanguíneos do tumor uma cadeia de acontecimentos que os fecha e conduz a necrose tumoral focal em poucos dias. O tratamento denomina-se terapia fotodinâmica vascular dirigida (VTP).

Mecanismo de ação

• Retenção vascular: a padeliporfina permanece na circulação mesmo em doses elevadas, com fuga mínima para outros tecidos, pelo que as espécies reativas produzidas na ativação ficam contidas nos vasos.
• Ativação pela luz: na vasculatura tumoral iluminada, gera radicais de oxigénio (hidroxilo e superóxido), que causam hipoxia local. Isto induz a libertação de radicais de óxido nítrico, causando um alargamento transitório das artérias e, em seguida, a libertação do vasoconstritor endotelina-1.
• Encerramento vascular: o óxido nítrico é rapidamente consumido pelos radicais de oxigénio, formando espécies reativas de nitrogénio, como o peroxinitrito, enquanto as artérias se contraem. Pensa-se que a deformabilidade reduzida dos eritrócitos aumenta a sua agregação e a formação de coágulos no ponto em que as artérias alimentadoras encontram a microcirculação tumoral, o que bloqueia os vasos do tumor. As espécies reativas de nitrogénio desencadeiam também a apoptose das células endoteliais e uma necrose das células tumorais que se autopropaga através da peroxidação das membranas celulares.
• Efeito observado nos doentes: em homens com cancro da próstata localizado tratados com VTP, a necrose era visível na RM no dia 7, e o volume de necrose estava correlacionado com a energia luminosa total administrada. O índice de densidade luminosa (IDL), o comprimento cumulativo das extremidades das fibras iluminadas em cm por cc da zona-alvo (o lobo que contém as biopsias positivas), tem de atingir pelo menos 1.

Farmacocinética

• Distribuição: em homens saudáveis, o volume médio de distribuição foi de 0,064–0,279 l/kg com doses de 1,25–15 mg/kg, o que indica distribuição no líquido extracelular; nos doentes foi semelhante (0,09–0,10 l/kg com 2 e 4 mg/kg). A padeliporfina liga-se a 99% às proteínas plasmáticas. In vitro, é improvável que seja um substrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 ou BSEP.
• Metabolismo: mínimo em microssomas e frações S9 de fígado humano, sem metabolitos observados in vitro. Não foi realizado nenhum estudo com marcação radioativa, pelo que não é possível excluir completamente algum metabolismo no organismo. In vitro, é improvável que iniba as enzimas do citocromo P450.
• Eliminação: a depuração foi de 0,0245–0,088 l/h/kg em homens saudáveis (1,25–15 mg/kg) e de 0,04–0,06 l/h/kg em doentes (4 e 2 mg/kg). A semivida estimada é de 1,19 ± 0,08 horas com 4 mg/kg. A excreção urinária é muito baixa (inferior a 0,2% da dose), pelo que a eliminação fecal é a via mais provável.
• Populações especiais: muito poucos doentes com mais de 75 anos participaram nos estudos farmacocinéticos, pelo que não se sabe se a exposição difere nestes. Não existem dados na insuficiência hepática, na qual se espera uma exposição mais elevada ou mais prolongada. A excreção renal é mínima.

Tookad é utilizado em monoterapia em adultos com adenocarcinoma da próstata unilateral, de baixo risco e não tratado anteriormente, com uma esperança de vida de pelo menos 10 anos, e com todos os seguintes critérios:

• Estádio clínico T1c ou T2a.
• Pontuação de Gleason ≤ 6, com base em estratégias de biopsia de alta resolução.
• PSA ≤ 10 ng/ml.
• Um dos seguintes: 3 fragmentos positivos para cancro com um comprimento máximo da porção cancerígena de 5 mm em qualquer fragmento; 1–2 fragmentos positivos com envolvimento do cancro ≥ 50% em qualquer fragmento; ou uma densidade de PSA ≥ 0,15 ng/ml/cm³.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou ao manitol.
• Qualquer intervenção prostática anterior em que o esfíncter urinário interno possa ter sido danificado, incluindo ressecção transuretral da próstata (RTUP) para hipertrofia benigna da próstata.
• Tratamento atual ou anterior do cancro da próstata.
• Colestase.
• Exacerbação atual de doença inflamatória intestinal retal.
• Qualquer situação clínica que impeça a anestesia geral ou procedimentos invasivos.

As reações mais frequentes nos estudos de fase II e III foram urinárias e dos órgãos genitais: disúria (25,1%), disfunção erétil (21,1%), hematúria (19,6%), dor ou hematoma perineal (15,3%), retenção urinária (13,3%), urgência miccional (9,0%), polaquiúria (7,3%), infeção do trato urinário (5,5%), incontinência (5,3%) e falha na ejaculação (5,0%). Foram também observados acontecimentos não específicos provavelmente associados à anestesia geral, como amnésia global temporária, bradicardia, arritmia sinusal, fibrilhação auricular, hipotensão, broncospasmo, náuseas, vómitos, obstipação e pirexia. Alguns casos de hepatotoxicidade (1,5%), como aumento das transaminases, foram todos ligeiros. Os grupos seguintes resumem as reações consideradas relacionadas com Tookad, o dispositivo ou o procedimento numa análise agrupada de 398 doentes.

Muito frequentes (≥1/10): retenção urinária; hematúria; disúria (incluindo dor vesical, espasmo vesical e dor no trato urinário); perturbações da micção (urgência miccional, polaquiúria, noctúria, redução do fluxo de urina, esforço urinário); dor perineal (incluindo dor pélvica); disfunção sexual masculina (disfunção erétil, falha na ejaculação, perturbação da ejaculação, ejaculação dolorosa ou retrógrada, diminuição do volume de sémen, dispareunia).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato geniturinário (infeção do trato urinário, orquite, epididimite, cistite); hematoma; hipertensão; hemorroidas; desconforto anorretal; dor abdominal; hemorragia retal; hepatotoxicidade (alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase aumentadas); equimoses; dor nas costas; estenose uretral; incontinência urinária; prostatite; dor genital; dor prostática; hematospermia; fadiga; testes de coagulação anormais; lesão perineal (incluindo hematoma perineal e pélvico e necrose).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): abcesso prostático; diminuição da libido, perturbação afetiva, encoprese; cefaleia, tonturas, ciática, perturbação sensorial, formigueiro; irritação ocular, fotofobia; dispneia de esforço; desconforto abdominal, fezes anormais, diarreia; erupção cutânea, eritema, pele seca, prurido, despigmentação cutânea, reação cutânea; dor na virilha, hemorragia muscular, hemartrose, dor musculosquelética, dor num membro; hemorragia uretérica e uretral, perturbações do trato urinário; hemorragia genital, inchaço peniano, hemorragia prostática, tumefação testicular; astenia, dor no local de inserção do cateter, avaria do dispositivo laser, equimoses no local da perfusão, nódulo, dor, eritema no local de aplicação; aumento da lactato desidrogenase, dos triglicéridos, da gama-glutamiltransferase, do colesterol, da creatina fosfoquinase, das LDL, dos neutrófilos, dos leucócitos e do PSA, diminuição do potássio no sangue, diminuição de peso; repetição do procedimento cirúrgico, contusão, fuga de urina pós-procedimento, dor relacionada com o procedimento, descarga pós-procedimento, queda.

Dados selecionados do estudo europeu controlado de fase III: disfunção erétil em 30,5% dos doentes (26,9% durante mais de 6 meses, 17,3% por resolver no final do estudo) e falha na ejaculação em 8,1%; retenção urinária em 15,2% (tempo mediano até ao início de 3 dias, duração mediana de 10 dias); infeção geniturinária em 10,2% (grave em 2,5%); incontinência urinária em 12,7% (um caso grave); estenose uretral moderada ou grave em 1,0%, que exigiu dilatação; lesão e dor perineais em 23,4%; prostatite em 3,6%. Em estudos anteriores houve dois casos de necrose extraprostática excessiva por calibração incorreta do laser, uma fístula uretral externa por posicionamento incorreto das fibras, um caso de neuropatia ótica isquémica de grau 3 aos 33 dias após o tratamento (com 2 mg/kg, resolvido com um pequeno defeito do campo visual) e um abcesso prostático.

• Substratos de OATP1B1 e OATP1B3 (repaglinida, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, sinvastatina, bosentano, glibenclamida): a padeliporfina poderá inibir estes transportadores, e não se pode excluir um aumento transitório da concentração plasmática dos substratos. Quando tenham sido observadas reações adversas graves dependentes da concentração, estes medicamentos devem ser evitados no dia da perfusão e durante pelo menos 24 horas depois; nos restantes casos, administrar em conjunto com precaução e monitorização apertada.
• Medicamentos fotossensibilizadores (tetraciclinas, sulfonamidas, quinolonas, fenotiazinas, agentes hipoglicemiantes sulfonilureias, diuréticos tiazídicos, griseofulvina, amiodarona): interromper pelo menos 10 dias antes do procedimento e durante pelo menos 3 dias depois, ou substituir por medicamentos sem propriedades fotossensibilizadoras. Se não for possível interromper um deles (por exemplo, a amiodarona), o doente deve ser informado de que poderá ocorrer sensibilidade aumentada à luz solar e de que poderá ser necessária proteção contra a luz direta durante mais tempo.
• Anticoagulantes e agentes antiplaquetários (por exemplo, ácido acetilsalicílico): interromper pelo menos 10 dias antes do procedimento. Os medicamentos que previnem ou reduzem a agregação plaquetária não devem ser iniciados durante pelo menos 3 dias depois.
• Inibidores sistémicos do VEGF: a utilização concomitante não é recomendada. Após terapia anti-VEGF intraocular, poderá existir um risco adicional de fotossensibilidade ocular.
• Enzimas do citocromo P450: in vitro, é improvável que a padeliporfina as iniba.

Tookad está restringido a utilização em meio hospitalar e só deve ser utilizado por pessoal com formação no procedimento de terapia fotodinâmica vascular dirigida (VTP). É administrado como parte de uma VTP focal, efetuada sob anestesia geral após preparação retal. Poderão ser prescritos profilaticamente antibióticos e bloqueadores alfa, de acordo com o critério do médico.

Dose recomendada

• Uma dose única de 3,66 mg/kg de padeliporfina, por injeção intravenosa durante 10 minutos.
• A próstata é depois iluminada imediatamente durante 22 minutos e 15 segundos com luz laser de 753 nm, administrada através de fibras óticas intersticiais a partir de um dispositivo laser com uma potência de 150 mW por cm de fibra, fornecendo 200 J/cm.
• A reconstituição antes da utilização está descrita na secção 6.6 do RCM; a solução reconstituída contém 9,15 mg de padeliporfina por ml.
• Não é recomendado o retratamento do mesmo lobo nem o tratamento sequencial do lobo contralateral.

Posicionamento das fibras

As posições das fibras são planeadas no início do procedimento com o software de orientação do tratamento. O número e o comprimento das fibras dependem da forma e do tamanho da próstata, e as fibras são colocadas através do períneo na glândula sob orientação ecográfica, de modo a alcançar um IDL de pelo menos 1 no tecido-alvo. O tratamento não deve ser efetuado se não for possível alcançar um IDL de pelo menos 1.

Populações especiais

• Insuficiência hepática: sem dados. Prevê-se que a exposição seja aumentada ou prolongada e não é possível fornecer uma recomendação posológica específica. Utilizar com precaução na insuficiência hepática grave; Tookad é contraindicado na colestase.
• Insuficiência renal: a excreção renal é mínima, pelo que não é necessário ajuste da dose. O produto contém potássio (ver Advertências e precauções especiais).
• Idosos: sem ajuste específico.
• Crianças e adolescentes: sem utilização relevante no cancro da próstata localizado de baixo risco.
• Mulheres: Tookad não é indicado para o tratamento de mulheres.

Seleção dos doentes e localização do tumor

Antes do tratamento, o tumor tem de ser localizado com exatidão e confirmado como unilateral utilizando estratégias de biopsia de alta resolução, como estratégias baseadas em RM multiparamétrica ou biopsias baseadas em modelos. O tratamento simultâneo de ambos os lobos prostáticos foi associado a um resultado inferior e não deve ser efetuado. Foi retratado um número insuficiente de doentes para determinar a eficácia e a segurança de um segundo procedimento.

Precauções relativas à luz durante 48 horas

Existe um risco de fotossensibilidade cutânea e ocular após a VTP. Durante 48 horas, os doentes devem evitar a luz solar direta (incluindo através de janelas) e todas as fontes de luz brilhante, dentro de casa e no exterior, incluindo solários, ecrãs brilhantes de computadores e luzes para exames médicos, tais como oftalmoscópios, otoscópios e equipamento de endoscopia. Os protetores solares não protegem contra a luz infravermelha próxima.

• Primeiras 12 horas: óculos de proteção e vigilância médica durante pelo menos 6 horas num quarto a meia-luz. O doente pode ter alta na mesma noite, de acordo com o critério do médico. Em casa, sem exposição direta da pele ou dos olhos à luz do dia; apenas lâmpadas incandescentes até 60 watts ou equivalente (6 watts para luzes LED, 12 watts para luzes fluorescentes de baixo consumo). É permitido ver televisão a uma distância de 2 metros e, a partir das 6 horas, utilizar smartphones, tablets e computadores. Quem tiver de sair para o exterior durante o dia precisa de roupas de proteção e óculos de elevada proteção.
• 12 a 48 horas: no exterior, durante o dia, apenas em áreas de sombra ou quando o céu estiver nublado, com roupas escuras e com cuidado com as mãos e a face expostas.
• Após 48 horas: toleram-se a atividade normal e a luz solar direta.
• Os doentes com dermatite fotossensível, porfíria ou antecedentes de sensibilidade à luz solar não foram incluídos nos estudos clínicos; prevê-se que o risco seja baixo se seguirem rigorosamente as precauções. Os doentes que receberam terapia anti-VEGF devem ter especial cuidado em proteger os olhos.

Seguimento e tratamento posterior

A eficácia a longo prazo não foi determinada: os dados de biopsias para além de 2 anos são limitados, e foi detetado tumor residual em biopsia de seguimento aos 12 e 24 meses, geralmente fora do volume tratado. Foi demonstrado que a VTP atrasa a necessidade de terapia radical; é necessário um seguimento mais prolongado para demonstrar se é curativa em alguns doentes. Após a VTP, deve ser efetuado um exame de toque retal pelo menos uma vez por ano e o PSA deve ser analisado a cada 3 meses durante os primeiros 2 anos e a cada 6 meses a partir daí, incluindo o tempo de duplicação e a velocidade do PSA. Recomenda-se biopsia de rotina aos 2–4 anos e aos 7 anos, com biopsias adicionais orientadas pelos resultados clínicos e do PSA. Uma biopsia positiva acima do limiar de baixo risco (pontuação de Gleason superior a 6, mais de 3 fragmentos positivos ou qualquer fragmento com mais de 5 mm) deve levar a uma recomendação de terapia radical. A segurança e a eficácia da cirurgia radical ou da radioterapia após a VTP são incertas.

Riscos relacionados com o procedimento

• Disfunção erétil: pode ocorrer mesmo que a prostatectomia radical seja evitada, pode surgir pouco tempo após o procedimento e pode durar mais de 6 meses.
• Necrose extraprostática: pode ocorrer necrose sem sintomas na gordura periprostática. Uma necrose excessiva, devida a calibração incorreta do laser ou a colocação incorreta das fibras, implica risco de lesão da bexiga ou do reto e de fístula retouretral ou externa. O equipamento deve ser cuidadosamente calibrado e deve ser utilizado o software de orientação do tratamento.
• Retenção urinária e estenose uretral: os doentes com antecedentes de estenose uretral ou de fluxo urinário fraco têm um risco mais elevado. A retenção imediatamente após o procedimento foi atribuída a edema prostático transitório e, geralmente, apenas foi necessário recateterismo de curta duração; a estenose uretral pode desenvolver-se meses depois.
• Incontinência urinária: um planeamento cuidadoso das fibras reduz o risco de lesão do esfíncter. Ocorreu incontinência grave de longa duração num doente com RTUP anterior.
• Doença inflamatória intestinal: administrar a VTP apenas após avaliação clínica cuidadosa a doentes com antecedentes de doença inflamatória intestinal retal ativa ou com qualquer situação que aumente o risco de fístula retouretral.
• Coagulação anormal: a hemorragia, as equimoses, a hematúria ou a dor local causadas pelas agulhas podem ser excessivas. Os medicamentos que afetam a coagulação devem ser interrompidos antes do procedimento e durante o período imediatamente posterior.

Potássio

A dose de 3,66 mg/kg contém, em geral, menos de 1 mmol (39 mg) de potássio, pelo que o produto é basicamente isento de potássio, mas este valor é ultrapassado em doentes com mais de 115 kg. Isto deve ser tido em consideração em doentes com função renal reduzida ou sob dieta com controlo do potássio.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Tookad não é indicado para mulheres.
• Contraceção: um doente sexualmente ativo com uma mulher que possa engravidar deve utilizar uma contraceção eficaz, juntamente com a sua parceira, durante 90 dias após o procedimento.
• Fertilidade: a padeliporfina não foi testada relativamente à toxicidade reprodutiva e à fertilidade. Foram observadas todas as fases da espermatogénese em animais, e uma degenerescência epitelial seminífera mínima num macho com dose elevada foi considerada casual e provavelmente relacionada com o procedimento de administração intravenosa.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Tookad não tem influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Uma vez que o procedimento inclui anestesia geral, os doentes não devem conduzir nem realizar tarefas complexas até 24 horas após a anestesia.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico a 2–8 °C, na embalagem exterior para proteger da luz, e manter a cadeia de frio durante o transporte. Após reconstituição com solução de glicose a 5%, a estabilidade no frasco para injetáveis foi demonstrada durante 8 horas a 15–25 °C e a 5 ± 3 °C; do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada imediatamente e, se não for, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro âmbar (183 mg com cápsula amovível azul; 366 mg com uma branca).

5 anos para o frasco para injetáveis fechado. Após reconstituição, ver Condições de conservação.

Sujeito a receita médica (Rx), em regime de receita médica restrita (Anexo II B). Tookad está restringido a utilização em meio hospitalar e só é administrado por pessoal com formação no procedimento de VTP, sob anestesia geral e com iluminação laser. É fornecido ao hospital que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.